許梓楓，丁之德

·綜述·

毒品對(duì)生殖系統(tǒng)及胚胎發(fā)育的影響

許梓楓，丁之德△

【摘要】近年我國(guó)吸食毒品的人群中，青少年呈快速上升趨勢(shì)。毒品不僅嚴(yán)重危害吸食者神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管及全身多系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育，并引起代謝的紊亂，與此同時(shí)，也極大地影響吸食者的生殖健康。根據(jù)毒品的分類，從流行病學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的角度，綜述各種毒品對(duì)生殖的危害。對(duì)雄性，阿片類毒品會(huì)影響精子動(dòng)力與活力，從而導(dǎo)致雄性不育；對(duì)雌性，長(zhǎng)期服用甲基苯丙胺會(huì)增加患妊娠期高血壓疾病、宮內(nèi)死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒及嬰兒死亡的概率；而孕期吸食大麻，更可能造成胚胎生長(zhǎng)緩慢、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，最終導(dǎo)致出生后的新生兒認(rèn)知行為受損等。研究毒品對(duì)生殖系統(tǒng)的影響，除了闡述其毒理機(jī)制外，更具有重要的社會(huì)警示作用。

【關(guān)鍵詞】阿片；甲基苯丙胺；大麻屬；可卡因；生殖；胚胎發(fā)育

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：56-60）

根據(jù)《中華人民共和國(guó)刑法》第357條定義：毒品是指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因以及國(guó)家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。毒品根據(jù)其來源，可分為天然毒品（鴉片、大麻等）、半合成毒品（海洛因、嗎啡等）及合成毒品（冰毒、可卡因等）。此外，還可以根據(jù)毒品對(duì)人中樞神經(jīng)作用或自然屬性等進(jìn)行分類。目前，有關(guān)毒品對(duì)于人體神經(jīng)內(nèi)分泌及心血管系統(tǒng)的影響已被廣泛研究。然而，對(duì)其在生殖系統(tǒng)毒理作用的了解還處于初步探索階段，尚無對(duì)機(jī)制的深入研究。本綜述較完整地闡述了常見毒品對(duì)兩性生殖及胚胎發(fā)育的影響，尤其是其對(duì)青少年的生殖危害應(yīng)得到社會(huì)足夠的重視。

1　阿片類毒品（opioid drug）

阿片類毒品包括鴉片、海洛因和嗎啡。其中，嗎啡是阿片中最主要也是含量最多的有效成分，因此，阿片類物質(zhì)是否屬于毒品主要是以嗎啡含量來衡量。國(guó)家禁毒委員會(huì)設(shè)定嗎啡含量在1%以上，就可認(rèn)為是阿片類毒品。海洛因是嗎啡乙?；难苌铩阴岱取?/p>

人體內(nèi)有一完整的阿片類物質(zhì)代謝系統(tǒng)，包括內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)、內(nèi)源性阿片肽受體以及內(nèi)源性阿片肽酶等，且廣泛分布于全身各組織。其中，內(nèi)源性阿片肽受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中至少可分為μ、κ、δ、σ 4種類型，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。而嗎啡主要是通過模擬內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)腦啡肽，作用于μ、κ和δ 3個(gè)亞型受體。其中，主要對(duì)μ型受體產(chǎn)生激動(dòng)作用。

1.1對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響阿片類毒品影響雄性生殖系統(tǒng)的方式主要是通過與分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、雄性性腺睪丸及精子細(xì)胞膜上的阿片肽受體作用，調(diào)控精子的發(fā)生，如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸水平上，阿片類毒品可作用于下丘腦，抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放，從而抑制腦垂體釋放黃體生成激素[LH，在雄性也稱間質(zhì)細(xì)胞刺激素（ICSH）]，而ICSH的降低則會(huì)使睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cell）合成睪酮減少。與此同時(shí)，GnRH水平的下降可顯著抑制腦垂體釋放卵泡刺激素（FSH），從而進(jìn)一步抑制睪丸支持細(xì)胞（Sertoli cell）合成雄激素結(jié)合蛋白（ABP），使生精小管內(nèi)局部雄激素濃度下降，導(dǎo)致精子發(fā)生障礙；在精子發(fā)生水平，阿片類毒品可與精子細(xì)胞膜上μ、κ、δ 3種不同阿片受體結(jié)合，對(duì)精子的活動(dòng)力有不同的影響[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿片類毒品對(duì)精子活力的影響具有雙重性，這主要是由于阿片類毒品產(chǎn)生的效果類似于內(nèi)源性阿片類物質(zhì)——內(nèi)啡肽與腦啡肽，其分別作用于不同的阿片肽受體。其中，內(nèi)啡肽作為一種激動(dòng)劑主要作用于μ型受體，對(duì)精子活力有明顯的抑制作用，從而導(dǎo)致男性不育；而腦啡肽尤其是甲硫氨酸腦啡肽，是一種激動(dòng)劑，主要作用于δ型受體，對(duì)精子活力卻有促進(jìn)作用[2-3]。

1.2對(duì)雌性生殖系統(tǒng)及胚胎發(fā)育的影響阿片肽受體同時(shí)也廣泛分布于女性生殖系統(tǒng)，影響卵細(xì)胞以及胚胎的發(fā)育。吸食阿片類毒品的女性受孕困難，或是流產(chǎn)，或是畸胎；即使胎兒出生時(shí)正常，但在其后的生長(zhǎng)過程中也會(huì)出現(xiàn)各種代謝及精神疾病，其中包括心血管疾病、肥胖、自閉癥及精神分裂癥（symptoms of autism and schizophrenia）等[4]。這些疾病的發(fā)生與雌性在卵細(xì)胞及胚胎發(fā)育過程中，吸食阿片類毒品的時(shí)間長(zhǎng)短及孕期不同時(shí)段的吸食等密切相關(guān)。

雖然沒有研究證明阿片類毒品會(huì)直接影響卵細(xì)胞的成熟，但仍有研究發(fā)現(xiàn)，在卵母細(xì)胞發(fā)育過程中，μ型阿片肽受體始終定位在卵細(xì)胞膜表面，這說明卵細(xì)胞的成熟極可能受到阿片類毒品的影響[5]。

胚胎發(fā)育可分早期、中期及晚期3個(gè)階段，其中早期是胚胎發(fā)育的關(guān)鍵，包括卵裂、胚泡形成、胚泡植入、胚層形成、胚層分化、胚體形成與外形建立等過程。動(dòng)物研究顯示，阿片類毒品對(duì)小鼠胚胎的作用主要發(fā)生在發(fā)育早期。阿片肽3型受體μ，κ，δ分布在植入前胚胎（preimplantation embryos）中，且受內(nèi)源性阿片類物質(zhì)調(diào)控。因此，此時(shí)極易受外界阿片類毒品的影響。阿片類毒品可通過與上述阿片受體作用，擾亂胚胎細(xì)胞內(nèi)的Ca2+流動(dòng)，導(dǎo)致胚胎受損[6]。在小鼠胚泡植入過程中，阿片肽受體分布在子宮基質(zhì)細(xì)胞、腔上皮與腺上皮細(xì)胞。作為阿片肽受體的其中一類μ型即嗎啡類受體，其可參與調(diào)控胚泡的植入，包括植入部位、子宮容受性標(biāo)記基因的表達(dá)以及血管新生的過程。如使用嗎啡會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的胚泡植入點(diǎn)數(shù)量的下降，并損害胚泡的植入過程。然而，由于肝臟中存在代謝阿片類物質(zhì)的酶如尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶2B7（UGT2B7），該酶能部分消除嗎啡對(duì)植入過程的損害。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，短時(shí)期使用嗎啡不會(huì)對(duì)雌激素、孕激素的分泌產(chǎn)生影響，但對(duì)于那些標(biāo)志子宮內(nèi)膜容受性蛋白的基因表達(dá)，如乳鐵蛋白（Ltf）、黏蛋白1（Muc-1）mRNA表達(dá)顯著上升、而白血病抑制因子（LIF）mRNA表達(dá)明顯下降，這表明嗎啡類物質(zhì)可造成子宮內(nèi)膜容受性的降低。與此同時(shí)，嗎啡會(huì)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的釋放，減少新生血管的生成，從而阻礙胚泡的植入，其結(jié)果均會(huì)導(dǎo)致受孕困難[7]。

另一方面，妊娠期婦女吸食阿片類物質(zhì)極易導(dǎo)致畸胎的發(fā)生，這主要是由于阿片類物質(zhì)阻礙或推遲細(xì)胞滋養(yǎng)層與合體滋養(yǎng)層的分化成熟過程，而細(xì)胞滋養(yǎng)層與合體滋養(yǎng)層主要負(fù)責(zé)分泌激素并促使胚胎發(fā)育。因此，對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的任何形式阻礙或推遲都有可能造成胚胎發(fā)育的畸形，甚至導(dǎo)致流產(chǎn)[8]。

2　甲基苯丙胺

甲基苯丙胺是苯丙胺的衍生物，常見毒品類型包括冰毒、搖頭丸，其主要作用是通過刺激中樞和外周的神經(jīng)末梢釋放單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺和去甲腎上腺素，并阻斷遞質(zhì)被再攝取使其堆積而發(fā)揮興奮作用。甲基苯丙胺對(duì)生殖生育的影響頗為顯著，尤其對(duì)胎兒有強(qiáng)烈的致畸作用。

2.1對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響甲基苯丙胺對(duì)精子有致畸作用，并會(huì)導(dǎo)致精液中精子濃度的降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺會(huì)誘導(dǎo)雄性小鼠生精小管內(nèi)細(xì)胞凋亡，尤其是精原細(xì)胞及初級(jí)精母細(xì)胞的凋亡[9]。此外，甲基苯丙胺還可影響血清中睪酮水平，并引起男性生殖器官包括睪丸、附睪的萎縮。通過計(jì)算還原型和氧化型谷胱甘肽比例（GSH/GSSG），推測(cè)其可能的機(jī)制主要是甲基苯丙胺可使睪丸內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高，最終導(dǎo)致精原細(xì)胞等生精細(xì)胞發(fā)生凋亡。然而，詳細(xì)的病理機(jī)制還需更進(jìn)一步深入研究[10]。另一方面，也有研究認(rèn)為甲基苯丙胺并不影響精子形態(tài)與動(dòng)力，但會(huì)引發(fā)精子DNA受損、睪丸水腫、生精小管細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)發(fā)生異常[11]。

2.2對(duì)雌性生殖系統(tǒng)及胚胎發(fā)育的影響甲基苯丙胺對(duì)雌性生殖生育同樣具有很大的負(fù)面影響，尤其對(duì)胎兒有強(qiáng)烈致畸作用。長(zhǎng)期吸食甲基苯丙胺會(huì)增加女性患妊娠期高血壓疾病、宮內(nèi)死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒及嬰兒死亡的發(fā)生概率[12]。即使胎兒安全出生，其運(yùn)動(dòng)能力與認(rèn)知能力也會(huì)受到影響，但影響的持續(xù)時(shí)間仍不清楚[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比雄鼠，雌鼠對(duì)甲基苯丙胺更為敏感，也更易依賴或成癮。這可能是由于雌鼠體內(nèi)細(xì)胞色素P450及其他一些代謝甲基苯丙胺的酶類相對(duì)缺乏，或是由于雌激素作用的原因[14]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)吸食甲基苯丙胺的孕婦其出生后子代的大腦紋狀體（striata）體積與代謝異常，并導(dǎo)致子代注意力下降，非文字記憶性測(cè)試能力降低（poorer performance on attention and verbal memory test）。這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺主要作用于大腦左前放射冠（left anterior corona radiata）的結(jié)果一致，而與母乳喂養(yǎng)無關(guān)[15]。由此推測(cè)，甲基苯丙胺對(duì)小鼠探知能力的損傷可能是間接通過神經(jīng)遞質(zhì)途徑，而非直接通過血液或母乳中含有的甲基苯丙胺[16]。盡管目前對(duì)甲基苯丙胺直接作用于生殖和生育的機(jī)制并不完全清楚，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利用抗甲基苯丙胺的單克隆抗體如嗎啡抗體4G9（mAb4G9），可顯著減少母鼠及子代腦組織中的甲基苯丙胺與苯丙胺含量，有助于胚胎的保護(hù)[17]。

3　大麻

大麻的使用可追溯至幾千年前，目前有關(guān)大麻的作用機(jī)制研究已十分清晰。大麻通過與廣泛分布于體內(nèi)的大麻素（CB）受體結(jié)合，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生作用。CB受體是G蛋白偶聯(lián)受體家族一員，大麻作為其激動(dòng)劑，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低環(huán)磷酸腺苷（cAMP），從而抑制依賴于cAMP的蛋白激酶，導(dǎo)致K+外流增多，Ca2+內(nèi)流減少，進(jìn)而使突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)釋放受阻，導(dǎo)致神經(jīng)興奮或抑制（若突觸前膜小泡中儲(chǔ)存的為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，則導(dǎo)致神經(jīng)興奮；若突觸前膜小泡中儲(chǔ)存的為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，則導(dǎo)致神經(jīng)抑制）。由于子宮、睪丸等生殖器官也有大麻素受體的分布，這表明使用大麻可能會(huì)對(duì)這些器官造成影響，從而對(duì)生殖與生育產(chǎn)生危害。

3.1對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響目前大麻對(duì)小鼠精子發(fā)生與發(fā)育影響的研究已深入到分子水平，然而大麻的使用是否會(huì)影響其基因表達(dá)而導(dǎo)致雄性不育尚未被證實(shí)。由于大麻既可以作為藥物，也可以作為一種娛樂或毒品吸食，故在兩種情況下大麻的用量都應(yīng)予以考慮。當(dāng)其作為藥物時(shí)，其使用量較小，因而對(duì)生殖生育造成的不良后果也較輕微，對(duì)正常人群可忽略不計(jì)。然而，如以作為一種娛樂或毒品吸食的方式，大麻的使用劑量較大，對(duì)生殖生育會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果。動(dòng)物研究表明，吸食大麻會(huì)影響精子功能，包括精子活力下降以及頂體反應(yīng)受到抑制，嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致雄性不育[18]。由于CB受體廣泛分布于全身，包括中樞系統(tǒng)及精子，因而可通過兩種方式對(duì)雄性生殖產(chǎn)生影響。當(dāng)大麻中的有效成分四氫大麻酚（THC）作用于中樞系統(tǒng)時(shí)，其刺激下丘腦-垂體-睪丸軸，減少ICSH釋放，導(dǎo)致血清中睪酮水平下降，從而影響精子發(fā)生和成熟[11]。當(dāng)THC激活精子膜表面CB受體，可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低cAMP，進(jìn)一步抑制依賴于cAMP的蛋白激酶，從而阻止Ca2+通道的磷酸化，即阻止Ca2+內(nèi)流和H+外流，使精子內(nèi)pH值降低，抑制頂體反應(yīng)的發(fā)生。此外，THC是親脂性分子，可直接穿過精子膜與胞內(nèi)受體結(jié)合，影響信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而也可抑制頂體反應(yīng)的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，THC作用體細(xì)胞CB受體后，可導(dǎo)致線粒體膜電位改變，繼而影響線粒體功能[11]。因此，推測(cè)THC可作用于精子膜表面CB受體，通過改變其線粒體膜電位，導(dǎo)致氧化磷酸化電子傳遞脫偶聯(lián)，進(jìn)而使得三磷酸腺苷（ATP）合成減少，最終導(dǎo)致精子活力下降。同時(shí)，由于線粒體膜電位的改變，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加，造成精子線粒體DNA（mtDNA）受損概率增加，并進(jìn)一步導(dǎo)致精子活力降低，但該結(jié)論目前還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2對(duì)雌性生殖系統(tǒng)及胚胎發(fā)育的影響大麻作為一種外源性物質(zhì)，需要與CB受體結(jié)合發(fā)揮作用。由于子宮與胎盤組織也普遍存在CB受體，故大麻對(duì)雌性生殖，尤其是胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育均有重要影響。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，吸食大麻女性的胎兒早產(chǎn)的概率比正常女性高2倍，且胎兒的頭圍、體質(zhì)量都略有減小；在妊娠期間，胎兒對(duì)胎盤的抵抗（placental resistance）及胎兒搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index）明顯增加，并伴有主動(dòng)脈內(nèi)徑縮小，因而會(huì)造成胎兒的營(yíng)養(yǎng)與氧氣供應(yīng)不足，導(dǎo)致其生長(zhǎng)緩慢及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良；出生后，其認(rèn)知執(zhí)行功能會(huì)受到一定的損傷，且在少年期其記憶力相比正常對(duì)照組有所下降，這不僅由于大麻與分布在子宮及胎盤的CB受體結(jié)合影響了胎兒生長(zhǎng)環(huán)境，還有部分原因是大麻的活性成分THC可穿過血-胎屏障，直接作用于發(fā)育中的胎兒而產(chǎn)生了不良后果[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期暴露于大麻的小鼠胚胎出生至成年后更傾向于抑郁和焦慮，并更易發(fā)生大麻類藥物成癮。其機(jī)制可能是由于THC可直接穿過血-胎屏障，直接作用于胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布的CB1受體，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育的調(diào)控失調(diào)[20]。盡管胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在單酰基甘油酯酶（MAGL）等代謝內(nèi)源性大麻類物質(zhì)如2 -花生四烯甘油（2 -arachidonoyl glycerol，2-AG）所需的酶類，但卻無法代謝THC等外源性大麻類毒品，從而導(dǎo)致THC在胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)堆積，其結(jié)果是下調(diào)神經(jīng)細(xì)胞膜表面CB1受體的親和力及其mRNA的表達(dá)，影響信號(hào)傳遞，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，THC會(huì)導(dǎo)致胚胎神經(jīng)細(xì)胞中一種微管結(jié)合蛋白即頸上神經(jīng)節(jié)10蛋白（superior cervical ganglion 10 protein，SCG10）失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞骨架不穩(wěn)定[20-21]。

4　可卡因

可卡因是一類抗疲勞的興奮類藥物，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺代謝途徑，即抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)胞外多巴胺的攝取，使多巴胺積聚，產(chǎn)生神經(jīng)興奮與快感以致成癮。目前發(fā)現(xiàn)，可卡因不僅產(chǎn)生神經(jīng)毒性，同樣會(huì)影響生殖和生育。

4.1對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于高濃度可卡因的小鼠，其體質(zhì)量、睪丸、附睪、陰莖質(zhì)量減少[11]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生精小管結(jié)構(gòu)明顯異常，其小管上皮細(xì)胞（包括精原細(xì)胞、精子細(xì)胞、支持細(xì)胞）中出現(xiàn)空泡、豐富脂滴以及巨型線粒體，可造成生精上皮中約1/4精母細(xì)胞和精原細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重影響雄性小鼠的生育能力[11]。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，睪丸組織內(nèi)有可卡因的特異性受體?？煽ㄒ蚩赡芡ㄟ^興奮其受體，并使相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞釋放的神經(jīng)遞質(zhì)無法被突觸前膜再攝取重新貯存于囊泡中，導(dǎo)致其堆積在突觸間隙，進(jìn)而造成組織損傷[11]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，高劑量皮下注射可卡因會(huì)導(dǎo)致血管收縮，持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)15 min或以上，因此缺血-再灌注損傷也可能是導(dǎo)致睪丸組織受損的病理機(jī)制之一[11]。

4.2對(duì)雌性生殖系統(tǒng)及胚胎發(fā)育的影響可卡因?qū)τ谂陨成灿芯薮蟮挠绊?。除了?duì)孕婦本身的影響外，可卡因還可作用于胎盤，即穿過血-胎屏障，增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝的發(fā)生率，延緩胎兒發(fā)育，造成胎兒體質(zhì)量的減輕、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全（頭圍偏小、認(rèn)知功能低下、抑制行為缺陷、記憶力低下等）及增加其對(duì)毒品攝取的傾向[19、22-23]。其主要的機(jī)制是，由于子宮存在可卡因受體，故可導(dǎo)致可卡因的毒性堆積?？煽ㄒ蚩纱┻^血-胎屏障，并穿過胎兒并未發(fā)育成熟的血-腦屏障，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化、遷移與樹突生長(zhǎng)，并影響大腦的供血。可卡因?qū)μ褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的影響會(huì)持續(xù)至青春期[22]，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，胎兒時(shí)期暴露于可卡因的出生后兒童，其腦脊液更多，且更易發(fā)生顱內(nèi)出血；在青春期前，相對(duì)正常兒童，其腦胼胝體區(qū)域減小，頂骨及枕骨處灰質(zhì)容積下降，右側(cè)小腦體積減小，大腦額葉白質(zhì)的肌氨酸水平上升，這都表明了腦部能量代謝異常；到達(dá)青春期時(shí)，相比正常對(duì)照組，其頭圍較小，記憶力低下[22]。另外，腦脊液增多還與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生密切相關(guān)，但其機(jī)制目前仍未完全闡明[22]。

5　結(jié)語

綜上，各種毒品對(duì)人類生殖均產(chǎn)生較大的不良影響，其作用機(jī)制既有相似，也有不同。如其都可以直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響下丘腦-垂體-性腺軸，通過影響激素分泌，對(duì)生殖和生育帶來危害；另一方面，其作用的受體及產(chǎn)生的效應(yīng)可有不同。當(dāng)前，在我國(guó)禁毒處于一個(gè)非常嚴(yán)峻的時(shí)期，據(jù)國(guó)家禁毒委員會(huì)報(bào)道，每一百人中就有至少一人吸毒，且吸毒人群趨向低齡化、多元化，形勢(shì)堪憂[24]，尤其是一些新型毒品，如甲基苯丙胺，嚴(yán)重危害著青少年的身心健康，然而，其對(duì)人類生殖生育的毒理機(jī)制還未完全明確。因此，在新形勢(shì)下研究毒品對(duì)生殖系統(tǒng)的影響，除了闡述其臨床毒理機(jī)制外，更具有重要的社會(huì)警示作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Subirán N，Casis L，Irazusta J. Regulation of male fertility by the opioid system [J]. Mol Med，2011，17（7/8）：846-853.

[2]Subirán N，Candenas L，Pinto FM，et al. Autocrine regulation of human sperm motility by the met-enkephalin opioid peptide [J]. Fertil Steril，2012，98（3）：617-625.e3.

[3]Agirregoitia E，Subiran N，Valdivia A，et al. Regulation of human sperm motility by opioid receptors [J]. Andrologia，2012，44（Suppl 1）：578-585.

[4]Fodor A，Tímár J，Zelena D，et al. Behavioral effects of perinatal opioid exposure [J]. Life Sci，2014，104（1/2）：1-8.

[5]Agirregoitia E，Peralta L，Mendoza R，et al. Expression and localization of opioid receptors during the maturation of human oocytes [J]. Reprod Biomed Online，2012，24（5）：550-557.

[6]Chen Y，Kong S，Tang X，et al. Preimplantation mouse embryo is a target for opioid ligand -receptor signaling[J]. Biol Reprod，2014，91（1）：4.

[7]Tang X，Chen Y，Ran H，et al. Systemic morphine treatment derails normal uterine receptivity，leading to embryo implantation failure in mice [J]. Biol Reprod，2015，92（5）：118.

[8]Dehghani L，Sahraei H，Meamar R，et al. Time-dependent effect of oral morphine consumption on the development of cytotrophoblast and syncytiotrophoblast cells of the placental layers during the three different periods of pregnancy in Wistar rats [J]. Clin Dev Immunol，2013，2013：974205.

[9]Nudmamud -Thanoi S，Thanoi S. Methamphetamine induces abnormal spermmorphology，low spermconcentration and apoptosis in the testis of male rats [J]. Andrologia，2011，43（4）：278-282.

[10]Lin JF，Lin YH，Liao PC，et al. Induction of testicular damage by daily methamphetamine administration in rats [J]. Chin J Physiol，2014，57（1）：19-30.

[11]Fronczak CM，Kim ED，Barqawi AB，et al. The insults of illicit drug use on male fertility [J]. J Androl，2012，33（4）：515-528.

[12]Gorman MC，Orme KS，Nguyen NT，et al. Outcomes in pregnancies complicated by methamphetamine use [J]. Am J Obstet Gynecol，2014，211（4）：429.e1-429.e7.

[13]Wouldes TA，Lagasse LL，Huestis MA，et al. Prenatal methamphetamine exposure and neurodevelopmental outcomes in children from 1 to 3 years [J]. Neurotoxicol Teratol，2014，42：77-84.

[14]Milesi -Hallé A，Hambuchen MD，McMillan DE，et al. The pharmacokinetics of methamphetamine self-administration in male and female rats [J]. Drug Alcohol Depend，2015，150：164-169.

[15]Colby JB，Smith L，O′Connor MJ，et al. White matter microstructural alterations in children with prenatal methamphetamine/polydrug exposure [J]. Psychiatry Res，2012，204（2/3）：140-148.

[16]Rambousek L，Kacer P，Syslova K，et al. Sex differences in methamphetamine pharmacokinetics in adult rats and its transfer to pups through the placental membrane and breast milk [J]. Drug Alcohol Depend，2014，139：138-144.

[17]White SJ，Hendrickson HP，Atchley WT，et al. Treatment with a monoclonal antibody against methamphetamine and amphetamine reduces maternal and fetal rat brain concentrations in late pregnancy [J]. Drug Metab Dispos，2014，42（8）：1285-1291.

[18]Whan LB，West MC，McClure N，et al. Effects of delta -9 -tetrahydrocannabinol，the primary psychoactive cannabinoid in marijuana，on human sperm function in vitro[J]. Fertil Steril，2006，85（3）：653-660.

[19]Frank DA，Kuranz S，Appugliese D，et al. Problematic substance use in urban adolescents：role of intrauterine exposures to cocaine and marijuana and post-natal environment[J]. Drug Alcohol Depend，2014，142：181-190.

[20]Huizink AC. Prenatal cannabis exposure and infant outcomes：overview of studies[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2014，52：45-52.

[21]Calvigioni D，Hurd YL，Harkany T，et al. Neuronal substrates and functional consequences of prenatal cannabis exposure [J]. Eur Child Adolesc Psychiatry，2014，23（10）：931-941.

[22]Grewen K，Burchinal M，Vachet C，et al. Prenatal cocaine effects on brain structure in early infancy[J]. Neuroimage，2014，101：114-123.

[23]Akyuz N，Kekatpure MV，Liu J，et al. Structural brain imaging in children and adolescents following prenatal cocaine exposure：preliminary longitudinal findings[J]. Dev Neurosci，2014，36（3/4）：316-328.

[24]中國(guó)國(guó)家禁毒委員會(huì). 2014年中國(guó)毒品形勢(shì)報(bào)告[EB/OL]. [2015 -06 -24]. http：//www.scio.gov.cn/xwfbh/xwbfbh/xczb/xgzc/ Document/1438521/1438521.htm.

[本文編輯秦娟]

Effect of Drugs on Reproductive System and Embryonic Development

XU Zi -feng，DING Zhi -de.

Department of Clinical Medicine，Grade 2013（XU Zi-feng），Department of Anatomy，Histology and Embryology （DING Zhi-de），School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200025，China
Corresponding author：DING Zhi-de，E-mail：zding@shsmu.edu.cn

【Abstract】The rate of drug-taking population is rising rapidly in our country，especially among teenagers or juveniles, in recent years. Drugs not only cause severe harmfulness to the growth，development and metabolism of the neuroendocrine system，cardiovascular system and many other systems in human body，but also vastly damage reproductive system. In this article, we introduced the harmful effects of various drugs on reproduction. For example，the opioid drugs have a negative effect on the sperm motility and mobility which directly leads to male infertility. Methamphetamine intaking for long time can induce the gestational hypertension，fetal death in utero，abortion，premature，neonatal death and infant mortality. Marihuana intaking during pregnancy can lead to the slow growth and neural dysplasia in fetus and the damage of recognition ability in newborn. There is an important caution in our society by studying the effects of different drugs on reproduction.

【Keywords】Opium；Methamphetamine；Cannabis；Cocaine；Reproduction；Embryonic development

基金項(xiàng)目：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第九期大學(xué)生RBL項(xiàng)目（2015001）

作者單位：200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系13級(jí)八年制（許梓楓），解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系（丁之德）

通信作者：丁之德，E-mail：zding@shsmu.edu.cn

收稿日期：（2015-07-06）