江小柯 范竹萍 張炳勇 白陽(yáng)秋 李修嶺 王菲

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·臨床與基礎(chǔ)研究·

慢性肝病合并布氏桿菌感染24例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

江小柯 范竹萍 張炳勇 白陽(yáng)秋 李修嶺 王菲

目的 研究慢性肝病合并布氏桿菌感染的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療特征。方法 對(duì)我院2000年1月1日至2016年1月31日收治的24例慢性肝病合并布氏桿菌感染的病例進(jìn)行回顧性分析，包括流行病學(xué)資料、人口學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、血培養(yǎng)等。結(jié)果 男性15例，女性9例。16例患者有密切牛、羊接觸史，5例患者嗜好進(jìn)食烤羊肉串或者喝生牛奶，3例患者接觸途徑不明。24例患者全部伴有發(fā)熱，高熱16例，熱型以弛張熱多見(jiàn)，波狀熱僅見(jiàn)于2例患者。乏力20例，多汗18例，腹痛12例，脾大20例。血小板減少20例，所有病例C反應(yīng)蛋白均升高，白蛋白均下降，轉(zhuǎn)氨酶多輕度升高，以AST升高為主。腹水檢查中細(xì)胞數(shù)多輕度增加，波動(dòng)在206～358×106/L之間，均以單核細(xì)胞升高為主，與自發(fā)性腹膜炎患者不同。試管凝集試驗(yàn)陽(yáng)性11例，陰性5例，8例患者未行此項(xiàng)檢查。所有病例血培養(yǎng)陽(yáng)性，血培養(yǎng)天數(shù)最短3 d，最長(zhǎng)9 d，多數(shù)在4～5 d。治療上多選擇多西環(huán)素聯(lián)合慶大霉素或者多西環(huán)素聯(lián)合利福平，共6周。21例患者痊愈，2例患者復(fù)發(fā)，1例患者因并發(fā)重癥肝炎死亡。結(jié)論 慢性肝病合并布氏桿菌感染患者臨床表現(xiàn)多不典型，部分患者試管凝集試驗(yàn)假陰性，而血培養(yǎng)周期長(zhǎng)；治療上常規(guī)抗生素效果差，敏感抗生素有并發(fā)重癥肝炎的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免選用肝毒性較大藥物，密切監(jiān)測(cè)肝功能。

肝炎；肝硬化；布氏桿菌；發(fā)熱

布氏桿菌病是由布氏桿菌引起的急性或慢性傳染病，臨床上主要表現(xiàn)為病情輕重不一的發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛等，少數(shù)可引起多系統(tǒng)損害。多見(jiàn)于牧區(qū)，中部及南方地區(qū)少見(jiàn)。血培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)是診斷布氏桿菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。慢性肝病患者合并布氏桿菌感染時(shí)往往癥狀不典型；試管凝集實(shí)驗(yàn)在部分患者呈現(xiàn)假陰性結(jié)果，而血培養(yǎng)周期長(zhǎng)，易導(dǎo)致誤診；治療上存在加重肝損傷甚至并發(fā)重癥肝炎的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)對(duì)我院2000年1月至2016年1月收治的24例慢性肝病合并布氏桿菌感染的病例進(jìn)行總結(jié)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

一、一般資料

2000年1月至2016年1月我院共收治24例慢性肝病合并布氏桿菌感染的患者。其中男性15例，女性9例，年齡介于40～71歲，平均年齡56歲，以中老年患者多見(jiàn)。慢性乙型肝炎合并布氏桿菌感染16例，丙型肝炎合并布氏桿菌感染6例，酒精性肝病合并布氏桿菌感染2例。其中各種肝炎合并布氏桿菌感染7例，肝硬化失代償期患者合并布氏桿菌感染17例。其中16例患者有密切牛、羊接觸史，多從事牧羊、屠羊、加工羊毛制品、獸醫(yī)等職業(yè)，5例患者嗜好進(jìn)食烤羊肉串或者喝生牛奶，3例患者接觸途徑不明。

二、臨床表現(xiàn)

24例患者全部伴有發(fā)熱，高熱16例(66.7%)，中等發(fā)熱4例(16.7%)，低熱4例(16.7%)。弛張熱多見(jiàn)，波狀熱僅見(jiàn)于2位患者。乏力20例，多汗18例，腹痛12例，脾大20例。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

(一)血常規(guī) 白細(xì)胞降低8例，占33.3%，波動(dòng)于2.6～3.4×109之間。白細(xì)胞數(shù)正常者16例，波動(dòng)于3.9～8.9×109之間。中性粒細(xì)胞比例多正常，減低4例，占16.7%，無(wú)中性粒細(xì)胞升高病例。淋巴細(xì)胞比例升高7例，占29.2%，余淋巴細(xì)胞比例正常。24例患者均貧血，血紅蛋白波動(dòng)在103～122 g/L之間。血小板減少20例，占83.3%，波動(dòng)在36～83×109之間。C反應(yīng)蛋白均升高，波動(dòng)在10.6～88.9 mg/L之間。血沉升高13例，占54.2%，波動(dòng)在31～73 mm/h。

(二)肝功能 ALT輕度升高者15例，占62.5%，波動(dòng)于51～85 U/L之間；AST升高22例，占91.7%，波動(dòng)在64～147 U/L之間；AST升高為主。24例患者白蛋白水平均降低，波動(dòng)在21.2～34.6 g/L之間?？偰懠t素升高17例，占70.8%，波動(dòng)在28.7～77.1 μmol/L之間。直接膽紅素升高21例，占87.5%，波動(dòng)在7.7～40 μmol/L之間。堿性磷酸酶升高9例，占37.5%，波動(dòng)在128～165 U/L之間。谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高18例，占75.0%，波動(dòng)在74～137 U/L之間。乳酸脫氫酶升高20例，占83.3%，波動(dòng)在338～477之間。IgG升高21例，占87.5%，波動(dòng)在15.9～19.9 g/L之間。

(三)腹水檢查 共有肝硬化腹水患者12例，行腹腔穿刺術(shù)。腹水顏色淡黃色透明5例，占41.7%，黃色微混7例，占58.3%；李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性共11例，占91.7%，凝固物多無(wú)。細(xì)胞數(shù)均輕度升高，波動(dòng)在206～358×106/L之間，以單核細(xì)胞升高為主；單核細(xì)胞數(shù)158～347×106/L之間，單核細(xì)胞比例波動(dòng)在70.0%～96.9%之間。多核細(xì)胞數(shù)及比例均無(wú)升高；多核細(xì)胞數(shù)波動(dòng)在11～89×106/L之間，多核細(xì)胞比例波動(dòng)在3.1%～30.0%之間。

(四)病原學(xué)檢查 試管凝集試驗(yàn)陽(yáng)性11例，占45.8%，陰性5例，占20.8%，8例未行此項(xiàng)檢查。

共抽取血培養(yǎng)65份，55份血培養(yǎng)陽(yáng)性，血培養(yǎng)天數(shù)最短3 d，最長(zhǎng)9 d，多數(shù)在4～5 d。

四、診斷依據(jù)

依照衛(wèi)生部地方病防治司頒布的布氏菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確的流行病學(xué)接觸史；②相關(guān)臨床癥狀和體征；③病原體分離、試管凝集試驗(yàn)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性。凡具備①、②和③項(xiàng)中任何一項(xiàng)陽(yáng)性即可確定為布氏桿菌病。

五、治療

(一)誤診情況 患者發(fā)病至確診時(shí)間多較長(zhǎng)，通常輾轉(zhuǎn)2～3家醫(yī)院，確診時(shí)間波動(dòng)在14～67 d之間。12例肝硬化腹水患者初始均按照自發(fā)性腹膜炎給予三代頭孢甚至碳青霉烯類抗生素應(yīng)用，并給予抗病毒、保肝、補(bǔ)充白蛋白等治療，患者仍間斷發(fā)熱。4例患者誤診為膽囊結(jié)石、膽囊炎。2例患者誤診為骨關(guān)節(jié)病。1例患者誤診為藥物熱。

(二)治療方案選擇 抗菌治療為主，同時(shí)給予抗病毒、保肝及對(duì)癥支持治療。多選用多西環(huán)素聯(lián)合慶大霉素或者多西環(huán)素聯(lián)合利福平，共6周，敏感抗生素治療2～4 d后體溫多回復(fù)正常。復(fù)發(fā)病例可選用多西環(huán)素+利福平+鏈霉素。2例患者采用多西環(huán)素+利福平聯(lián)合治療后出現(xiàn)肝損傷加重，停用利福平、換用復(fù)方磺胺甲惡唑片，同時(shí)給予保肝治療后好轉(zhuǎn)。1例患者給予多西環(huán)素+利福平治療后出現(xiàn)重癥肝炎，停用利福平并給予保肝、退黃及人工肝治療后患者仍無(wú)好轉(zhuǎn)，自動(dòng)出院后死亡。

六、轉(zhuǎn)歸

21例患者痊愈，占87.5%，2例患者復(fù)發(fā)，1例患者因并發(fā)重癥肝炎后死亡。

討 論

布氏桿菌病是由布氏桿菌引起的人畜共患傳染病，流行于世界各地，我國(guó)多見(jiàn)于內(nèi)蒙古、東北、西北等半牧或全牧區(qū)，中部及南方地區(qū)少見(jiàn)。本組24例患者中，誤診19例，高達(dá)79.2%，與上述地區(qū)醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足有關(guān)?；颊咴诖_診前，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，從發(fā)病至確診周期長(zhǎng)，往往需等待血培養(yǎng)陽(yáng)性方能確診，而布氏桿菌生長(zhǎng)緩慢，陽(yáng)性率低，易引起誤診、漏診。流行病學(xué)資料對(duì)于確定診斷具有重要意義，人類主要通過(guò)接觸流產(chǎn)、死胎的病畜、飲用未消毒的牛奶或羊奶感染[1]。詳細(xì)詢問(wèn)患者職業(yè)或生活習(xí)慣，若有明確的病畜接觸史，伴隨長(zhǎng)期不明原因的發(fā)熱，應(yīng)考慮到本病的可能。中部地區(qū)自20世紀(jì)90年代以來(lái)布氏菌病疫情活躍，發(fā)病率逐年升高，應(yīng)引起重視[2]。

布氏桿菌病發(fā)病機(jī)制以遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主，臨床上以發(fā)熱、多汗、頭痛、關(guān)節(jié)痛、睪丸炎、肝脾腫大為主要表現(xiàn)，發(fā)熱以波狀熱為主。但本組病例中，除發(fā)熱外，患者多不具備典型的臨床表現(xiàn)，且發(fā)熱以弛張熱多見(jiàn)，波狀熱僅見(jiàn)于8.3%的病例。布氏桿菌病胃腸道累及較少而肝臟損傷多較輕微，本組病例中患者伴隨的消化系統(tǒng)癥狀多較輕微，且缺乏特異性，可能與此有關(guān)。肝臟是布氏桿菌的主要靶器官，病理上肝細(xì)胞以變性、腫脹為主，壞死輕微，轉(zhuǎn)氨酶多輕到中度升高[3-4]。本組24例患者肝功能損傷多較輕微，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[3-4]。在本組12例肝硬化腹水合并布氏桿菌感染病例中，腹水中白細(xì)胞數(shù)多輕度升高，且以單核細(xì)胞為主，與通常自發(fā)性腹膜炎中以多核細(xì)胞升高為主不同，與Kantarceken等[5]的報(bào)道一致。布氏桿菌所致腹腔積液可能與肝硬化患者庫(kù)普弗細(xì)胞功能下降及整體細(xì)胞免疫受損有關(guān)[5]。當(dāng)然機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、免疫狀態(tài)，感染細(xì)菌類別、傳播途徑等都在一定程度上影響疾病的發(fā)生發(fā)展。本組病例中，患者白細(xì)胞數(shù)多正常，部分患者淋巴細(xì)胞比例升高，多伴有輕度貧血，血小板減少常見(jiàn)。血細(xì)胞減少主要考慮兩方面的原因：一方面本組病例多伴有脾大、脾功能亢進(jìn)，另一方面內(nèi)毒素及菌體本身皆可引起人體的過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致體液免疫亢進(jìn)，在抗感染的同時(shí)損傷不同階段造血細(xì)胞，引起不同類型血細(xì)胞減少[6]。C反應(yīng)蛋白升高見(jiàn)于所有的病例。根據(jù)趙旭春等[7]的報(bào)道，C反應(yīng)蛋白升高可能與布氏桿菌釋放的內(nèi)毒素所致全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，且與炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度正相關(guān)，有效抗生素治療后C反應(yīng)蛋白水平迅速下降，與Demirdag等[8]研究一致。慢性肝病合并布氏桿菌感染時(shí)，癥狀、體征上多無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，若患者持續(xù)發(fā)熱、但轉(zhuǎn)氨酶僅輕度升高，肝硬化腹水患者腹水中白細(xì)胞數(shù)升高以單核細(xì)胞升高為主，且對(duì)常規(guī)抗感染治療效果不佳，結(jié)合患者的流行病學(xué)病史，應(yīng)考慮到布氏桿菌感染的可能。

布氏桿菌病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是從血液、骨髓或者其他標(biāo)本中分離或培養(yǎng)到布氏桿菌，骨髓標(biāo)本的檢出率均比血液標(biāo)本更高，檢測(cè)時(shí)間更短。布氏桿菌生長(zhǎng)緩慢，在血瓊脂平板上孵育時(shí)間為4～5 d。對(duì)于疑似病例，應(yīng)延長(zhǎng)培養(yǎng)至4周。血清學(xué)試驗(yàn)可以通過(guò)特異性抗體滴度的增高間接診斷布氏桿菌感染，抗體滴度≥1∶160或滴度增高4倍提示為活動(dòng)期感染。疾病早期血清學(xué)試驗(yàn)可能陰性，臨床疑似病例應(yīng)在1～2周后重復(fù)檢測(cè)[9]。本組病例中，血培養(yǎng)時(shí)間多數(shù)在4～5 d，與布氏桿菌生長(zhǎng)緩慢有關(guān)，最長(zhǎng)1例培養(yǎng)至第9天時(shí)血培養(yǎng)陽(yáng)性，臨床上對(duì)于高度可疑病例應(yīng)與實(shí)驗(yàn)室溝通，延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間，對(duì)于提高診斷率具有重要意義。另有5例患者試管凝集試驗(yàn)陰性，但血培養(yǎng)陽(yáng)性，提示試管凝集試驗(yàn)存在假陰性可能，臨床上高度可疑患者應(yīng)同時(shí)行抗體檢查并留取血培養(yǎng)標(biāo)本，必要時(shí)行骨髓穿刺以提高陽(yáng)性率。

布氏桿菌主要在胞內(nèi)生存繁殖，故很難根治且易復(fù)發(fā)，國(guó)內(nèi)外抗布氏桿菌治療多選用多西環(huán)素聯(lián)合慶大霉素或者多西環(huán)素聯(lián)合利福平[10]。慢性肝病患者本身存在不同程度的肝功能減退,這些藥物尤其是利福平存在肝損傷的可能性[11]。在Ozturk-Engin等[12]的研究中，多西環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類藥物對(duì)于布氏桿菌合并肝損傷的患者似乎療效更佳，副作用更小。本組24例中2例患者采用多西環(huán)素+利福平聯(lián)合治療后出現(xiàn)肝損傷加重，停用利福平、換用復(fù)方磺胺甲惡唑片，同時(shí)給予保肝治療后好轉(zhuǎn)。1例患者給予多西環(huán)素+利福平治療后出現(xiàn)重癥肝炎，停用利福平并給予保肝、退黃及人工肝治療后患者仍無(wú)好轉(zhuǎn)，自動(dòng)出院后死亡。治療上應(yīng)盡量避免選用肝毒性藥物，密切監(jiān)測(cè)肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝損傷加重，立即停用可疑藥物。

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(本文編輯：易玲)

450000 河南鄭州 河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

范竹萍，Email：zhuping_fan@163.com

2016-07-20)