張茜　佘會(huì)元

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·綜述·

干擾素在核苷類(lèi)藥物治療應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎中的應(yīng)用

張茜佘會(huì)元

慢性乙型肝炎(CHB)在我國(guó)流行較為普遍且危害嚴(yán)重，乙肝病毒(HBV)感染是我國(guó)肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要危險(xiǎn)因素。對(duì)于CHB患者，長(zhǎng)期持續(xù)抑制HBV可減輕肝臟炎性反應(yīng)程度，甚至逆轉(zhuǎn)肝病進(jìn)展。因此，抑制HBV復(fù)制是治療CHB的主要目標(biāo)[1]。目前抗HBV的臨床用藥主要包括核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)和干擾素α(IFNα)兩大類(lèi)。NAs因口服方便，副反應(yīng)小，能使血清HBV DNA迅速降低而廣泛應(yīng)用于CHB患者。但因其不能徹底消除cccDNA、易出現(xiàn)P基因區(qū)耐藥、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低，療程長(zhǎng)，甚至終身服藥而易出現(xiàn)應(yīng)答不佳情況。大量流行病學(xué)研究證實(shí)，持續(xù)病毒復(fù)制及免疫功能紊亂是導(dǎo)致慢性乙型肝炎的重要因素，并與其疾病進(jìn)展有著密切聯(lián)系[2-4]。當(dāng)NAs應(yīng)答不佳時(shí)，個(gè)體化聯(lián)合或序貫IFNα繼續(xù)治療是目前解決此類(lèi)問(wèn)題的主要方法，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

一、NAs、IFNα的作用機(jī)制和療效預(yù)測(cè)因素

(一)NAs的作用機(jī)制和療效預(yù)測(cè)因素NAs抗HBV的主要作用機(jī)制是抑制HBV聚合酶的活性。拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)是 L型核苷類(lèi)似物，阿德福韋酯(ADV)是無(wú)環(huán)腺嘌呤核苷類(lèi)似物，恩替卡韋(ETV)是環(huán)戊基鳥(niǎo)苷類(lèi)似物，替諾福韋(TDF)是無(wú)環(huán)腺嘌呤核苷酸。這些藥物都是前藥，需要在細(xì)胞內(nèi)活化，生成活性磷酸鹽代謝產(chǎn)物，它們不直接作用于ccc DNA，而是作為HBV病毒聚合酶的抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制作用，阻止內(nèi)源性核苷酸參與HBV DNA的復(fù)制，快速有效地減少HBV DNA的合成，從而阻斷ccc DNA的擴(kuò)增[5]。這些藥物的靶點(diǎn)在于反轉(zhuǎn)錄的起始，病毒負(fù)鏈DNA合成的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程，或者是病毒正鏈DNA合成過(guò)程中的DNA依賴(lài)的DNA聚合酶[6]。HBV復(fù)制缺乏校正的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程。如果HBV基因突變恰好位于HBV DNA聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶區(qū)域，就可能產(chǎn)生耐藥。在抗病毒藥物選擇性作用下，對(duì)藥物敏感的野生株絕對(duì)數(shù)和相對(duì)數(shù)逐漸減少，而耐藥株因?qū)λ幬锊幻舾卸@得生存，相對(duì)數(shù)增多，成為優(yōu)勢(shì)病毒株，從而在宿主與病毒相互作用方面，選擇性變異株比野生株具有更大的優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生耐藥[7]。HBV的復(fù)制效率很高，每天可產(chǎn)生1012～13個(gè)病毒顆粒。目前抗病毒治療的NAs均作用于HBV聚合酶基因，已知與耐藥相關(guān)的突變均位于HBV聚合酶基因的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)(RT區(qū))，耐藥突變可分為原發(fā)耐藥突變和繼發(fā)或代償性耐藥突變[8-9]。因此，臨床耐藥已成為抗HBV治療失敗或療效不佳的主要原因。

患者使用NAs發(fā)生抗病毒療效和耐藥情況的預(yù)測(cè)因素包括以下幾點(diǎn)：(1)病毒因素：患者基線準(zhǔn)種的復(fù)雜度和病毒載量與耐藥的發(fā)生有關(guān)。在抗病毒的治療中，維持較高HBV準(zhǔn)種的復(fù)雜度的患者，耐藥性更高，部分CHB患者在治療前已預(yù)存耐藥，即體內(nèi)已有HBV耐藥突變毒株。HBV具高變異特性，對(duì)已經(jīng)采用NAs治療的CHB患者，應(yīng)充分考慮其體內(nèi)耐藥突變株，選擇合適的后續(xù)治療方案。(2)宿主因素：包括宿主體質(zhì)、機(jī)體免疫狀態(tài)、既往抗病毒治療史、治療依從性和遺傳學(xué)因素等?；颊叩闹委熞缽男灾苯佑绊慛As耐藥，依從性越差，耐藥性越高。(3)藥物因素：藥物的耐藥基因屏障越高，抗病毒藥物敏感性所需同時(shí)出現(xiàn)的突變位點(diǎn)越多，發(fā)生的耐藥幾率越低[10]。藥物抑制病毒復(fù)制的能力是防止耐藥發(fā)生的關(guān)鍵因素之一?？共《拘ЯΦ偷乃幬铮溥x擇壓力低，耐藥發(fā)生率也相對(duì)較低，如ADV。但抗病毒效力較強(qiáng)的藥物，選擇壓力強(qiáng)，如其耐藥基因屏障低，可較快選擇出耐藥突變毒株，則容易出現(xiàn)耐藥，如LAM、LdT，當(dāng)藥物抗病毒效力很強(qiáng)，耐藥基因屏障高，能完全抑制病毒復(fù)制，無(wú)病毒復(fù)制就不會(huì)有基因突變。因此，這類(lèi)藥物發(fā)生耐藥突變率極低，比如ETV[11]。

(二)IFNα的機(jī)制和療效預(yù)測(cè)因素IFNα是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而分泌的小分子蛋白質(zhì)，具有干擾病毒復(fù)制作用，屬細(xì)胞因子(CK)家族成員。IFNα半衰期只有4h，給藥頻率高，療程長(zhǎng)，患者很難堅(jiān)持，同時(shí)，藥物很快被代謝，體內(nèi)的病毒又重新復(fù)制，不能持久地抑制病毒。為克服IFN的以上缺點(diǎn)，近年來(lái)開(kāi)發(fā)出了很多類(lèi)型的長(zhǎng)效IFN，并有逐漸取代普通IFN的趨勢(shì)[12]。聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，減緩排泄速度，延長(zhǎng)半衰期，同時(shí)還縮小了體內(nèi)血藥峰谷濃度差。目前已上市的有Peg-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b(半衰期分別為77～90 h和36～40 h)。多項(xiàng)臨床研究表明，PEG-IFNα治療乙型肝炎患者效果要優(yōu)于IFNα[13]。

當(dāng)細(xì)胞和機(jī)體受到HBV感染時(shí)，受體細(xì)胞能分泌IFN來(lái)保護(hù)其它細(xì)胞抗御多種病毒的侵襲。IFN作用的主要通路是Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。IFN-α/β與膜上相應(yīng)受體(IFNAR1、IFNAR2)結(jié)合，介導(dǎo)下游JAK-1和TYK-2活化?；罨腏AK-1和TYK-2進(jìn)一步磷酸化激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)1和2，STAT1和STAT2與干擾素調(diào)節(jié)因子9(IRF9)結(jié)合形成STAT1-STAT2-IRF9復(fù)合物，即干擾素刺激因子3(ISGF3)，由核定位信號(hào)通過(guò)核孔復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與核內(nèi)的干擾素刺激應(yīng)答元件(ISRE)結(jié)合，啟動(dòng)下游抗病毒蛋白基因轉(zhuǎn)錄IFN抗病毒蛋白，包括雙鏈RNA依賴(lài)的蛋白激酶(PKP)、寡腺苷酸合酶(OAS)、腺苷脫氨酶(ADAR1)和Mx蛋白等，進(jìn)一步抑制病毒蛋白的合成及病毒的復(fù)制[14]。IFNα可增強(qiáng)細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子的表達(dá),并通過(guò)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子(TNF)等水平，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖，激活自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞，攻擊靶細(xì)胞消除病毒。IFN治療在抗原提呈水平上可以提高機(jī)體免疫應(yīng)答的能力，能夠部分糾正樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的缺陷，促進(jìn)DC調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(T help，Th)0向Th2細(xì)胞的分化。

IFNα抗病毒療效預(yù)測(cè)因素包括以下幾點(diǎn)：(1)宿主因素：國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，基線ALT水平是IFNα療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，基線 ALT水平越高，病毒完全應(yīng)答率越高。10倍>ALT>5倍正常上限者，其48 周血清學(xué)應(yīng)答率明顯升高[15]。治療前肝穿刺組織學(xué)炎癥評(píng)分(HAl 評(píng)分)≥10分者，可獲得較高的HBeAg消失率和 HBe Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[16]。此外，纖維化程度低也是 IFNα治療應(yīng)答率高的主要預(yù)測(cè)因素。外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg)或單核細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡受體1配體(PD-L1)表達(dá)水平的變化能影響IFNα抗HBV的療效，可作為療效預(yù)測(cè)的免疫學(xué)指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)IFNα治療獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答者NKT細(xì)胞表達(dá)水平明顯高于無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答者，也高于部分病毒學(xué)應(yīng)答者[17]。完全應(yīng)答者的IL-12水平在治療前及治療過(guò)程中均顯著高于無(wú)應(yīng)答者，而IL-10水平則低于無(wú)應(yīng)答者。IFNα中和抗體可導(dǎo)致IFNα治療失敗，血清HBV DNA含量在IFNα中和抗體陽(yáng)性組的治療前、后無(wú)顯著性差異，而在IFNα中和抗體陰性組則有顯著性差異。對(duì)于性別、年齡、家族史、病程等因素，目前大部分研究結(jié)果都顯示女性、小于30歲、非母嬰傳播、病程短的CHB患者能獲得更好的 IFNα治療效果。(2)病毒因素：HBV基因型與IFNα療效有關(guān)。A和B 基因型HBV感染患者在IFNα治療中更易獲得持續(xù)性HBeAg清除，且在長(zhǎng)期隨訪中有更高機(jī)會(huì)出現(xiàn)HBsAg清除。也有研究指出，在IFNα治療過(guò)程中，A、B 基因型比 C、D 基因型感染者有更顯著的HBsAg 水平下降[18]。治療前為野生株感染者是IFNα應(yīng)答與HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。檢測(cè)到PC和/或BCP突變的非A基因型感染者的應(yīng)答率低，并非PEG-IFNα治療的最佳人選[19]。

二、NAs應(yīng)答不佳時(shí)聯(lián)合或序貫IFNα治療的方案

NAs應(yīng)答不佳所面臨的主要問(wèn)題是部分應(yīng)答、病毒耐藥和HBeAg多年不發(fā)生血清轉(zhuǎn)換。大規(guī)模的臨床注冊(cè)研究結(jié)果證實(shí)：32%的患者在48周PEG-IFNα治療結(jié)束后24周實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其中86%的患者在治療結(jié)束后48周仍能維持該應(yīng)答[20]。研究結(jié)果顯示，PEG-IFNα治療CHB能夠?qū)崿F(xiàn)持久免疫控制，即停藥后持久應(yīng)答，幫助患者安全停藥。德國(guó)的一項(xiàng)研究揭示了這一獲益的機(jī)制：PEG-IFNα治療能改善NAs經(jīng)治患者的免疫功能，可刺激HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答[21]。因此，當(dāng)出現(xiàn)NAs應(yīng)答不佳時(shí)聯(lián)合IFNα治療勢(shì)必會(huì)取得不錯(cuò)的療效。

有試驗(yàn)比較采用Peg-IFNα+NAs和NAs+NAs二種方案治療NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥的 HBeAg陽(yáng)性CHB的療效和安全性。選擇NAs抗病毒治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBe Ag陽(yáng)性CHB患者110例，根據(jù)既往NAs用藥史、耐藥檢測(cè)結(jié)果及個(gè)人意愿，采用Peg-IFNα+NAs(IFNα組)或NAs+NAs(NAs組)進(jìn)行抗病毒治療。比較2組在治療48周和96周時(shí)完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA <2 000 IU/mL)、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。結(jié)果IFN組58例，NAs組52例，2組分別有45例和42例完成96周療程。在治療48周IFN組和NAs組完全病毒學(xué)應(yīng)答率分別為96.55%和67.31%；96周分別為100%和71.43%，IFN組均高于NAs組(P均=0.001)。IFN組在治療48周和96周HBe Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(20.69%、46.67%)高于NAs組(5.77%、21.43%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023、0.013)。24、48、96 周時(shí)IFN組HBsAg水平明顯低于NAs組。截至96周IFN組8例(17.78%)HBsAg清除，其3例(6.67%)發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。NAs組在治療96周出現(xiàn)1例(2.38%)HBsAg清除。IFN 組的HBsAg清除率高于NAs組(P=0.045)。結(jié)論提示兩種方案均可有效抑制病毒復(fù)制，在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg清除方面，Peg-IFNα+NAs聯(lián)合治療方案更具優(yōu)勢(shì)。采用以IFNα為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可使NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者獲得可靠的停藥終點(diǎn)[22]。

有研究比較經(jīng)NAs抗病毒治療后出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常半年以上，但持續(xù)未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性CHB患者加用IFNα組與未加用IFNα組的療效。隨機(jī)分為聯(lián)合IFNα組(n=38例)和單用NAs組(n=33例)，觀察治療4，12，24，36和48周兩組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，生化及HBV DNA水平的變化，結(jié)果在治療36周時(shí)，聯(lián)合組HBeAg陰轉(zhuǎn)率為36.8%，高于單用NA組的15.2%(P=0.039)；在治療48周時(shí)，聯(lián)合組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為42.1%和36.8%，明顯高于單用NAs組的18.2%和15.2%(P=0.030和0.039)；治療過(guò)程中兩組均未出現(xiàn)ALT、HBV DNA波動(dòng)及明顯的不良反應(yīng)。提示IFNα可輔助NAs治療，提高患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，是一種有效的治療方法[23]。另有金瑞等[24]類(lèi)似研究也提示：NAs基礎(chǔ)治療時(shí)間可能對(duì)序貫聯(lián)合IFNα后的HBeAg低于檢測(cè)下限和轉(zhuǎn)換有一定影響，但無(wú)論基礎(chǔ)治療時(shí)間長(zhǎng)短，序貫聯(lián)合IFNα均可增加HBeAg應(yīng)答率。序貫聯(lián)合IFNα-1b有助于提高NAs經(jīng)治未達(dá)滿意治療終點(diǎn)的HBeAg陽(yáng)性CHB患者的血清學(xué)應(yīng)答率。

Peg-IFNα-2a單藥聯(lián)合ADV或聯(lián)合ETV治療HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎安全性好，療效均優(yōu)于Peg-IFNα-2a單藥治療，且Peg-IFNα-2a聯(lián)合ETV療效優(yōu)于Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV[25]。與單用ETV相比，序貫治療在免疫控制方面能取得更為理想的療效[26]。同時(shí)也說(shuō)明聯(lián)合治療較序貫治療效果好，序貫較單藥效果好。

對(duì)于NAs耐藥的患者改用Peg-IFNα治療是一種有效的治療方法[27]，聯(lián)合IFNα治療似乎也比加用NAs療效更好。例如，在侯金林等[28]對(duì)LAM耐藥患者的研究中，235例LAM耐藥(YMDD突變)的HBe Ag陽(yáng)性CHB患者分別接受48周Peg-IFNα-2a治療或72周ADV治療。結(jié)果顯示：48周Peg-IFNα-2a治療的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為9%，停藥后24周達(dá)到11.6%，但換用ADV治療72周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅3.8%；48周Peg-IFNα-2a治療停藥后24周HBsAg清除率為3.2%，而ADV治療組無(wú)一例出現(xiàn)HBsAg清除。研究提示，Peg-IFNα-2a治療LAM耐藥患者，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg清除率高于ADV治療。此外，Peg-IFNα-2a治療慢性乙型肝炎Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可降低LAM耐藥發(fā)生率[20]。因此，可考慮使用Peg-IFNα-2a治療這類(lèi)患者，幫助減少耐藥，提高療效。

綜上所述，無(wú)論對(duì)耐藥患者還是HBeAg多年不發(fā)生血清轉(zhuǎn)換的患者，Peg-IFNα 聯(lián)合NAs均能快速、強(qiáng)效地抑制病毒復(fù)制，增加HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及降低HBsAg水平。

三、NAs應(yīng)答不佳時(shí)聯(lián)合或序貫 IFNα治療的方案選擇

低HBV DNA、ALT升高，A和B基因型、肝活檢高活性評(píng)分是Peg-IFN應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)包括HBV DNA(< 2×108IU/mL)，ALT升高(>2～5 ULN)，HBV基因型(A好于D，B好于C)和肝活檢高活性評(píng)分(≥A2)[29]。巴斯特等人結(jié)合數(shù)據(jù)分析兩大試驗(yàn)表明，基因型A、B、C患者高ALT或低HBV DNA水平有很高的概率獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。相反，D型患者達(dá)到SVR的幾率最低，無(wú)論ALT和HBV DNA水平[16]。HBeAg陽(yáng)性的患者當(dāng)中，感染A、B基因型的乙肝患者對(duì)IFN的持續(xù)治療應(yīng)答效果明顯高于C、D基因型患者，對(duì)應(yīng)答效果的評(píng)價(jià)是通過(guò)ALT和HBeAg的血清轉(zhuǎn)化率進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[30]。對(duì)于HBe Ag陽(yáng)性的亞洲乙肝患者，B基因型的患者更宜使用標(biāo)準(zhǔn)IFN治療方法，使用Peg-IFN或標(biāo)準(zhǔn)IFN均有效。而C基因型的患者對(duì)在使用IFN治療時(shí)，偏向使用Peg-IFN，標(biāo)準(zhǔn)IFN療效較差[20]。

HBeAg 陽(yáng)性患者IFNα應(yīng)答與HBsAg基線水平并無(wú)相關(guān)性。另一方面，HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，12周Peg-IFNα治療后HBsAg水平?jīng)]有任何下降被證明具有負(fù)面預(yù)測(cè)的非反應(yīng)性價(jià)值(NPV)97%[31]。在當(dāng)前的EASL指南建議HBeAg陽(yáng)性CHB患者使用PEG-IFNα 3個(gè)月未能達(dá)到血清HBsAg水平<20 000 IU/mL或HBsAg水平下降應(yīng)停止PEG-IFNα，因?yàn)榇祟?lèi)患者達(dá)到抗HBe血清轉(zhuǎn)換概率很低。然而，治療早期HBsAg水平快速而顯著下降與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、SVR及HBsAg清除率相關(guān)。有專(zhuān)家認(rèn)為HBsAg聯(lián)合HBV DNA下降是接受PEG-IFNα治療達(dá)到SVR的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。HBsAg無(wú)下降且HBV DNA下降幅度<2 log10IU/mL 似乎是無(wú)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素[32]。血清HBeAg水平對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBeAg水平對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于血清HBsAg及HBV DNA定量測(cè)定[33]。紀(jì)永健等[34]的研究也顯示，Peg-IFNα-2a治療24周時(shí)，HBeAg水平下降>2 log10S/CO者可獲得較佳療效。

NAs經(jīng)治患者的IFNα治療應(yīng)該是以IFNα為基礎(chǔ)的治療，包括全程聯(lián)合、部分聯(lián)合及序貫治療。這三種方案都是可取的，都是以免疫調(diào)控為主，可穩(wěn)固或加強(qiáng)NAs療效，減少?gòu)?fù)發(fā)，并爭(zhēng)取更高的治療目標(biāo)。IFNα治療的療程須根據(jù)個(gè)體化方案進(jìn)行調(diào)整，一般不短于6個(gè)月，并須在治療過(guò)程中根據(jù)治療目標(biāo)、應(yīng)答情況、不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)承受能力決定療程。若以持久的 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換為治療目標(biāo)，療程至少6個(gè)月，并且應(yīng)在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固6個(gè)月；若治療目標(biāo)為HBsAg清除，則須在HBsAg清除且抗HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)性后再鞏固6個(gè)月。新近的研究表明，HBsAg清除且抗HBs>300 IU/ml 后再鞏固6個(gè)月者未見(jiàn)復(fù)發(fā)[35]。

總之，IFNα治療慢乙肝的療效與諸多的影響因素有關(guān)，包括患者性別、年齡、遺傳學(xué)背景、肝臟病理情況、ALT、HBV-M、免疫學(xué)指標(biāo)、病毒基因型及耐藥情況等，在選擇IFNα治療時(shí)應(yīng)綜合考慮宿主及病毒因素，做出整體評(píng)估，故個(gè)體化治療對(duì)選擇IFNα治療的患者更為重要。在治療過(guò)程中應(yīng)定期檢測(cè)和隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并作出正確的處理，還需要根據(jù)檢測(cè)結(jié)果判斷應(yīng)答情況、預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整治療方案。大多數(shù)IFNα與NAs聯(lián)合或序貫治療慢乙肝的優(yōu)化方案較單藥治療顯示出了一定的優(yōu)越性，尤其是經(jīng)NAs治療后加用或換用IFNα的遠(yuǎn)期療效更佳。IFNα可改善對(duì)NAs應(yīng)答不佳或難治性慢乙肝的治療效果毋庸置疑，但是目前仍需要大量循證醫(yī)學(xué)研究去確立NAs應(yīng)答不佳患者加用IFN治療的作用機(jī)制、適應(yīng)證及合適的時(shí)機(jī)，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

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(本文編輯：張苗)

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2016-04-26)