周　健　熊　霞　李建中　鄧百川　黃鵬飛　印遇龍*

(1.湖南師范大學生命科學學院，動物營養(yǎng)與人體健康實驗室，長沙410006；2.中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，長沙410125)

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乳源生物活性肽對動物腸道功能的影響及作用機制

周健1,2熊霞2*李建中1鄧百川2黃鵬飛1印遇龍1,2*

(1.湖南師范大學生命科學學院，動物營養(yǎng)與人體健康實驗室，長沙410006；2.中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，長沙410125)

摘要：乳源生物活性肽(MDBPs)是指乳汁中存在的參與機體多種代謝途徑和生理環(huán)節(jié)，具有特殊氨基酸排列和空間結(jié)構(gòu)的相對較短的小分子肽段。近年的研究發(fā)現(xiàn)MDBPs能影響動物腸道黏膜營養(yǎng)物質(zhì)吸收、減緩腸道氧化應激、改善腸道微生態(tài)環(huán)境以及提高腸道免疫力。本文將圍繞MDBPs對動物腸道功能的影響及作用機制進行綜述。

關(guān)鍵詞：乳源生物活性肽；動物腸道；作用機制；氧化應激；腸道免疫

蛋白質(zhì)是維持機體生命活動所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，其在腸道最終被消化為氨基酸或小肽被吸收。研究表明，小肽能在腸道轉(zhuǎn)運載體協(xié)助下直接被完整的吸收，具有吸收速度快、載體不易飽和、耗能低且效率高的特點，而且以小肽形式供給氨基酸可以避免游離氨基酸因競爭結(jié)合位點而造成的抑制效應，促進蛋白質(zhì)飼料的吸收及轉(zhuǎn)化[1]。因此，小肽營養(yǎng)功能及其作用機制受到動物營養(yǎng)及醫(yī)學領域的廣泛關(guān)注。

生物活性肽是具有多種理化性質(zhì)并能對多種代謝途徑和生理環(huán)節(jié)起積極作用的，具有特殊氨基酸排列及空間結(jié)構(gòu)的相對較短的(如2～9個氨基酸序列)小分子肽段。生物活性肽常見的結(jié)構(gòu)共性是具有疏水性氨基酸殘基，但不包括脯氨酸、賴氨酸或精氨酸構(gòu)成的組合[2]。對于幼小動物來說，母乳是其獲得營養(yǎng)供給和部分免疫能力的重要來源。乳源生物活性肽(milk-derived bioactive peptides，MDBPs)主要是通過蛋白酶水解乳汁中的乳清蛋白和酪蛋白(casein，CN)或者微生物發(fā)酵乳制品制備得到的小分子肽段[3]。研究報道MDBPs具有多種生理功能，包括促進腸道對礦物元素吸收利用、調(diào)節(jié)免疫、抗血栓、抗高血壓、具有類嗎啡活性和抗菌活性等[2-4]。

近年來研究表明，MDBPs能夠促進腸道上皮細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，改善仔豬因斷奶或炎癥性腸炎(inflammatory bowel disease，IBD)引起的氧化應激，抑制各種有害致病菌來改善腸道微生態(tài)環(huán)境，促進巨噬細胞和淋巴細胞增殖和功能發(fā)揮來加強腸道免疫屏障功能[1-5]。本文將圍繞MDBPs對動物腸道功能的影響與作用機制進行綜述。

1MDBPs在腸道的轉(zhuǎn)運和吸收

腸道是營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的主要場所，其褶皺狀黏膜以及絨毛大大增加了與消化物的接觸面積。飼糧中的蛋白質(zhì)進入腸道后會被水解成小肽以及游離氨基酸形式，氨基酸的轉(zhuǎn)運是由特定的氨基酸轉(zhuǎn)運載體介導，小肽吸收主要依賴于高容量且低親和性的肽轉(zhuǎn)運載體(peptide transporter，PEPT)及其同類型的肽轉(zhuǎn)運受體，它們具有廣泛的底物耐受性，能夠轉(zhuǎn)運結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的化合物以及藥物[5]。

腸道對小肽的吸收主要依賴于PEPT家族(主要有PEPT1和PEPT2)[6]，MDBPs的吸收與小肽吸收相似。Vij等[7]的研究表明Caco-2細胞可表達PEPT1類似的受體，參與對酪蛋白水解物中小肽VLPVPQK的運輸。PEPT1在小腸中主要是在十二指腸、空腸和回腸上有大量表達，正常情況下在結(jié)腸無表達[7-8]。PEPT1在小腸高度分化的細胞(如絨毛頂端)表達而在低分化的細胞(如隱窩)中無表達。

PEPT1在小肽的吸收中起主要作用，Daniel等[9]的研究表明PEPT1 mRNA或蛋白質(zhì)的表達都受到miRNA-92b的調(diào)控，它能通過抑制PEPT1表達來抑制腸道上皮細胞對細菌來源小肽誘導下的促炎癥應答。STE20相關(guān)脯氨酸/丙氨酸豐富激酶(STE20-related proline/alanine-rich kinase，SPAK)是腎小管離子運輸和血壓的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，Warsi等[10]研究發(fā)現(xiàn)它能夠調(diào)控PEPT1和PEPT2在腸道的表達。而氧化應激相關(guān)的激酶氧化應激反應蛋白1(oxidative-stress-responsive kinase 1，OSR1)能夠通過降低細胞膜載體蛋白豐度來下調(diào)PEPT1和PEPT2的表達，進而影響腸道吸收，造成腸道功能障礙[11]。小分子肽段通過載體進行完整的轉(zhuǎn)運吸收，是MDBPs保持其生物活性并發(fā)揮生物學功能的基礎。

2MDBPs對腸道功能的影響及作用機制

2.1對腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收的影響

碳水化合物是動物機體能量供給的主要來源，研究表明MDBPs能夠促進胰島素分泌，加速血糖進入肝臟，降低動物餐后血糖量，從而促進肽鏈延伸與蛋白質(zhì)合成。β-酪蛋白第60～70位保守的氨基酸序列Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile-Pro-Asn-Ser-Leu具有阿片肽活性，是β-酪啡肽(β-casomorphins，β-CMs)的前體，其酶促水解產(chǎn)物β-CM-7氨基酸序列為Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile。有研究表明β-CM-7可以下調(diào)腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運載體(GLUT)的表達，降低鈉離子-鉀離子-ATP酶(Na+-K+-ATPase)的活性，抑制胰高血糖素分泌并且促進胰島素分泌，增加細胞對葡萄糖的消耗來降低血糖量[12-13]。Zoghbi等[14]報道β-CM-7能夠通過神經(jīng)通路和激活阿片肽受體強烈刺激腸道黏蛋白的分泌。然而，Zhang等[15]報道β-CM-7能通過影響促血管生成素Ⅱ(AngⅡ)和轉(zhuǎn)化生長因子1(TGF-β1)的分泌，在一定程度上抑制高葡萄糖誘導下的近端腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而不是通過阿片肽受體。此外，還有研究報道β-CM-5氨基酸序列為Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly，能夠影響腸道消化和物質(zhì)轉(zhuǎn)運速率[16]。β-CMs有-Phe-Pro-Tyr-NH2的保守結(jié)構(gòu)可以抵抗酶促降解，維持穩(wěn)定的生物活性。上述研究表明，β-CMs能夠影響腸道上皮細胞對糖的吸收、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運并促進消化酶分泌及相關(guān)基因表達。

微量元素吸收對動物機體相關(guān)蛋白質(zhì)的合成、能量代謝以及酶作用的發(fā)揮具有重要意義。酪蛋白磷酸肽(caseinophosphopeptides，CPPs)具有較好的與礦物元素結(jié)合能力且能夠增加鈣、鐵、鋅、銅和錳等微量元素在腸道的吸收以及生物利用率，大多數(shù)CPPs具有共同的結(jié)構(gòu)，比如含有-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu(E)-Glu(E)-序列結(jié)構(gòu)[17]，這些氨基酸序列結(jié)構(gòu)使MDBPs具有在腸道pH環(huán)境下結(jié)合鈣、磷以及其他微量元素的能力。磷酸肽具有成簇的-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu(E)-Glu(E)-序列結(jié)構(gòu)，并有帶負電荷的側(cè)鏈，尤其是這些氨基酸的磷酸基團，能夠為微量元素提供結(jié)合位點。García-Nebot等[18]發(fā)現(xiàn)CPPs能夠促進鐵和鋅在Caco-2細胞內(nèi)的生物利用率，之后他們還比較了α-酪蛋白和β-酪蛋白水解得到的CPPs與鐵的螯合能力，發(fā)現(xiàn)在12.5 μmol/L濃度下β-CPPs與鐵的螯合能力比α-CPPs強[19]。Boutrou等[20]報道，用腸道刷狀緣囊泡消化不同狀態(tài)下的β-酪蛋白螯合物后發(fā)現(xiàn)礦物元素和CPPs的結(jié)合能夠抑制肽酶和磷酸酶的作用。李垚等[21]考察了小肽螯合多種微量元素后對仔豬發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)小肽螯合多種微量元素后能夠提高微量元素的利用率，改善仔豬的生產(chǎn)性能。在飼糧中以小肽螯合物形式供給微量元素能夠顯著改善動物機體相關(guān)元素缺乏的癥狀[22]。

2.2緩解腸道氧化應激

腸道的氧化還原狀態(tài)平衡對腸道功能以及各種腸道微生物生存具有重要意義。腸道維持氧化還原穩(wěn)態(tài)主要靠谷胱甘肽與其過氧化物酶(GSH/GSSG)、硫氧還蛋白的氧化還原(Trx/TrxSS)以及半胱氨酸的氧化還原(Cys/Cyss)?；钚匝?reactive oxygen species，ROS)是正常的細胞代謝活動的副產(chǎn)物，過量的ROS會導致DNA損傷、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞、線粒體功能破壞并誘發(fā)細胞凋亡。超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶(CAT)等參與保護細胞免受ROS的破壞性影響[23]。動物受到斷奶應激、炎癥性腸病等影響容易引起腸道氧化應激，造成腸道功能障礙[24]，斷奶應激會導致丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和過氧化氫(H2O2)的濃度顯著上升，而超氧化物歧化酶活性卻顯著下降，與抗氧化相關(guān)的基因表達下調(diào)，與ROS產(chǎn)生相關(guān)的基因表達增加[25]。IBD是由于腸道黏膜巨噬細胞與中性粒細胞釋放過量的ROS和自由基，維持動物機體氧化還原穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵酶(如超氧化物歧化酶)活性受到抑制而引起的[26]。

研究表明，乳清蛋白和酪蛋白的酶促水解產(chǎn)物都具有良好的抗氧化活性，能夠有效清除ROS以及自由基，防止脂質(zhì)發(fā)生過氧化[27-32]。Zhang等[27]研究認為乳清蛋白水解產(chǎn)物的疏水性是其具有抗氧化能力以及抵抗抗氧化損傷的原因。MDBPs末端的疏水性殘基，非常容易與不飽和脂肪酸相互結(jié)合，從而抑制脂質(zhì)的過氧化[28]。Cheison等[29]研究乳清蛋白水解產(chǎn)物時發(fā)現(xiàn)芳香環(huán)氨基酸的含量與抗氧化能力呈正相關(guān)，其含量越多抗氧化能力越強。酪蛋白水解產(chǎn)物能夠抑制脂肪氧化合成酶的活性，進而防止脂肪過氧化，從酪蛋白中分離出的小肽，相對谷胱甘肽和肌肽來說，具有更強的清除二苯基苦基肼(DPPH)、過氧化氫自由基以及超氧陰離子的能力[30]。此外，β-CM-7和β-CM-5等β-CMs能夠顯著提高腸道黏膜抗氧化酶的活性，緩解氧化應激引起的腸道上皮細胞損傷[3-4,12,31]。通常MDBPs組成中含有較多的組氨酸(His)、酪氨酸(Tyr)以及半胱氨酸(Cys)，或末端含有苯丙氨酸(Phe)、纈氨酸(Val)、異亮氨酸(Ile)以及亮氨酸(Leu)時會具有更強的小肽抗氧化活性[32]。MDBPs對于仔豬斷奶狀態(tài)下腸道氧化應激狀態(tài)的緩解具有重要的意義，目前，MDBPs緩解腸道氧化應激具體的分子機制還有待進一步探索。

2.3對腸道微生態(tài)環(huán)境的影響

微生物與哺乳動物存在高度協(xié)同進化關(guān)系，機體免疫系統(tǒng)在寄居的微生物群落穩(wěn)態(tài)方面扮演著重要角色，有效保證二者之間的互利互惠的關(guān)系，與此同時微生物也促進了機體免疫系統(tǒng)的成熟[33]。腸道共生菌群能夠促進腸道黏膜免疫屏障的發(fā)展和成熟，而腸道有害微生物的清除以及有害病菌的清除依賴于潘氏細胞分泌的抗菌性防御素(如豬的β防御素[34])。研究發(fā)現(xiàn)斷奶會引起仔豬腸道大腸桿菌等有害菌濃度上升，乳酸菌等有益菌濃度顯著下降[35]。腸道微生態(tài)環(huán)境失衡，往往會導致豬消化不良或腹瀉，誘導IBD的發(fā)生[36]，產(chǎn)腸毒素型大腸桿菌(ETEC)大量增殖。研究發(fā)現(xiàn)ETEC能夠影響緊密連接蛋白及其編碼基因的表達，從而導致腸道上皮細胞損傷[37]。進一步研究表明ETEC能夠降低腸道上皮IPEC-J2細胞的跨膜電阻并激活Caspase-3，誘發(fā)細胞凋亡[38-39]。

MDBPs能夠有效地抑制革蘭氏陰性(G-)菌和革蘭氏陽性菌(G+)的活性，尤其對腸道食源性有害病菌具有很強的抑制能力。研究表明，從乳鐵蛋白水解分離的抗菌小肽含有較多的Cys和丙氨酸(Ala)，對革蘭氏細菌(包括G-和G+)具有明顯的抑制效果[40]。而酪蛋白水解分離的抗菌小肽含有較多的脯氨酸(Pro)，對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌有較好的抑制作用[41]。大多數(shù)乳鐵蛋白來源的抗菌肽由50個以下的氨基酸構(gòu)成，含有較多疏水性氨基酸和堿性氨基酸[42]。如果肽段中含有較多的Cys或兩端是Ala，則能有效增強肽段對致病菌的抑制能力。此外，MDBPs的二級結(jié)構(gòu)也會影響到抗菌能力，β-層狀結(jié)構(gòu)相對于α-螺旋結(jié)構(gòu)對革蘭氏細菌(G-和G+)具有更強的抑制能力[43]。Yoon等[44]在飼糧中添加人工合成的抗菌肽AMP-P5后發(fā)現(xiàn)其能夠提高斷奶仔豬的生長性能，并且能夠顯著促進腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和降低腹瀉率。Jiang等[45]研究表明，在飼糧中補充甘氨酸(Gly)-谷氨酰胺(Gln)可以緩解大腸桿菌脂多糖(LPS)引起的早期斷奶仔豬的生長抑制和免疫功能障礙。

MDBPs抑制微生物的作用機制主要是破壞靶細胞細胞膜。Reddy等[46]研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽可以通過螺旋聚集模式形成孔狀通道，利用其疏水性表面與膜磷脂?；鶄?cè)鏈相互作用形成水相孔洞，然后不斷招募更多的抗菌肽來穩(wěn)定并增大孔洞，最終導致靶細胞內(nèi)容物泄漏。然而，只有大小合適、螺旋角度恰好且具有雙親性質(zhì)的抗菌肽才能采用螺旋聚集模式，大多數(shù)抗菌肽采用的是環(huán)孔模式[47]，即多個抗菌肽先與細胞膜平行相對的招募聚集，達到一定閾值濃度后，插入膜內(nèi)形成環(huán)狀孔洞，靶細胞會隨著抗菌肽濃度和孔洞數(shù)目增加而崩解。此外，抗菌肽還能夠通過抑制DNA和RNA的合成、抑制蛋白質(zhì)和酶的合成及活性、抑制Na+-K+-ATPase的活性來影響能量供應，或通過抑制微生物細胞壁形成等各種方式殺滅微生物。乳源抗菌肽在改善腸道微生物環(huán)境方面的具體調(diào)控機制尚不明確，有待進一步的研究探索。

2.4對腸道免疫功能的影響

腸道不僅是營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的場所，也是機體最大的免疫器官。當抗原進入腸道屏障后，腸道免疫細胞會對其進行吞噬并觸發(fā)機體免疫防御機制。淋巴細胞是動物機體主動免疫系統(tǒng)的主要組成部分，在腸道黏膜免疫屏障中也具有重要地位。哺乳動物機體中T淋巴細胞亞群比例的協(xié)調(diào)對于機體免疫功能具有重要的作用。腸道固有層淋巴細胞的增殖分化則會影響到腸道免疫耐受和應答。

MDBPs能夠調(diào)控淋巴細胞增殖、促進巨噬細胞的吞噬及下調(diào)某些淋巴因子的產(chǎn)生，從而調(diào)控幼小動物免疫系統(tǒng)發(fā)育[3]。從κ-酪蛋白酶解分離得到的乳源酪蛋白巨肽(caseino-glycomacropeptide，CGMP)能夠調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群平衡，維持腸道免疫功能穩(wěn)定，還能夠調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，間接提高腸道免疫能力[48-49]。Zhou等[50]研究報道，MDBPs的Gln-Glu-Pro-Val-Leu(QEPVL)序列在體內(nèi)外都能顯著提高淋巴球活性，還能夠增加淋巴細胞增殖率和抗菌肽濃度。QEPVL還可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)一氧化氮的釋放和細胞因子白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)、干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF-α)的產(chǎn)生，從而抑制LPS誘導的炎癥。而β-酪蛋白水解得到的MDBPs能夠促進巨噬細胞的吞噬，并改善相關(guān)的炎癥反應[1]。此外，β-CM-7具有阿片肽活性，能夠上調(diào)腸道淋巴細胞相關(guān)基因的表達，提高腸道黏膜屏障能力[3-4,14]。很多具有阿片肽活性和免疫調(diào)理活性的MDBPs能夠激活相關(guān)信號通路及受體，增強細胞因子濃度，激活免疫相關(guān)酶，進而促進免疫細胞增殖分化，提高動物機體免疫能力[3-4]。

3小結(jié)

綜上所述，MDBPs可以促進腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收，緩解斷奶或腸炎引發(fā)的氧化應激，抑制腸道有害致病菌，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，促進腸道免疫細胞增殖和增強巨噬細胞的吞噬作用。深入開展MDBPs對腸道健康的影響機制研究不僅對動物營養(yǎng)及生產(chǎn)具有重要意義，還能夠為人類腸道健康提供有力的參考依據(jù)。相對于化學藥物，MDBPs天然且無副作用，對人類腸道疾病以及心血管疾病的治療具有廣闊的應用前景。目前，對MDBPs的研究還有待深入開展，應該結(jié)合分子生物學，利用組學技術(shù)及現(xiàn)代顯微技術(shù)對MDBPs的結(jié)構(gòu)和詳細的作用機制進行分析探討。

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(責任編輯菅景穎)

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.07.002

收稿日期：2016-01-08

基金項目：國家自然科學基金(31572420，31301988，31272261，31402089)

作者簡介：周健(1992—)，男，安徽池州人，碩士研究生，研究方向為動物營養(yǎng)與人體健康。E-mail： izhoujian@foxmail.com *通信作者：熊霞，副研究員，E-mail： xx@isa.ac.cn；印遇龍，院士，博士生導師，E-mail： yinyulong@isa.ac.cn

中圖分類號：S852.21

文獻標識碼：A

文章編號：1006-267X(2016)07-1981-07

*Corresponding authors: XIONG Xia, associate professor, E-mail: xx@isa.ac.cn; YIN Yulong, academician, E-mail: yinyulong@isa.ac.cn

Mechanisms and Effects of Milk-Derived Bioactive Peptides on Intestinal Functions of Animals

ZHOU Jian1,2XIONG Xia2*LI Jianzhong1DENG Baichuan2HUANG Pengfei1YIN Yulong1,2*

(1. Laboratory of Animal Nutrition and Human Health, College of Life Sciences, Hunan Normal University,Changsha 410006, China; 2. Key Laboratory of Agro-Ecological Processes in Subtropical Region,Institute of Subtropical Agriculture, Chinese Academy of Sciences, Changsha 410125, China)

Abstract:Milk-derived bioactive peptides(MDBPs), small peptides exist in milk, function on a variety of metabolic pathways and physiological process. Studies in recent years found that MDBPs could promote the intestinal absorption, slow down the intestinal oxidative stress symptoms, improve the intestinal microbial environment and enhance the intestinal immunity. This review summarized the mechanisms and the effects of MDBPs on intestinal functions of animals.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(7)：1981-1987]

Key words:milk-derived bioactive peptides; animal gut; mechanism; oxidative stress; intestinal immunity