汪文霞 蘭曉莉 張永學(xué)

430022武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)分子影像研究所，湖北省分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，教育部分子靶向治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

·綜述·

HER2的表達(dá)及其分子影像的研究進(jìn)展

汪文霞 蘭曉莉 張永學(xué)

430022武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)分子影像研究所，湖北省分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，教育部分子靶向治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

人表皮生長因子受體2（HER2）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體，同時(shí)也是一種高表達(dá)于各種癌細(xì)胞的生物標(biāo)志物。高表達(dá)HER2的腫瘤往往預(yù)后不良。HER2分子影像主要是利用放射性核素、磁性材料、發(fā)光物質(zhì)等標(biāo)記配體能與HER2特異性結(jié)合的特性，對患者體內(nèi)HER2高表達(dá)病灶進(jìn)行顯像，從而協(xié)助HER2陽性疾病的診斷，篩選出抗HER2治療有效的患者，并可用于療效評估，是近年來腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療研究的熱點(diǎn)之一。

人表皮生長因子受體2；分子探針；抗體,單克??；分子顯像；納米抗體

Fund program：Key Program of National Natural Science Foundation of China（31630049）

近年來，隨著研究者對癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的認(rèn)知不斷深入，在此基礎(chǔ)上建立起來的生物靶向治療也得到了進(jìn)一步發(fā)展。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是一種高表達(dá)于各種癌細(xì)胞的生物標(biāo)志物，在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。同時(shí)HER2也是生物靶向治療的目標(biāo)受體，現(xiàn)有幾種抗HER2的靶向藥物如單克隆抗體曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀）和小分子抑制劑埃羅替尼（erlotinib）對高表達(dá)HER2的惡性腫瘤患者具有良好的療效。但由于惡性腫瘤的異質(zhì)性，靶向治療的臨床應(yīng)用很大程度上受限于腫瘤生物標(biāo)志物的有效檢測，雖然腫瘤切除術(shù)后的免疫組化分析可以獲得腫瘤原發(fā)灶的生物學(xué)類型及HER2表達(dá)情況，但對于不能切除的組織以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶則無法獲得其表達(dá)信息，給生物靶向治療帶來困難。近年來建立的HER2表達(dá)分子影像技術(shù)是一項(xiàng)無創(chuàng)性檢查，能精準(zhǔn)、安全、無創(chuàng)地獲得全身HER2陽性表達(dá)的轉(zhuǎn)移病灶，從而為某些惡性腫瘤治療方案的制訂提供重要依據(jù)。

1 HER2的表達(dá)及其意義

HER2是HER家族（HER1-4）四大成員之一，它們共同參與細(xì)胞生存、生長和分化的調(diào)節(jié)。1984年，Schechter等[1]發(fā)現(xiàn)了HER2基因，即c-erbB-2基因定位于17號染色體長臂（17q12），編碼相對分子質(zhì)量為185 000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。HER2受體的結(jié)構(gòu)主要由3部分組成，即胞內(nèi)區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)，其中胞外區(qū)可與特異的配體分子結(jié)合致使酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活下游信號通路影響細(xì)胞的增殖與分化，因此為腫瘤靶向治療提供了可能性。雖然HER2沒有任何已知的配體，但常與家族其他成員組成異源二聚體，在許多腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著類似癌基因的作用，其在乳腺癌中的研究最為深入。HER2過度表達(dá)的結(jié)果包括促進(jìn)細(xì)胞生長和增殖——腫瘤發(fā)生，具有抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管和淋巴管新生、提高細(xì)胞運(yùn)動能力、增強(qiáng)腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移作用。

HER2蛋白在多種正常組織如乳腺、胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道上皮中呈低表達(dá)，而其基因擴(kuò)增和過表達(dá)存在于多種腫瘤組織中，包括乳腺癌、胃/食管癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌和宮頸癌等。

1.1 乳腺癌

美國癌癥協(xié)會最新數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中位居榜首[2]。近幾年我國女性乳腺癌的發(fā)病率及病死率也呈逐年上升的趨勢，在女性癌癥死因中排名第6[3]。1985年有報(bào)道稱在人類乳腺癌細(xì)胞系MAC117中發(fā)現(xiàn)了HER2基因擴(kuò)增[4]。1987年，Slamon等[5]對189例乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，HER2在20%～25%乳腺癌患者中過度表達(dá)，且HER2基因擴(kuò)增是乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而可預(yù)測患者的生存時(shí)間和復(fù)發(fā)時(shí)間。該研究表明，HER2陽性患者的生存期比陰性者縮短一半以上，轉(zhuǎn)移灶HER2陽性的乳腺癌患者的中位生存期為8～10個月，而HER2陰性者為17～22個月。一項(xiàng)包含107項(xiàng)（共涉及39 730例患者）有關(guān)乳腺癌患者HER2表達(dá)水平的薈萃分析也表明，1987年至2009年大部分研究（95項(xiàng)研究，88%）單變量或多變量分析均證實(shí)了不管是HER2基因擴(kuò)增亦或HER2蛋白表達(dá)水平升高都可預(yù)示乳腺癌的發(fā)生，且HER2水平與高侵襲性腫瘤關(guān)系密切[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)，HER2過度表達(dá)也見于乳腺內(nèi)或乳腺外的Paget′s病患者[7]。經(jīng)免疫組化分析，乳腺癌可根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕酮受體（progesterone receptor，PR）、HER2和增殖相關(guān)抗原Ki67的表達(dá)情況分為多種不同亞型，各種亞型對不同化療藥物的敏感性不同，目前，乳腺癌化療的選擇很大程度上是基于癌細(xì)胞對化療藥物敏感性的預(yù)測，有研究提示，與激素受體陰性（ER/PR-）伴HER2過表達(dá)或三陰（ER/PR-、HER2-）乳腺癌患者相比較，ER/PR+、HER2-患者化療效果較差，但對激素治療反應(yīng)敏感；此外，新輔助化療中加入抗HER2藥物（如曲妥珠單抗）對HER2+乳腺癌的治療有效[8]。總之，HER2表達(dá)有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及激素受體，是影響乳腺癌發(fā)生、進(jìn)展、惡化的重要因素，也是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨(dú)立預(yù)后因子。HER2高表達(dá)雖提示腫瘤惡性程度高、進(jìn)展迅速、化療緩解期短、預(yù)后不佳，但同時(shí)也是臨床應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療的前提和關(guān)鍵。

1.2 卵巢癌

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，病死率居?jì)D產(chǎn)科惡性腫瘤的首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球范圍內(nèi)每年新增卵巢癌患者204 000例（占全部癌癥病例的4%），病死人數(shù)為125 000例（占全部癌癥死亡人數(shù)的4.2%）[9]；盡管在過去幾十年卵巢癌患者的平均生存時(shí)間稍有延長，但其5年生存率仍保持在50%以下[10]。卵巢癌中也存在HER2基因擴(kuò)增和蛋白質(zhì)過表達(dá)，表明HER2在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展及惡化中起著重要作用。目前眾多學(xué)者對卵巢癌HER2的過表達(dá)尚有爭議。多數(shù)認(rèn)為HER2蛋白在約15%～30%的卵巢癌中過表達(dá)[11]，在難治性、易復(fù)發(fā)的卵巢透明細(xì)胞腺癌（CCA）中，其過表達(dá)率甚至超過40%[12]，但也有一些報(bào)道認(rèn)為HER2在卵巢癌中的過表達(dá)率僅為10%左右[13]。Bookman等[14]對837例卵巢癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，僅有11.4%為HER2陽性（以2+、3+記為陽性）；另一項(xiàng)320例卵巢癌樣本的多中心研究發(fā)現(xiàn)，僅4.7%的卵巢癌HER2陽性計(jì)分為3+，而用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)測得6.6%的癌組織中存在HER2基因擴(kuò)增[15]。卵巢癌中HER2表達(dá)水平不一可能與取材部位、時(shí)間、方式、檢測方法以及評分系統(tǒng)不同有關(guān)。

有研究表明，HER2表達(dá)水平高低與卵巢癌細(xì)胞分化程度有關(guān)，低分化卵巢癌組織中HER2蛋白表達(dá)水平較高，而高分化卵巢癌組織則與之相反[16]。有學(xué)者用免疫組化分析方法檢測良性卵巢漿液性腺瘤、交界性腺瘤以及不同惡性程度漿液性腺癌HER2的表達(dá)水平，也發(fā)現(xiàn)惡性程度越高的腫瘤組織HER2表達(dá)水平越高[17]。有學(xué)者猜想kinesin family member 2A（KIF2A，驅(qū)動蛋白13家族中的一員，參與細(xì)胞的遷移和信號發(fā)送）和HER2異常表達(dá)與卵巢上皮癌的侵襲行為有關(guān)，這兩種蛋白均可通過激活PI3K/AKT（磷酸肌醇3激酶和蛋白激酶B）信號傳遞途徑，在細(xì)胞增殖、存活和侵襲等過程中發(fā)揮重要作用；為確定KIF2A和HER2對于卵巢上皮癌的預(yù)后價(jià)值，Wang等[18]用免疫組化對111例患者卵巢上皮癌組織和48例正常卵巢或輸卵管組織的KIF2A和HER2蛋白表達(dá)水平進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)卵巢上皮癌組織細(xì)胞的KIF2A和HER2蛋白表達(dá)水平遠(yuǎn)高于正常卵巢或輸卵管組織；生存分析表明，過表達(dá)KIF2A和HER2的卵巢癌患者總生存率明顯低于KIF2A-和（或）HER2-患者，該研究還提示KIF2A和HER2蛋白表達(dá)情況與卵巢癌FIGO（國際婦產(chǎn)科協(xié)會）分期有關(guān)，無論是單變量還是多變量分析均證實(shí)了KIF2A和HER2表達(dá)可作為卵巢上皮癌患者生存期的獨(dú)立預(yù)測因素。

1.3 胃癌

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，我國2010年癌癥登記中心的年度報(bào)告顯示，胃癌在我國惡性腫瘤中排名第3，其病死率居世界首位[19]。目前胃癌對放化療敏感度不高，再加上腫瘤浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，因此急需探索可用于臨床診斷和預(yù)后評估的生物標(biāo)志物，以此作為胃癌診斷和治療的靶點(diǎn)。HER2作為細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中的一個重要起動因子，在癌細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，因此HER2陽性的胃癌進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)、容易惡化、預(yù)后不佳。國內(nèi)外諸多研究報(bào)道了胃癌HER2陽性表達(dá)率存在巨大偏差，介于8.2%～53.4%，一組11 000例胃癌樣本的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，HER2陽性表達(dá)率為18%，且陽性患者總生存期相對較短[20]。全球多中心臨床研究ToGA試驗(yàn)（曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療治療HER2陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部位癌的Ⅲ期、開放、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)）報(bào)道HER2陽性表達(dá)率為22.1%[21]。胃癌HER2陽性表達(dá)與多種因素密切相關(guān)，但各文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)性并不完全一致。一項(xiàng)包含5290例胃癌病例的薈萃分析表明，HER2過表達(dá)與胃癌分型（包括Bormann分型和Lauren分型）、腫瘤細(xì)胞分化程度、淋巴結(jié)和靜脈浸潤等因素相關(guān)，而與腫瘤大小、浸潤深度和TNM分期無關(guān)[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，HER2表達(dá)情況和年齡有關(guān)，在小于45歲的胃癌患者中HER2蛋白過表達(dá)率僅為3%，HER2基因擴(kuò)增率為5%，陽性表達(dá)率明顯低于老年患者[23]。胃癌原發(fā)灶不同區(qū)域的HER2表達(dá)水平存在明顯差異，多區(qū)域同時(shí)取材將有助于全面而準(zhǔn)確地評估HER2表達(dá)情況。

與HER2陽性乳腺癌不同，HER2過表達(dá)或基因擴(kuò)增可否作為胃癌獨(dú)立預(yù)后因素尚存爭議。有研究表明，HER2陽性胃癌患者的預(yù)后較HER2陰性患者差[24]，也有研究提示其二者預(yù)后無差異[25]。我國一項(xiàng)大規(guī)模多中心回顧性研究納入了1562例胃癌患者，探索HER2表達(dá)水平與經(jīng)R0切除術(shù)（胃切緣顯微鏡下未見癌細(xì)胞）后胃癌患者預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果表明，548例患者（35.08%）為HER2陽性，其陽性結(jié)果與無病生存率或總生存率無關(guān)，提示HER2陽性水平不能作為胃癌患者生存預(yù)測的有效指標(biāo)[26]。

1.4 胰腺癌

胰腺癌是居于世界前4位的高發(fā)惡性腫瘤，在過去的30年中生存率無任何提高。國內(nèi)外已有大量資料證實(shí)胰腺癌中亦存在HER2蛋白過表達(dá)和基因異常，但其陽性率不高。為探討胰腺癌組織中HER2基因表達(dá)狀態(tài)及其在治療與預(yù)后評估中的作用，任新瑜等[27]對手術(shù)切除的81例胰腺導(dǎo)管癌及癌旁胰腺組織標(biāo)本進(jìn)行了HER2蛋白表達(dá)及基因狀態(tài)變化的檢測，結(jié)果顯示，9例患者癌組織（11.1%）HER2蛋白表達(dá)陽性，15例（18．5%）HER2基因擴(kuò)增，HER2基因擴(kuò)增與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，而癌旁胰腺組織未檢測到HER2蛋白表達(dá)及基因擴(kuò)增。一組87例胰腺導(dǎo)管腺癌樣本研究表明，HER2過表達(dá)只存在于小部分胰腺導(dǎo)管腺癌樣本中，且免疫染色具有明顯異質(zhì)性，經(jīng)免疫組織染色發(fā)現(xiàn)僅9例HER2陽性表達(dá)為2+和3+，其中僅6例用雙色銀原位雜交檢測到HER2基因擴(kuò)增，但未發(fā)現(xiàn)HER2表達(dá)與臨床病理特征及生存率預(yù)測之間的關(guān)系[28]。HER2的表達(dá)與胰腺癌的侵襲性相關(guān)，在胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程可能起重要作用。然而，HER2表達(dá)與胰腺導(dǎo)管腺癌存活率的預(yù)測價(jià)值尚未明確，已有研究提示HER2過表達(dá)不能作為胰腺癌的預(yù)后判斷指標(biāo)[29]。

1.5 前列腺癌

前列腺癌是一種嚴(yán)重影響老年男性健康和生命的疾病，近年來其在我國的發(fā)病率明顯上升。不少研究者采用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)對前列腺癌中HER2基因擴(kuò)增進(jìn)行檢測，其結(jié)果不一，在前列腺癌原發(fā)灶中HER2基因擴(kuò)增率為0～53%[30]，用免疫組化分析HER2蛋白在前列腺癌中的陽性表達(dá)率為0%～100%[31]。Signoretti等[32]檢測119例前列腺癌標(biāo)本，其中67例僅行手術(shù)切除前列腺（UNT組），34例在行前列腺癌根治術(shù)前進(jìn)行了抗雄激素治療（TAA組），18例為雄激素非依賴型前列腺癌（AI組），結(jié)果顯示，HER2蛋白在前列腺癌中存在過度表達(dá)（總陽性率為42.8%），尤其是經(jīng)抗雄激素治療者（20/34）及雄激素非依賴性的患者（14/18），提示HER2蛋白過表達(dá)可能對前列腺癌的發(fā)生及由激素依賴性發(fā)展為激素非依賴性的過程具有重要作用，進(jìn)而可用于識別易于惡化進(jìn)展及復(fù)發(fā)的前列腺癌患者。近年來有學(xué)者分析HER2可能參與前列腺癌細(xì)胞對放療的抵抗作用，癌細(xì)胞膜上過表達(dá)的HER2蛋白對體外放療的反應(yīng)可導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生抗放射性[33]。

1.6 肺癌

肺癌是我國十大惡性腫瘤之一，其5年生存率很低。目前認(rèn)為HER2基因是肺癌重要的癌基因之一，與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。有學(xué)者用免疫組化法檢測了70例肺癌（43例鱗癌和27例腺癌）組織中HER2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其在41.4%的患者中有過表達(dá)，并與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、患者術(shù)后生存率相關(guān)[34]，提示HER2是晚期肺癌生長的調(diào)控基因，干預(yù)HER2的過表達(dá)可能是治療晚期肺癌的有效方法。對111例非小細(xì)胞肺癌樣本（經(jīng)穿刺活檢或術(shù)中切除獲得）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變率為 10.81%，HER2陽性表達(dá)率為21.62%[35]，提示EGFR基因突變可阻斷非小細(xì)胞肺癌病情進(jìn)展，延長患者存活時(shí)間，而HER2過表達(dá)則預(yù)示著不良預(yù)后。有學(xué)者針對EGFR基因突變及HER2/HER3蛋白表達(dá)水平與吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）療效之間的關(guān)系進(jìn)行了探索，結(jié)果表明，HER2高表達(dá)患者對吉非替尼治療的有效率明顯高于低表達(dá)患者，但未發(fā)現(xiàn)HER2/ HER3的表達(dá)水平與疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存時(shí)間的相關(guān)性，但HER2/HER3高表達(dá)患者經(jīng)吉非替尼治療后的生存期較低表達(dá)患者略長（9.1個月vs.6.1個月），且HER2和HER3同時(shí)高表達(dá)的患者這種現(xiàn)象更顯著；EGFR基因突變伴隨HER2高表達(dá)的患者對吉非替尼的反應(yīng)較單一的HER2陽性患者更敏感；因此聯(lián)合檢測EGFR基因突變和HER2/ HER3蛋白表達(dá)水平可更好預(yù)測吉非替尼對晚期非小細(xì)胞肺癌的療效[36]。

2 HER2表達(dá)顯像的分子探針及研究進(jìn)展

近幾年針對HER2配體的分子影像研究已取得進(jìn)展，除免疫球蛋白曲妥珠單抗（trastuzumab）和帕妥珠單抗（pertuzumab）外，還包括免疫球蛋白片段F（ab′）2、雙鏈抗體（diabodies）、納米抗體（nanobodies）、親合體（affibody）以及人工設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)蛋白（ankyrin-repeat proteins）。在此基礎(chǔ)上構(gòu)建出用于SPECT、PET、MRI、超聲及光學(xué)顯像的靶向分子探針是當(dāng)前HER2分子影像的研究熱點(diǎn)。理想的HER2分子影像探針應(yīng)具有快速的組織穿透能力，親和力強(qiáng)，靶受體與分子探針具有較好的特異性識別能力，未結(jié)合的分子探針應(yīng)能快速從血液循環(huán)中清除，靶與非靶比值高等優(yōu)點(diǎn)。下面就幾種不同的HER2表達(dá)分子探針及其進(jìn)展做一介紹。

2.1 單克隆抗體

IgG分子對于靶抗原具有高親和力，但它較長的生物半衰期限制了其在分子影像中的應(yīng)用，因?yàn)樵诔上裰靶枰銐虻难呵宄室赃_(dá)到最佳的腫瘤-血液分布比率；此外，IgG較大的相對分子質(zhì)量（150 000）也阻礙了它在腫瘤組織中的滲透過程。放射性標(biāo)記的曲妥珠單抗和帕妥珠單抗已被用于臨床和臨床前研究，如89Zr-trastuzumab、111In-DTPA-trastuzumab等。Dijkers等[37]用89Zr標(biāo)記曲妥珠單抗構(gòu)建分子探針89Zr-trastuzumab，并用于HER2的PET顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，89Zr-trastuzumab可與HER2高表達(dá)細(xì)胞強(qiáng)效結(jié)合，低表達(dá)HER2的細(xì)胞則與之相反。此外，微型PET顯像監(jiān)測到經(jīng) NVPAUY922[一種熱休克蛋白90（heart shock protein90，Hsp90）抑制劑]處理后89Zr-trastuzumab的攝取量下降了41%，即HER2分子水平出現(xiàn)了相應(yīng)下調(diào)[38]，提示該方法有助于HER2陽性疾病治療后的療效評價(jià)及預(yù)后判斷。

有研究者用111In標(biāo)記曲妥珠單抗靶向探針進(jìn)行小鼠移植瘤模型SPECT顯像發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)HER2的SKOV3細(xì)胞（人類卵巢癌細(xì)胞系）對標(biāo)記探針的攝取明顯高于低表達(dá)HER2的GLC4細(xì)胞（人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系），且HER2陽性轉(zhuǎn)移灶的放射性攝取比原發(fā)灶高[39]。除DTPA外各種新型螯合劑也處于探索中，如2，3-HOPO（2，3-羥基吡啶酮，一種新型八齒雙環(huán)螯合劑），用于89Zr與trastuzumab的標(biāo)記效果較好[40]。

2.2 抗體片段

抗體片段F（ab′）2作為配體的優(yōu)點(diǎn)是分子質(zhì)量小，其更短的半衰期有利于快速成像，且行兩次顯像的時(shí)間間隔更短。Smith-Jones等[41]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Hsp90抑制劑處理24 h后HER2陽性病灶對68Ga-DOTA-F（ab′）2-trastuzumab的攝取減少，即腫瘤細(xì)胞HER2表達(dá)水平有所下降。此外，用Hsp90抑制劑對HER2高表達(dá)移植瘤處理后，68Ga-DOTAF（ab′）2-trastuzumab PET顯像對HER2減量調(diào)節(jié)檢測的靈敏度明顯高于18F-FDG PET[42]。

為了提高Fab片段在組織中的分散程度及腫瘤細(xì)胞的攝取率，Dennis等[43]對一種雙功能分子AB. Fab4D5（能夠同時(shí)與HER2和白蛋白相結(jié)合）進(jìn)行SPECT/CT顯像發(fā)現(xiàn)，靜脈注射111In-AB.Fab4D5后48 h內(nèi)在HER2高表達(dá)移植瘤中的攝取率高于111In-Fab4D5和111In-trastuzumab；此外，AB.Fab4D5由于白蛋白的關(guān)系使其經(jīng)腎臟分泌減少，以至于在體內(nèi)存留的時(shí)間延長，有利于其在組織內(nèi)充分分布、擴(kuò)散以提高腫瘤的攝取率。

2.3 親合體

親合體分子是一類由58個氨基酸殘基組成、分子質(zhì)量僅為7000的非免疫球蛋白親和配體，其功能類似于抗體卻又有著一些抗體所不具備的性質(zhì)，如相對分子質(zhì)量小、折疊速率快、選擇性和親和力高，以及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、可耐受化學(xué)修飾等。

親合體分子Z（HER2:342）能夠特異性結(jié)合HER2，且不受放射性核素標(biāo)記和曲妥珠單抗的影響[44]，18F-FBEM-Z（HER2:342）可用于檢測HER2表達(dá)水平及其在Hsp90抑制劑處理后HER2下調(diào)的改變FBEM①FBEM：N-[2-（4-18F-氟苯甲酰氨基）乙基馬來酰亞胺；N-[2-（4-18F-flurobenzamido）ethyl]maleimide，且在HER2陽性瘤灶內(nèi)能快速積累，并于20 min后達(dá)較高的腫瘤/血液和腫瘤/肌肉分布比值。因此，18F標(biāo)記的親合體分子將有望用于治療期間HER2表達(dá)變化的監(jiān)測[45]。Ahlgren等[46]發(fā)現(xiàn)，99Tcm-Z（HER2:342）-C②C：半胱氨酸；cysteine經(jīng)注射后能夠在HER2高表達(dá)組織中快速聚集，且肝臟的攝取量明顯低于腫瘤組織，靶與非靶比值高。Orlova等[47]發(fā)現(xiàn)，124I-PIB-Z（HER2:342）也表現(xiàn)出相似的特性，親合體分子能在血流中被快速清除，其腫瘤/非腫瘤組織（血液、肝、肺）比值高PIB③PIB：對碘代苯甲酸乙酯；p-iodobenzoate。

S?rensen等[48]首次在人體利用基于親合體分子111In-ABY-025④ABY-025：Z（HER2:2891），第二代合成的抗HER2的親合體分子的HER2分子影像，監(jiān)測乳腺癌轉(zhuǎn)移灶HER2表達(dá)水平，結(jié)果顯示，注射111In-ABY-025后，血液清除速率快，4～24 h時(shí)可獲得高對比度的HER2分子影像，且與HER2的結(jié)合不受HER2靶向藥物治療的影響，患者受到的輻射有效劑量為0.15 mSv/MBq，安全可耐受；在HER2陽性的轉(zhuǎn)移灶內(nèi)，腫瘤/血液放射性比值高，而HER2陰性轉(zhuǎn)移瘤正好相反；因此，111In-ABY-025可安全用于人體顯像，無創(chuàng)性定位HER2陽性轉(zhuǎn)移灶。在后續(xù)研究中還發(fā)現(xiàn)，68Ga-ABY-025 PET/ CT可精確定量轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者全身的HER2表達(dá)水平[49]。

早期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在親合體分子的N端連接一個帶負(fù)電荷的純化標(biāo)簽可減少其在肝臟的攝取，因此，Westerlund等[50]設(shè)想在親合體分子的N端連接一個螯合劑也能達(dá)到相同效果，為驗(yàn)證此設(shè)想，他們將DOTA⑤DOTA：1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四羧酸；1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid和DOTAGA（DOTA的衍生物，GA為谷氨酸）兩種螯合劑通過酰胺鍵人工結(jié)合到Z（HER2:2891）的N端，并用111In和68Ga進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，111In-DOTAGA-Z（HER2:2891）和68Ga-DOTAGA-Z（HER2:2891）在肝臟和血液中均攝取較少，放射性也較弱，且前者的血液清除速率較后者更快；另外，與DOTA相比，DOTAGA復(fù)合物的腫瘤/血液和腫瘤/肝臟比值更高。蔡炯等[51]通過基因工程制備含末端半胱氨酸的HER2親合體，以DOTA為螯合劑用68Ga標(biāo)記，用于HER2表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)microPET顯像，并顯示出良好的生物學(xué)性能。

Honarvar等[52]為減少親合體分子在腎內(nèi)的重吸收，設(shè)計(jì)出親合體-PNA（肽核酸）嵌合體Z（HER2:342）-SR-HP1[由一種重組表達(dá)的親合體分子Z（HER2:342）-SR-H6和雜交探針1（hybridizationprobes，HP1）共價(jià)結(jié)合構(gòu)成]及與之互補(bǔ)的HP2雜交探針（可用125I和111In標(biāo)記），并用于HER2陽性的卵巢癌細(xì)胞系SKOV-3移植瘤尋靶實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，提前注射ZHER2:342-SR-HP1 4 h后PNA互補(bǔ)探針111In/125IHP2高度濃聚于移植瘤灶內(nèi)[1 h時(shí)的攝取率達(dá)（19± 2）%ID/g]，且在血液和腎臟內(nèi)的吸收明顯減少，因此，應(yīng)用基于親合體-PNA介導(dǎo)的預(yù)定位技術(shù)能特異性地將放射性核素輸送至腫瘤組織，提高了腫瘤組織的放射性濃度，減少了血液和腎內(nèi)的放射性本底。Strand等[53]發(fā)現(xiàn)IPEM（4-iodophenethylmaleimide，4-碘化苯乙基馬來酰亞胺）憑借其較強(qiáng)的親脂性和對放射性的代謝能力，也能減少腎內(nèi)的放射性聚集，從而改善腫瘤成像的對比度。

2.4 雙鏈抗體

雙鏈抗體是由單鏈抗體（scFv）通過非共價(jià)鍵構(gòu)成的二聚體。C6.5雙鏈抗體（C6.5db）可特異性結(jié)合靶受體HER2，其相對分子質(zhì)量?。?2 000）、半衰期短，因而首次通過腎臟時(shí)即被清除。它可產(chǎn)自于畢赤酵母Pichia pastoris（P-C6.5db）或是大腸桿菌Escherichia coli（E-C6.5db）[54]，用于HER2分子影像探針的有124I-E-C6.5db、125I-E-C6.5db。

有研究發(fā)現(xiàn)，124I-E-C6.5db在注射后4 h就能識別HER2陽性的SKOV3細(xì)胞，且在24 h和48 h時(shí)腫瘤/血液分布比高達(dá)6.7和13.5，而在HER2陰性的MDA-MB-468腫瘤組織中的分布與血液無明顯差異，表明該顯像劑可用于評價(jià)HER2的水平，并作為針對HER2治療反應(yīng)的預(yù)測劑[55]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在體外帕妥珠單抗和C6.5db競爭性結(jié)合HER2，而曲妥珠單抗和C6.5db與HER2幾乎同時(shí)結(jié)合，腫瘤攝取125I-E-C6.5db的量隨著曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的存在而減少，因此它在靶向治療期間進(jìn)行HER2水平監(jiān)測的臨床應(yīng)用方面將會受到限制[56]。

2.5 人工設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)蛋白（designed ankyrin repeat proteins，DARPins）

DARPins由演變保守的天然錨蛋白重復(fù)蛋白構(gòu)成，它也存在于人類基因組表達(dá)的眾多結(jié)合蛋白中。有研究發(fā)現(xiàn)，DARPins貫穿于細(xì)胞內(nèi)，結(jié)合在細(xì)胞膜上，還可以被分泌，它們通過結(jié)合各種不同的靶蛋白參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而實(shí)現(xiàn)多種生理功能；每一次錨蛋白重復(fù)都貢獻(xiàn)出了一個靶向結(jié)合位點(diǎn)，以致能與靶分子高度親和；此外，錨蛋白重復(fù)形成的支架結(jié)構(gòu)具有高度通用性，可通過對其重復(fù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行復(fù)制、剪切或重排來選擇性改變其特異性結(jié)合的對象[57]。

Zahnd等[58]發(fā)現(xiàn)，注射99Tcm-G3 DARPins（G3: Gly3,glycine）后1 h和24 h瘤灶內(nèi)的分布分別為（9.12±1.77）%ID/g和（6.46±0.96）%ID/g，由于血流對G3 DARPins快速清除導(dǎo)致在1 h后腫瘤/血液比值高達(dá)12.67±3.34，且在48 h后升至71.78±26.62；G3 DARPins在整個腫瘤組織中的滲透速度相當(dāng)快，同時(shí)腫瘤邊緣僅有輕微濃聚，使得顯像更加清晰。然而腫瘤/肝臟攝取比值在48 h后仍小于2，因此G3 DARPins不利于分辨肝臟內(nèi)HER2陽性轉(zhuǎn)移瘤。

G3 DARPins可與六聚組氨酸（hexahistidine，His6）或谷氨酰組氨酸[histidine glutamate，（HE）3]結(jié)合形成His6-G3和（HE）3-G3。有研究發(fā)現(xiàn)，無論是用125I還是111In標(biāo)記，（HE）3-G3在肝臟的攝取率明顯低于His6-G3；注射顯像劑4 h后125I-（HE）3-G3和111In-（HE）3-G3均可在HER2陽性病灶處顯像，但相較125I-（HE）3-G3（24 h腫瘤/血液攝取比值為22.0±11.3）而言，111In-（HE）3-G3在腫瘤組織中擴(kuò)散更充分且從血清中清除更迅速，24 h腫瘤/血液比值高達(dá)343.7±161.3，因此更有利于形成清晰圖像[59]。

Mironova等[60]用紅色熒光蛋白mCherry標(biāo)記DARPins9-29構(gòu)建出HER2高特異性的雜交探針DARPins-mCherry，并通過免疫熒光分析證實(shí)了其可用于HER2過表達(dá)細(xì)胞的熒光可視化，從而使HER2陽性病灶清晰顯像。

2.6 納米抗體

1993年，比利時(shí)科學(xué)家Hamers-casterman等[61]首次在Natrue報(bào)道，駱駝血液中的抗體有一半沒有輕鏈，且這些缺失輕鏈的重鏈抗體（heavy-chain antibodies，HCAbs）能像正?？贵w一樣與抗原等靶標(biāo)緊密結(jié)合，另外不像單鏈抗體（scFv）那樣互相黏連甚至聚集成塊。這種抗體只包含一個重鏈可變區(qū)（variable domain of heavy chain of HCAb，VHH）和兩個常規(guī)的CH2和CH3區(qū)，更重要的是單克隆出的VHH區(qū)具有很好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和抗原結(jié)合活性，是目前已知的可結(jié)合靶抗原的最小單位。

抗HER2的納米抗體2Rs15d可特異性結(jié)合HER2，且不受曲妥珠單抗治療的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，99Tcm-2Rs15d因其血流清除速率快而很少在血液、肝臟等非腫瘤組織中被攝取[經(jīng)注射1.5 h后血液和肝臟放射性濃聚分別為（0.26±0.03）%ID/g和（0.72±0.14）%ID/g]，而在HER2陽性腫瘤組織中高度濃聚[（4.19±0.47）%ID/g]，有利于對比成像[62]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，基于雙功能螯合劑（1B4M-DTPA）用177Lu標(biāo)記2Rs15d形成的復(fù)合物177Lu-DTPA-2Rs15d，靜脈注射后24 h腫瘤/血液比高達(dá)1264.08±53.108，這種高對比度有利于HER2陽性腫瘤組織清晰顯影，而HER2陰性移植瘤的攝取基本可以忽略；同時(shí)它的特異性尋靶能力有助于藥物聚集于HER2陽性腫瘤進(jìn)行放射免疫治療[63]。

Xavier等[64]對18F-納米抗體PET顯影用于HER2陽性腫瘤的診斷與探查進(jìn)行了研究，研究表明，18F-納米抗體高度濃聚于HER2陽性移植瘤，而在非腫瘤組織中分布率較低，靶與非靶比值高，且18F-納米抗體識別HER2蛋白不受治療過程中曲妥珠單抗的影響，因此可用于正在進(jìn)行曲妥珠單抗靶向治療的患者全身HER2分子水平變化的監(jiān)測。Vaidyanathan等[65]也發(fā)現(xiàn)，18F-RL-I-5F7納米抗體分子探針有良好的腫瘤/血液比值，在評估HER2分子水平方面具有極佳優(yōu)勢。然而，較多的顯像劑聚集于腎臟是影響本底的重要問題，如何減少腎臟的攝取還有待進(jìn)一步研究。

Massa等[66]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)肽酶A介導(dǎo)的納米抗體多功能定點(diǎn)標(biāo)記可用于多模態(tài)分子顯像，即經(jīng)轉(zhuǎn)肽酶A介導(dǎo)，納米抗體分子可分別結(jié)合3種不同的探針，即用于SPECT顯像的111In-DTPA/NOTA（NOTA：1, 4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid,1,4,7-三氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三羧酸）；用于PET顯像的68Ga-DTPA/NOTA和用于熒光反射顯像（FRI）的熒光染料Cy5。這種酶結(jié)合并不影響納米抗體對HER2的親和性，也不影響其放射標(biāo)記的有效性和光譜特性。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3種顯像模式中的示蹤劑均能夠在HER2過表達(dá)的BT474M1-腫瘤灶內(nèi)高度濃聚，且具有良好的靶與非靶比值和快速成像等優(yōu)勢。

2.7 磁共振（magnetic resonance，MR）分子探針

MR分子成像技術(shù)是以靶向性配體為載體，通過其與靶分子特異性結(jié)合，將探針導(dǎo)向靶標(biāo)，利用高場強(qiáng)的MR成像技術(shù)探測體內(nèi)靶分子的分布情況，實(shí)現(xiàn)靶分子的定位顯像。使用MR分子成像技術(shù)對腫瘤組織進(jìn)行標(biāo)記、顯像是目前分子影像的研究熱點(diǎn)之一。設(shè)計(jì)適宜的分子探針可增加MR成像的靈敏度。MR靶向分子探針主要由靶向性配體、轉(zhuǎn)運(yùn)體及其攜帶的對比劑組成，目前常用的MR對比劑有以釓（gadolinium，Gd）為代表的順磁性分子探針，能產(chǎn)生T1陽性信號對比，代表性產(chǎn)物有Gd-DTPA和Gd-DOTA；以及以氧化鐵為代表的超順磁性分子探針，如氧化鐵納米粒（iron oxide nanoparticles，IONPs）。

有研究者將HER2特異性熒光標(biāo)記分子FITCLTVSPWY（七肽分子，由蘇州特瑞藥業(yè)有限公司負(fù)責(zé)合成）與Gd-DTPA耦聯(lián)獲得MR靶向分子探針FITC-LTVSPWY-Gd-DTPA，以HER2陽性的人乳腺癌細(xì)胞SKBR3、MCF-7及HER2陰性細(xì)胞MDAMB-231為觀察對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ITC-LTVSPWYGd-DTPA組T1加權(quán)成像呈高信號，Gd-DTPA組及空白對照組均呈等信號，且存在視覺差異；FITCLTVSPWY-Gd-DTPA具有良好的磁特性，且HER2靶向性強(qiáng)，可為HER2陽性癌癥患者個體化治療提供影像學(xué)依據(jù)[67]。也可以將IONPs耦聯(lián)單鏈抗體構(gòu)建靶向HER2的MR分子探針scFv-IONPs作為HER2陽性腫瘤MR分子顯像的特異性對比劑[68]。

2.8 超聲分子探針

隨著超聲分子探針技術(shù)的興起，超聲分子影像已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。其原理是將特異性配體結(jié)合到直徑小于紅細(xì)胞的超聲造影劑表面，經(jīng)血循環(huán)運(yùn)輸并穿透血管壁聚集于靶組織，從分子或細(xì)胞水平獲得病變組織的生化及病理改變。分子探針——微泡造影劑的設(shè)計(jì)是超聲分子影像研究的重點(diǎn)。目前用于超聲分子影像的第四代納米級超聲微泡造影劑有磷脂微泡造影劑、納米級微泡造影劑和液態(tài)氟碳納米粒，其特點(diǎn)是能夠穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入組織間隙，實(shí)現(xiàn)血管外聚集成像，對血管外組織病變進(jìn)行靶向診斷和靶向載藥治療；且能在體內(nèi)穩(wěn)定存在較長時(shí)間，便于延遲顯像或重復(fù)檢查。也有采用單乳化法制備包裹了液態(tài)氟碳（PFH）的高分子PLGA[poly（lactic-co-glycolic acid），聚乳酸-羥基乙酸共聚物]納米球（PFH-PLGA），通過碳二亞胺法將曲妥珠單抗（trastuzumab）連接到納米球表面，制成HER2靶向納米球（PFH-PLGA-trastuzumab），用于HER2陽性乳腺癌顯像。

Yang等[69]通過運(yùn)用薄膜水合法控制磷脂膜的厚度研制出統(tǒng)一大小的納米微泡（nanobubbles，NBs），并將其與親合體分子結(jié)合獲得納米級超聲造影劑NBs-affibody，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NBs-affibody對HER2陽性腫瘤具有高度親和性，且呈現(xiàn)出明顯的超聲強(qiáng)化[峰值強(qiáng)度達(dá)（104.5±2.1）dB]。該研究表明，NBs-affibody作為一種新型HER2靶向超聲造影劑，能夠進(jìn)行安全而有效的分子顯像，有望用于早期癌癥生物標(biāo)志物（HER2）的定量診斷及靶向治療。

2.9 光學(xué)分子探針

光學(xué)分子成像技術(shù)是一種通過熒光標(biāo)記的分子探針與靶標(biāo)結(jié)合發(fā)出信號，經(jīng)光學(xué)影像設(shè)備檢測和計(jì)算機(jī)處理最終獲得病變組織的分子信息，實(shí)現(xiàn)腫瘤早期非侵入性檢測、診斷，指導(dǎo)個體化治療。設(shè)計(jì)具有靶向性強(qiáng)、親和力高的分子探針是光學(xué)分子成像的基礎(chǔ)。光學(xué)分子探針是由熒光團(tuán)、識別基團(tuán)和連接臂組成，目前主要分為有機(jī)熒光探針和無機(jī)納米材料探針[70]。傳統(tǒng)的有機(jī)染料存在光譜較窄、光穩(wěn)定性較差、熒光壽命較短等缺點(diǎn)，而新型無機(jī)納米材料的熒光強(qiáng)度、光穩(wěn)定性與之相比明顯增強(qiáng)。

量子點(diǎn)（quantum dots，QDs）是一種半導(dǎo)體納米粒，近年引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，其檢測腫瘤的靈敏度較傳統(tǒng)熒光蛋白明顯提高。Ag等[71]將抗HER2抗體共價(jià)連接在修飾的巰基乙酸量子點(diǎn)（TGA-QDs）上構(gòu)建分子探針，以過表達(dá)HER2的A549肺癌細(xì)胞作為尋靶實(shí)驗(yàn)對象，以低表達(dá)HER2的NIH-3T3細(xì)胞作為對照，熒光顯微成像結(jié)果顯示，TGAQDs/anti-HER2檢測到的熒光信號明顯較對照組強(qiáng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGA-QDs/anti-HER2可在特異性識別受體后被細(xì)胞攝取，進(jìn)入胞質(zhì)的囊泡結(jié)構(gòu)，通過熒光顯像實(shí)現(xiàn)對活細(xì)胞的標(biāo)記和定位。Rakovich等[72]將基于QDs的納米探針結(jié)合抗HER2抗體單域（sdAbs）所構(gòu)成的復(fù)合物sdAbs-QDs用于乳腺癌和肺癌細(xì)胞的免疫標(biāo)記，將其成像表現(xiàn)與HER2單克隆抗體結(jié)合傳統(tǒng)有機(jī)染料Alexa Fluor 488（一種常用的非常明亮的綠色熒光探針）或Alexa Fluor568所構(gòu)成的探針進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sdAbs-QD染色更鮮明，使得肺癌病灶輪廓更清晰，且能區(qū)分HER2差異性表達(dá)；sdAbs-QD有助于確認(rèn)和定位癌癥早期的生物標(biāo)志物，為早期癌癥的檢測提供靈敏方法。

另有研究者發(fā)現(xiàn)硅量子點(diǎn)（silicon quantum dots，SiQDs）具有無毒、抗光漂白以及能夠被生物分解的特性，用牛血清白蛋白（BSA）和高分子聚乙二醇（PEG）組成的防污涂料，對SiQD-NPs（NPs：nanoparticles，納米粒）結(jié)合anti-HER2形成的復(fù)合物進(jìn)行包裹，所構(gòu)成的分子探針可用于肝癌細(xì)胞的免疫染色，研究結(jié)果表明，SiQD-NPs/anti-HER2可高特異性識別HER2陽性的SKOV3細(xì)胞并使其被熒光染色，而與HER2陰性的CHO細(xì)胞的結(jié)合可忽略不計(jì)[73]。Michalska等[74]在對QDs的研究中用兩親性大分子——聚馬來酸酐十八醇酯（PMAO）包裹合金CuInZnxS2+xQDs（ZCIS QDs）以增加它的水溶性，并將這些納米晶體用于HER2陽性細(xì)胞的靶向定位，結(jié)果表明，該QDs可安全、有效地選擇性標(biāo)記SKBR3癌細(xì)胞（HER2陽性）。國內(nèi)有研究者將小蛋白親合體分子穩(wěn)定結(jié)合在QDs上獲得熒光分子探針AF-QDs，并用于人A549肺癌細(xì)胞表面HER2蛋白的熒光顯像[75]，這種一步合成法不僅避免了復(fù)雜的化學(xué)結(jié)合過程，且能有效地與腫瘤細(xì)胞表面的HER2分子特異性結(jié)合。

3 小結(jié)

HER2是一種高表達(dá)于多種癌細(xì)胞的腫瘤標(biāo)志物，尤其是在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。HER2表達(dá)分子顯像為臨床對癌灶的定位診斷、靶向治療和預(yù)后評估提供了有利條件。目前處于研究階段的各種靶向分子均有潛在應(yīng)用價(jià)值，但也各有利弊。完整抗體和F（ab′）2片段雖能特異性結(jié)合HER2，但對HER2陽性病變的檢出尚缺乏敏感性；而親和體和納米抗體等非免疫球蛋白的小分子配體因其分子質(zhì)量小，可在腫瘤組織中充分?jǐn)U散，在非腫瘤組織中攝取較少等優(yōu)勢在HER2分子影像發(fā)展中具有潛在價(jià)值。用于HER2分子影像的PET、SPECT、MR、超聲及光學(xué)分子探針的構(gòu)建均建立在HER2靶向配體的基礎(chǔ)上，這些分子探針對HER2具有高親和力，其發(fā)射出的各種信號能被探測儀器在體外檢測到，對HER2陽性病變的無創(chuàng)性診斷、預(yù)后與輔助治療具有重要臨床價(jià)值。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 汪文霞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)綜述撰寫；蘭曉莉負(fù)責(zé)內(nèi)容審核；張永學(xué)負(fù)責(zé)文章立題和修改。

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Research and development of HER2 expression molecular imaging

Wang Wenxia,Lan Xiaoli, Zhang Yongxue
Hubei Province Key Laboratory of Molecular Imaging,Key Laboratory of Molecular Targeted Therapies of the Ministry of Education,Institute of Nuclear Medicine and Molecular Imaging,Union Hospital Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China

Zhang Yongxue,Email：zhyx1229@163.com

Human epidermal growth factor receptor-2（HER2）is a kind of transmembrane receptor with tyrosine kinase activity,and also is a biomarker highly expressed in various cancer cells,often indicating poor clinical prognosis.HER2 expression molecular imaging mainly utilizes the labeled-ligands′ability of specific binding with HER2,such as radionuclide,magnetic materials and fluorescent substances, by which the high-HER2 expressed lesions are shown.This technique provides a strong support for diagnosing HER2-expressed diseases,selecting patients who are respondent to HER2-targeted therapy and evaluating the therapeutic effect,and has become one of the hot spots in the research of precise treatment of tumors in recent years.

Human epidermal growth factor receptor-2;Molecular probe;Antibodies,monoclonal; Molecular imaging;Nanobody

張永學(xué)，Email：zhyx1229@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.05.007

國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（31630049）

2016-08-04）