李 翡 鄭 偉 嚴(yán) 謹(jǐn) 王燦燦 賀豐杰

(1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，咸陽市 712000，E-mail：13595024@qq.com；2 西安市職工大學(xué)工會(huì)干部培訓(xùn)部，西安市 710068；3 陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，咸陽市 712046)

綜 述

埃茲蛋白特性及其與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展▲

李 翡1鄭 偉2嚴(yán) 謹(jǐn)3王燦燦1賀豐杰1

(1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，咸陽市 712000，E-mail：13595024@qq.com；2 西安市職工大學(xué)工會(huì)干部培訓(xùn)部，西安市 710068；3 陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，咸陽市 712046)

埃茲蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，本文對埃茲蛋白的結(jié)構(gòu)與分布、活化及調(diào)節(jié)等特性及其與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期能對腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究提供信息基礎(chǔ)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的治療靶向，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移過程。

埃茲蛋白；腫瘤；轉(zhuǎn)移；綜述

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最主要的特征之一，這一過程涉及多種復(fù)雜的生物學(xué)變化。研究發(fā)現(xiàn)，超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]，因此腫瘤轉(zhuǎn)移成為腫瘤治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。2005年有學(xué)者在兩個(gè)相對獨(dú)立的研究中，均發(fā)現(xiàn)埃茲(Ezrin)蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)[2]。這一發(fā)現(xiàn)讓我們對腫瘤轉(zhuǎn)移又有了更進(jìn)一步的了解。Ezrin蛋白是一種膜-細(xì)胞骨架連接蛋白(Ezrin-radixin-moesin，ERM)，在人類多種腫瘤組織中的表達(dá)均增強(qiáng)，它通過與細(xì)胞黏附分子相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)的黏附，參與腫瘤信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和腫瘤細(xì)胞的吞噬作用等機(jī)制，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程。本文就Ezrin蛋白的特性及其與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系作一綜述。

1 Ezrin蛋白的結(jié)構(gòu)與分布

20世紀(jì)80年代，有學(xué)者在研究小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣微絨毛細(xì)胞骨架的主要成分時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白；并隨后發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白與膜突蛋白、根蛋白共同組成了緊密連接蛋白家族，即ERM[3]。ERM蛋白存在于所有多細(xì)胞動(dòng)物的基因組中，在已知單細(xì)胞動(dòng)物的基因組中未見表達(dá)；在脊椎動(dòng)物中這3種蛋白均表達(dá)，而僅有1種蛋白表達(dá)于其他物種。ERM家族成員間具有相當(dāng)高的相似性，它們均具有將質(zhì)膜和肌動(dòng)蛋白微絲連接起來的功能，這對于各種上皮細(xì)胞頂部結(jié)構(gòu)的形成是必需的。Ezrin蛋白是ERM家族中最重要的成員，是研究EMR家族的焦點(diǎn)。Ezrin蛋白是細(xì)胞骨架與細(xì)胞膜之間的連接蛋白，對細(xì)胞膜區(qū)域的整合和穩(wěn)定性起到結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控的作用，其參與了微絨毛的形成及細(xì)胞形態(tài)的維持、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及黏附、細(xì)胞骨架的重塑及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，且可以作為膜的有機(jī)體和連接體連接細(xì)胞膜與細(xì)胞骨架。有研究表明它與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的關(guān)系甚為密切，并且一直被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子[4]。

Ezrin蛋白由VIL2編碼，基因位于染色體6q25.2-q26，長約24 kb，包含13個(gè)外顯子。Ezrin蛋白由586個(gè)氨基酸組成，其分子量為81 kDa。主要由3部分組成：1個(gè)高度保守的球形氨基酸末端(N端)與膜相連，結(jié)合細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule， ICAM)-1、ICAM-2、細(xì)胞表面跨膜糖蛋白(CD44)、高度糖基化的i型跨膜糖蛋白(CD43)等細(xì)胞黏附分子；中間是伸長的a-螺旋結(jié)構(gòu)；此外是帶正電的羧基端(C端)肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)域，含有1個(gè)蘇氨酸殘基(Thr567)，是Ezrin蛋白磷酸化最重要的活化位點(diǎn)[3]。目前已知的3種激酶，包括細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子(Rho)激酶、蛋白激酶Ce、蛋白激酶Ca均可使蘇氨酸殘基磷酸化[5]。

Ezrin蛋白在多種類型的細(xì)胞中均呈陽性表達(dá)，但是表達(dá)量的多少與組織器官類型有關(guān)，如在肌肉、心、腦等組織中呈低表達(dá)，在骨髓、甲狀腺、淋巴結(jié)、脾臟中呈中等表達(dá)，而在胃、肺、胰腺、腎、小腸等組織中呈高表達(dá)[6]。Ezrin蛋白主要分布在細(xì)胞肌動(dòng)蛋白表面結(jié)構(gòu)，如小腸細(xì)胞刷狀緣及毛細(xì)胞硬纖毛等，這些結(jié)構(gòu)一旦有缺失則會(huì)對細(xì)胞的正常功能產(chǎn)生影響[7]。在正常細(xì)胞中，Ezrin蛋白的主要與微絨毛形成、分裂時(shí)收縮環(huán)的形成、黏附定位等過程相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中，Ezrin蛋白可彌漫性分布在胞膜和胞漿。Ezrin蛋白亞細(xì)胞定位改變機(jī)制尚未闡明，其可能與磷酸化有關(guān)。亞細(xì)胞定位改變對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移等具有非常重要的作用。

2 Ezrin蛋白的活化與調(diào)節(jié)

Ezrin蛋白在細(xì)胞內(nèi)有多種存在形式，大多數(shù)均以單體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，其羧基端與氨基端結(jié)構(gòu)域可進(jìn)行分子內(nèi)交聯(lián)，產(chǎn)生一個(gè)閉合靜止的構(gòu)象。在這種存在形式下，Ezrin蛋白與膜蛋白以及肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)被遮蓋，需要活化成開放構(gòu)象。但到目前為止，Ezrin蛋白從閉合構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放構(gòu)象的具體機(jī)制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白與磷脂酞肌醇-4，5-二磷酸結(jié)合，Ezrin蛋白C端的結(jié)合區(qū)蘇氨酸磷酸化，以及Ezrin蛋白N端酪氨酸磷酸化等方式均可使Ezrin蛋白活化。除了單體形式以外，細(xì)胞中還有Ezrin蛋白的二聚體以及寡聚體，同樣也是失活狀態(tài)[8]。

Ezrin的生理功能包括參與上皮細(xì)胞的遷移以及形態(tài)學(xué)發(fā)生、信號(hào)的傳導(dǎo)，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞-基質(zhì)、細(xì)胞-細(xì)胞的黏附作用等。但Ezrin蛋白發(fā)揮作用需要“活化”，而其活化過程有賴于自身調(diào)節(jié)，其中包括磷酸化以及 Rho三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)酶反饋調(diào)節(jié)?；罨驟zrin蛋白的N端與膜蛋白相連接，C端與纖維狀肌動(dòng)蛋白(fibros actin，F(xiàn)-actin)相結(jié)合，致使信號(hào)傳導(dǎo)通路啟動(dòng)以及各種膜形態(tài)發(fā)生變化[9]。相關(guān)遺傳學(xué)研究以及體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)均表明，Ezrin蛋白不僅參與形成上皮細(xì)胞頂部結(jié)構(gòu)，還參與此部分細(xì)胞功能；其作用方式主要為肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架整合以及膜蛋白傳遞作用。當(dāng)前的爭議主要為Ezrin蛋白對膜蛋白的生理學(xué)功能調(diào)節(jié)[10]。我們推測，其對膜蛋白的調(diào)節(jié)作用可能不是單方面的，而Ezrin蛋白與膜蛋白的連接包括直接連接即黏附分子連接，以及非直接連接即與多種膜蛋白之間的相互作用，后者中有調(diào)節(jié)蛋白的介導(dǎo)，屬于Na+-H+交換的調(diào)節(jié)因子家族。

3 Ezrin蛋白在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制

惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。惡性腫瘤細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移灶需一系列緊密相連的步驟：脫離原發(fā)腫瘤灶；侵入周圍組織；進(jìn)入血管、淋巴管或者體腔；逃避預(yù)防離巢凋亡和免疫系統(tǒng)的攻擊；逸出血管、淋巴管停留于靶器官上；在新的環(huán)境中增殖從而形成轉(zhuǎn)移灶[11]。Ezrin蛋白作為膜-細(xì)胞骨架的連接分子，不僅在結(jié)構(gòu)上起支持作用，并且參與細(xì)胞多種功能的調(diào)節(jié)，例如細(xì)胞的形態(tài)、運(yùn)動(dòng)、黏附、血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲以及轉(zhuǎn)移等。Ezrin蛋白參與腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制如下。

3.1 Ezrin蛋白參與腫瘤信號(hào)的傳導(dǎo) 很多與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的分子都是通過對信號(hào)傳遞過程的影響而發(fā)揮作用的。Ezrin 作為腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，在細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移相關(guān)分子與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)之間建立起重要的聯(lián)系，從而將轉(zhuǎn)移信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，并進(jìn)一步傳至核內(nèi)，參與調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移[12]。Ezrin蛋白的過度表達(dá)能夠破壞正常細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)平衡，主要涉及相關(guān)受體酪氨酸蛋白激酶以及Rho等傳導(dǎo)途徑。Ezrin蛋白的具體激活途徑是由Rho介導(dǎo)的，但Ezrin 蛋白在Rho的自調(diào)節(jié)反饋通路中同樣起調(diào)節(jié)作用[13]。Rho為Ezrin蛋白活性的正性調(diào)節(jié)劑，活化后的 Rho GTP酶通過激活效應(yīng)激酶致使Ezrin蛋白磷酸化，同時(shí)，Ezrin蛋白對于Rho的多種功能起調(diào)節(jié)作用。Rho二磷酸鳥苷(guanosine diphosphate，GDP)為Rho活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其可解離Rho GDP解離抑制因子(GDP dissociation inhibitor，GDI)，與失活狀態(tài)的Rho蛋白結(jié)合從而抑制核普酸交換；而Rho GDI與Ezrin蛋白結(jié)合后可釋放出失活的Rho，促使GDP轉(zhuǎn)化GTP，而引起Rho活化[14]。因此，Ezrin蛋白過度表達(dá)以及Rho GDI的解離，可能使膜上的轉(zhuǎn)移相關(guān)信號(hào)通過與Rho相關(guān)的信號(hào)通路得到擴(kuò)大，提示與 Rho相關(guān)的細(xì)胞表面信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)異常在腫瘤轉(zhuǎn)移中是非常重要的。研究還發(fā)現(xiàn)很多轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子參與Rho信號(hào)傳導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，Ezrin蛋白的過度表達(dá)可解離 Rho GDI從而破壞了細(xì)胞信號(hào)的平衡，將c-Met或CD44受體等表面分子的促轉(zhuǎn)移信號(hào)放大，以促進(jìn)腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移[15]。

近來有研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白與Fas也存在相關(guān)性，Ezrin蛋白介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架與Fas的連接，F(xiàn)as-Ezrin連接的改變將有助于腫瘤細(xì)胞抵抗細(xì)胞凋亡[16]。

3.2 Ezrin蛋白與黏附分子之間的相互作用 黏附分子是最重要的相關(guān)蛋白，細(xì)胞表面糖蛋白CD44是關(guān)鍵的細(xì)胞黏附分子，其可能通過促使腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)的黏附、腫瘤細(xì)胞骨架蛋白的聚集和分布、腫瘤細(xì)胞向基質(zhì)侵襲等，從而干擾腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷徙能力，多方面的復(fù)合作用可能影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的形成。研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞的表面有很多CD44異構(gòu)體的存在，此異構(gòu)體可能導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移[17]。Ezrin蛋白參與細(xì)胞骨架形成，CD44作為腫瘤啟動(dòng)因子通過其胞漿尾部與Ezrin蛋白結(jié)合，形成一種復(fù)合物，共同參與腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[18]，而此復(fù)合物對于正?；蛘卟徽５募?xì)胞均能產(chǎn)生不良的影響，尤其是對腫瘤細(xì)胞的影響，能夠增加腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞間的遷移、黏附，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移。

3.3 核糖體S6激酶1(ribosomal protein S6 kinase 1，S6K1)、4E-結(jié)合蛋白1(4E-binding protein，4E-BP1)以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)等其他途徑 研究顯示，Ezrin蛋白的增加與惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的侵襲性有關(guān)[4]。Ezrin蛋白表達(dá)的強(qiáng)弱能夠?yàn)樾菭罴?xì)胞瘤和少突星狀細(xì)胞瘤的臨床分期提供可靠依據(jù)[19]。Ezrin蛋白的增加對于乳腺癌 、前列腺癌 、子宮內(nèi)膜癌、骨癌的轉(zhuǎn)移而言，是必不可少的因素[17，20-22]。有關(guān)研究表明，Ezrin蛋白相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移行為和蛋白激酶B(Akt)依賴mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶/真核啟動(dòng)因子4E-BP1的途徑之間具有明顯的相關(guān)性。使用RNA干擾(RNA interference，RNAi)和反義核酸技術(shù)來抑制Ezrin蛋白的表達(dá)，或者通過負(fù)顯性功能突變體可導(dǎo)致S6K1和4E-BP1表達(dá)以及磷酸化水平的降低[23]。使用MG132核糖體抑制劑從而逆轉(zhuǎn)反義核酸來介導(dǎo)S6K1和4E-BP1的表達(dá)，但是不能影響Ezrin蛋白對S6K1和4E-BP1的磷酸化。而使用同類物細(xì)胞周期抑制劑-779和雷帕霉素以阻斷mTOR途徑，可致使實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移的抑制[24]。這些結(jié)果均表明，阻斷mTOR、S6K1以及4E-BP1途徑可能將是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。

4 Ezrin蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移的體外研究

目前，關(guān)于Ezrin蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移的體內(nèi)、外研究資料仍較為局限。一些體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，Ezrin蛋白可能為腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子。其中Chambers等[16]發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白在高侵襲性鼠骨肉瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平是低侵襲性鼠骨肉瘤細(xì)胞的3倍，通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)染全長反義Ezrin蛋白來抑制蛋白表達(dá)，絲裂原活化蛋白激酶以及Akt的磷酸化活性均降低[25]。Yu等[26]將Ezrin蛋白穩(wěn)定高表達(dá)水平的橫紋肌肉瘤細(xì)胞株轉(zhuǎn)染入裸鼠，結(jié)果顯示野生型Ezrin蛋白的表達(dá)明顯提高了肺轉(zhuǎn)移能力；相反，將Ezrin蛋白的突變體T567A轉(zhuǎn)染入高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株RMs14并且導(dǎo)入裸鼠，可導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移能力下降約10倍[27]。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)Ezrin 蛋白的過表達(dá)與肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移呈正相關(guān)，且Ezrin蛋白的表達(dá)下調(diào)抑制了高轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞系的侵襲能力。卵巢組織中，Ezrin蛋白在正常的卵巢上皮組織呈低表達(dá)，而在卵巢癌組織中呈高表達(dá)，并且其高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)[29-30]。

另有研究顯示，Ezrin蛋白的過度表達(dá)可能有助于腫瘤的進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移。其中，Chambers等[16]發(fā)現(xiàn)，兒童骨肉瘤中，Ezrin蛋白低表達(dá)的患者與高表達(dá)的患者相比，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性低80%。一項(xiàng)有關(guān)子宮內(nèi)膜癌的研究表明，子宮內(nèi)膜癌組織中的Ezrin蛋白表達(dá)明顯高于正常對照組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白的定位也有不同，非腫瘤組織中Ezrin蛋白主要定位胞漿；而腫瘤組織中，胞膜及胞漿均有表達(dá)[31]。并且有轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞中，蛋白主要表達(dá)于胞膜，提示定位的改變與腫瘤的轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)。隨后在有關(guān)結(jié)腸癌的研究中也同樣發(fā)現(xiàn)蛋白定位的改變，在正常的結(jié)腸黏膜組織中Ezrin蛋白主要定位于胞膜上，而腫瘤組織中則主要定位于胞漿[32]。Ezrin蛋白在卵巢上皮性腫瘤組織中出現(xiàn)高表達(dá)，并且在有轉(zhuǎn)移的組織中其表達(dá)水平更高[33]。Watanabe等[34]發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白在多數(shù)前列腺癌中都有表達(dá)，并且被認(rèn)為是不良的預(yù)后因素，然而有趣的是，Ezrin蛋白在良性的移行上皮以及儲(chǔ)精囊組織中也呈高水平表達(dá)，提示可能Ezrin蛋白不僅與前列腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且在良性反應(yīng)過程和正常前列腺上皮中也同樣起著作用。

總之，Ezrin蛋白的過量表達(dá)已被證實(shí)與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而，Ezrin蛋白在不同腫瘤轉(zhuǎn)移中的表達(dá)不完全一致：在大多數(shù)有轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中呈高表達(dá)，但是在少數(shù)有轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中卻呈低表達(dá)，例如宮頸癌[35]。此外，Tseng等[36]發(fā)現(xiàn)，在食管癌組織中Ezrin蛋白表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞增殖能力呈負(fù)相關(guān)，提示可能Ezrin蛋白在食管癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起某種抑制作用，但是，這一結(jié)果與Tseng等[36]之前對食管癌細(xì)胞系中Ezrin蛋白表達(dá)情況的研究結(jié)果相悖。在活體內(nèi)，Ezrin蛋白幾乎僅表達(dá)于上皮細(xì)胞，而在體外，卻幾乎能表達(dá)于所有培養(yǎng)細(xì)胞。這說明，不同的細(xì)胞系、腫瘤組織以及活體組織中Ezrin蛋白的功能是有差異的，但是確切的機(jī)制目前尚不清楚。我們期待能在對Ezrin蛋白進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的治療靶向，阻斷腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程，從而提高腫瘤患者生存率和生存質(zhì)量。

[1] Marx V.Tracking metastasis and tricking cancer[J].Nature,2013,494(7 435):133-136.

[2] Oikonomopoulou K,Li L,Zheng Y,et al.Prediction of ovarian cancer prognosis and response to chemotherapy by a serum-based multiparametric biomarker panel[J].Br J Cancer,2008,99(7):1 103-1 113.

[3] Duffy MJ,Bonfrer JM,Kulpa J,et al.CA125 in ovarian cancer:European Group on Tumor Markers guidelines for clinical use[J].Int J Gynecol Cancer,2005,15(5):679-691.

[4] Choi IH,Zhu G,Sica GL,et al.Genomic organization and expression analysis of B7-H4,an immune inhibitory molecule of the ERM family[J].J Immunol,2003,171(9):4 650-4 654.

[5] Ichikawa M,Chen L.Role of B7-H1 and B7-H4 molecules in down-regulating effector phase of T-cell immunity:novel cancer escaping mechanisms[J].Front Biosci,2005,10:2 856-2 860

[6] 劉 洋,王 軍,李愛東.Ezrin蛋白的生物學(xué)作用及其與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(13):2 551-2 553,2 580.

[7] Prasad DV,Richards S,Mai XM,et al.B7S1,a novel B7 family member that negatively regulates T cell activation[J].Immunity,2003,18(6):863-873.

[8] Bast RC Jr.Status of tumor markers in ovarian cancer screening[J].J Clin Oncol,2003,21(10 Suppl):200s-205s.

[9] Zhu G,Augustine MM,Azuma T,et al.B7-H4-deficient mice display augmented neutrophil-mediated innate immunity[J].Blood,2009,113(8):1 759-1 767.

[10]Stamper CC,Zhang Y,Tobin JF,et al.Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses[J].Nature,2001,410(6828):608-611.

[11]Zang X,Thompson RH,Al-Ahmadie HA,et al.B7-H3 and B7x are highly expressed in human prostate cancer and associated with disease spread and poor outcome[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(49):19 458-19 463.

[12]Hunter KW.Ezrin,a key component in tumor metastasis[J].Trends Mol Med,2004,10(5):201-204.

[13]Bretscher A,Edwards K,Fehon RG.ERM proteins and merlin:integrators at the cell cortex[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2002,3(8):586-599.

[14]Chapoval AI,Ni J,Lau JS,et al.B7-H3:a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-gamma production[J].Nat Immunol,2001,2(3):269-274.

[15]Krambeck AE,Thompson RH,Dong H,et al.B7-H4 expression in renal cell carcinoma and tumor vasculature:associations with cancer progression and survival[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(27):10 391-10 396.

[16]Chambers CA,Kuhns MS,Egen JG,et al.CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses:mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy[J].Annu Rev Immunol,2001,19:565-594.

[17]Zang X,Loke P,Kim J,et al.B7x:a widely expressed B7 family member that inhibits T cell activation[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(18):10 388-10 392.

[18]劉 宏,張陽德.Ezrin蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2009,19(19):2 951-2 954,2 958.

[19]Greenwald RJ,Freeman GJ,Sharpe AH.The B7 family revisited[J].Annu Rev Immunol,2005,23:515-548.

[20]Salceda S,Tang T,Kmet M,et al.The immunomodulatory protein B7-H4 is overexpressed in breast and ovarian cancers and promotes epithelial cell transformation[J].Exp Cell Res,2005,306(1):128-141.

[21]Flies DB,Chen L.The new B7s:playing a pivotal role in tumor immunity[J].J Immunother,2007,30(3):251-260.

[22]Sica GL,Choi IH,Zhu G,et al.B7-H4,a molecule of the B7 family,negatively regulates T cell immunity[J].Immunity,2003,18(6):849-861.

[23]Simon I,Katsaros D,Rigault de la Longrais I,et al.B7-H4 is over-expressed in early-stage ovarian cancer and is independent of CA125 expression[J].Gynecol Oncol,2007,106(2):334-341.

[24]Sun Y,Wang Y,Zhao J,et al.B7-H3 and B7-H4 expression in non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2006,53(2):143-151.

[25]Simon I,Liu Y,Krall KL,et al.Evaluation of the novel serum markers B7-H4,Spondin 2 and DcR3 for diagnosis and early detection of ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2007,106(1):112-118.

[26]Yu YL,Khan J,Khanna C,et al.Expression profiling identifies the cytoskeletal organizer ezrin and the developmental homeoprotein Six-1 as key metastatic regulators [J].Nat Med,2004,10(2):175-181.

[27]Tringler B,Liu W,Corral L,et al.B7-H4 overexpression in ovarian tumors[J].Gynecol Oncol,2006,100(1):44-52.

[28]Zhang Y,Hu MY,Wu WZ,et al.The membrane-cytoskeleton organizer ezrin is necessary for hepatocellular carcinoma cell growth and invasiveness[J].J Cancer Res Clin Oncol,2006,132(11):685-697.

[29]Schwartz JC,Zhang X,Fedorov AA,et al.Structural basis for co-stimulation by the human CTLA-4/B7-2 complex[J].Nature,2001,410(6 828):604-608.

[30]Hirotsune S,Yoshida N,Chen A,et al.An expressed pseudogene regulates the messenger-RNA stability of its homologous coding gene[J].Nature,2003,423(6 935):91-96.

[31]Ohtani K,Sakamoto H,Rutherford T,et al.Ezrin,a membrane-cytoskeletal linking protein,is highly expressed in atypical endometrial hyperplasia and uterine endometrioid adenocarcinoma[J].Cancer Lett， 2002,179(1):79-86.

[32]Elzagheid A,Korkeila E,Bendardaf R,et al.Intense cytoplasmic ezrin immunoreactivity predicts poor survival in colorectal cancer[J].Hum Pathol,2008,39(12):1 737-1 743.

[33]Chen Z,Fadiel A,Feng Y,et al.Ovarian epithelial carcinoma tyrosine phosphorylation,cell proliferation,and ezrin translocation are stimulated by interleukin 1alpha and epidermal growth factor[J].Cancer,2001,92(12):3 068-3 075.

[34]Watanabe N,Gavrieli M,Sedy JR,et al.BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1[J].Nat Immunol,2003,4(7):670-679.

[35]Tringler B,Zhuo S,Pilkington G,et al.B7-h4 is highly expressed in ductal and lobular breast cancer[J].Clin Cancer Res,2005,11(5):1842-1848.

[36]Tseng SY,Otsuji M,Gorski K,et al.B7-DC,a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells[J].J Exp Med,2001,193(7):839-846.

國家自然科學(xué)基金(81173290)；陜西省咸陽市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014K04-19)；陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑研究課題(2014-09)

李翡(1985～)，男，碩士，講師、主治醫(yī)師，主要研究方向：子宮異常出血性疾病研究，腫瘤發(fā)生的研究。通信作者：賀豐杰(1958～)，男，本科，教授、主任醫(yī)師，研究方向：子宮異常出血性疾病研究，腫瘤發(fā)生的研究，E-mail：307628088@qq.com。

R 73

A

0253-4304(2016)06-0829-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.06.21

2015-12-06

2016-02-21)