陳順軍 程兵

450052，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

腫瘤細(xì)胞凋亡核素顯像分子探針研究進(jìn)展

陳順軍 程兵

450052，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

測(cè)定腫瘤細(xì)胞凋亡是早期評(píng)價(jià)腫瘤療效的指標(biāo)之一，放射性核素凋亡顯像是目前研究最為廣泛、技術(shù)最為成熟的體內(nèi)腫瘤細(xì)胞凋亡分子影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)，能在活體內(nèi)動(dòng)態(tài)、無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)抗腫瘤治療引起的細(xì)胞凋亡，有助于腫瘤療效的早期評(píng)判和預(yù)后分析，其中特異性分子探針技術(shù)的研究開(kāi)發(fā)是放射性核素凋亡顯像的關(guān)鍵技術(shù)之一。筆者將目前有代表性的腫瘤細(xì)胞凋亡核素顯像分子探針進(jìn)行了總結(jié)。

放射性核素顯像；腫瘤；細(xì)胞凋亡

各種放療、化療治療腫瘤的主要作用機(jī)制之一是干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成和抑制細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，最終達(dá)到抑制或消除腫瘤的目的。1972年，Kerr等[1]科學(xué)家提出了細(xì)胞凋亡的概念。測(cè)定腫瘤細(xì)胞凋亡成為早期評(píng)價(jià)腫瘤療效的指標(biāo)之一。目前檢測(cè)細(xì)胞凋亡的方法分為體外、體內(nèi)兩大類。體外檢測(cè)技術(shù)開(kāi)展較早，發(fā)展較成熟，但均屬有創(chuàng)檢查，并且通常只能在某一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行凋亡檢測(cè)，不能連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)細(xì)胞凋亡在活體內(nèi)的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值有限[2]。

放射性核素凋亡顯像是目前研究最為廣泛、技術(shù)最為成熟的體內(nèi)細(xì)胞凋亡分子影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)。在腫瘤細(xì)胞凋亡領(lǐng)域，特異性分子探針的研發(fā)是顯像的關(guān)鍵技術(shù)之一，其主要包括單光子顯像劑和正電子顯像劑，分別應(yīng)用于 SPECT和PET。

1 主要的SPECT核素腫瘤細(xì)胞凋亡顯像劑

1.199Tcm標(biāo)記的膜聯(lián)蛋白V（Annexin V）

Annexin V是一種內(nèi)源性生理蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量36 000。磷酯酰絲氨酸（phosphatidylserine，Ps）是構(gòu)成細(xì)胞膜的磷脂成分，正常情況下主要靠移位酶和翻轉(zhuǎn)酶維持其位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。在凋亡早期，這兩種酶的失活及爬行酶的激活使Ps由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)移向外側(cè)，暴露于細(xì)胞表面。在鈣離子存在下，Annexin V可與細(xì)胞膜外的Ps快速而緊密地結(jié)合。由于Ps的外翻在細(xì)胞凋亡過(guò)程中出現(xiàn)的時(shí)間要明顯早于可辨認(rèn)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，因此能夠早期檢測(cè)細(xì)胞凋亡是此方法最大的優(yōu)勢(shì)之一。Kemerink等[3]對(duì)6名成年男性健康志愿者行99Tcm-聯(lián)肼尼克酰胺-膜聯(lián)蛋白V（99Tcm-hydrazinonicotinamide-Annexin V，99Tcm-HYNIC-Annexin V）顯像，初步判斷該顯像劑安全且具有穩(wěn)定的體內(nèi)生物分布，顯像劑主要分布于腎臟（49.7±8.1）%注射劑量（injected dose，ID），其次是肝臟（13.1±1.0）%ID、紅骨髓9.2±1.8）%ID和脾臟（4.6±1.6）%ID，其主要通過(guò)泌尿系統(tǒng)清除。Guo等[4]用99Tcm-Annexin V顯像結(jié)合缺口末端原位標(biāo)記（TdT-mediateddUTPnick-endlabeling，TUNEL）法檢測(cè)荷EL4淋巴瘤模型在接受不同單劑量放療前后腫瘤細(xì)胞凋亡情況，結(jié)果表明，放療組腫瘤部位顯像劑攝取率較對(duì)照組明顯增高，增高程度與TUNEL的陽(yáng)性率密切相關(guān)（r=0.892，P＜0.001）。Kartachova等[5]對(duì)33例惡性腫瘤患者早期放療和（或）化療前后腫瘤部位攝取99Tcm-HYNIC-h-Annexin V程度進(jìn)行研究，將結(jié)果分為0～3個(gè)等級(jí)，分別為無(wú)攝?。?級(jí)）、輕度攝取（1級(jí)）、中度攝取（2級(jí)）及高度攝?。?級(jí)），并將治療前后腫瘤部位攝取顯像劑程度的變化（△u）與實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評(píng)價(jià)結(jié)果比較。除4例剔除病例外，15例完全緩解患者的△u增加1～3個(gè)級(jí)別；7例部分緩解患者的△u增加1～2個(gè)級(jí)別；而5例病情穩(wěn)定患者的△u僅增加0～1個(gè)級(jí)別；2例病情進(jìn)展患者甚至出現(xiàn)顯像劑攝取程度降低的情況。因此，有效治療后短時(shí)間內(nèi)腫瘤部位顯像劑攝取明顯增加，而無(wú)效治療攝取程度不變或降低。Kartachova等[6]進(jìn)一步對(duì)16例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行顯像，得到相同結(jié)果。vandeWiele等[7]對(duì)20例頭頸部鱗癌患者行9Tcm-HYNIC-rh-Annexin V凋亡顯像，只有在缺乏壞死細(xì)胞的情況下，腫瘤組織對(duì)顯像劑的攝取才與TUNEL結(jié)果相關(guān)。腫瘤細(xì)胞壞死發(fā)生早期，細(xì)胞膜的通透性明顯增強(qiáng)，99Tcm-HYNIC-rh-Annexin V能迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；在壞死晚期，細(xì)胞膜發(fā)生裂解，內(nèi)層Ps暴露于細(xì)胞間質(zhì)中，兩種情況均可使9Tcm-HYNIC-rh-Annexin V與Ps緊密結(jié)合，從而干擾凋亡顯像效果。因此，高特異性被凋亡細(xì)胞攝取的顯像劑還需要不斷去探索。

1.299Tcm-Annexin B1

Annexin B1是膜聯(lián)蛋白家族的成員，由我國(guó)科學(xué)家孫樹(shù)漢教授等[8-9]首次克隆成功。Annexin B1具有較強(qiáng)的鈣依賴性磷脂結(jié)合活性，可以結(jié)合翻轉(zhuǎn)到凋亡細(xì)胞表面的Ps。羅全勇等[10]用99Tcm-Annexin B1探測(cè)經(jīng)化療后的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-453，結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞對(duì)99Tcm-Annexin B1的攝取與腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)具有相關(guān)性（r=0.88，P＜0.01）。Annexin B1的氫基酸序列與Annexin V具有較高的同源性，并且三級(jí)結(jié)構(gòu)非常相似。其體外檢測(cè)細(xì)胞凋亡的能力甚至優(yōu)于Annexin V[8-9]。

1.399Tcm標(biāo)記C2A片段

C2A-谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（C2A-glutathioneStransferase，C2A-GST）是神經(jīng)突觸囊泡上具有重要功能的近膜胞質(zhì)片段。在有鈣離子存在時(shí)，C2A易與凋亡細(xì)胞外露的Ps結(jié)合。王峰等[11-12]采用99Tcm-C2A-GST對(duì)人H460非小細(xì)胞肺癌荷瘤裸鼠經(jīng)紫杉醇化療后進(jìn)行顯像，結(jié)合體外研究結(jié)果得出，化療誘導(dǎo)前腫瘤攝取為（1.21±0.51）%ID/g，化療后12、24、48 h腫瘤攝取分別為（2.82±0.90）%ID/g、（3.13± 0.48）%ID/g和（3.52±1.81）%ID/g。蘇木精-伊紅染色法及TUNEL染色法顯示，化療后12、24、48 h每個(gè)高倍視野中的凋亡細(xì)胞率分別為（8.25±2.27）%、（34.43±4.73）%和（71.88±11.88）%。其可早期探測(cè)實(shí)體腫瘤化療后的細(xì)胞凋亡，并且99Tcm-C2A-GST攝取量與凋亡指數(shù)呈直線相關(guān)，進(jìn)而可用于早期預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)腫瘤療效。

1.4 耐久霉素（duramycin）

耐久霉素是由19個(gè)氨基酸殘基組成的生物活性多肽，可圍繞磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanoIamine，PE）分子的頭部以1∶1比例高親合，其特異性結(jié)合哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的PE。PE在哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的磷脂中約占20%，主要分布在細(xì)胞膜內(nèi)表面。細(xì)胞凋亡早期，PE可通過(guò)脂質(zhì)雙分子層外翻至細(xì)胞膜外與耐久霉素結(jié)合。Zhao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，凋亡細(xì)胞對(duì)99Tcm-聯(lián)肼尼克酰胺-耐久霉素（99Tcm-HYNIC-duramycin）的攝取量超過(guò)正常細(xì)胞的30倍。

2 主要的PET核素腫瘤細(xì)胞凋亡顯像劑

與SPECT顯像相比，PET顯像具有更高的靈敏度和空間分辨率，能夠?qū)ι锓植己痛x過(guò)程進(jìn)行定量分析，因此其用于腫瘤凋亡顯像的研究越來(lái)越多。

2.118F-Annexin V

Zijlstra等[14]用18F-Annexin V對(duì)含有Ps成分的脂質(zhì)體及經(jīng)誘導(dǎo)的人T白血病Jurkat細(xì)胞結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)，18F-Annexin V能夠與含Ps成分的脂質(zhì)體迅速而特異地結(jié)合，凋亡T淋巴細(xì)胞與18F-Annexin V的結(jié)合率比正常淋巴細(xì)胞高60%。Hu等[15]用18FAnnexin V PET探測(cè)荷瘤鼠經(jīng)多柔比星化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PET能清晰顯示化療誘導(dǎo)凋亡情況的改變，化療后3 d18F-Annexin V的攝取達(dá)到峰值。Qin等[16]用18F-人重組膜聯(lián)蛋白V（recombinant humanhis10-Annexin V，18F-Rh-His10-Annexin V）PET探測(cè)肺癌A549荷瘤裸鼠及肺癌VX2荷瘤兔經(jīng)紫杉醇化療誘導(dǎo)的凋亡，結(jié)果顯示，誘導(dǎo)凋亡組攝取量較對(duì)照組增加。

2.2 N-琥珀酰亞胺-4-氟苯甲酸酯偶聯(lián)的氟-18-膜聯(lián)蛋白 B1（18F-N-Sccinimidyl-4-Fluorobenzoate（SFB）-Annexin B1，18F-SFB-Annexin B1）

趙慶等[17]利用抗Fas抗體誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡模型，分別在體外和體內(nèi)研究18F-SFB-Annexin B1的凋亡檢測(cè)能力，結(jié)果表明18F-SFB-AnnexinB1具有與Ps結(jié)合的生物活性。Wang等[18]研究顯示，18F-SFBAnnexin B1主要經(jīng)過(guò)泌尿系統(tǒng)迅速清除。18F-SFBAnnexinB1PET/CT能清楚地探測(cè)到腫瘤化療后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在注射后2h達(dá)到最佳的顯像效果。

2.318F標(biāo)記C2A片段

Wang等[19]在VX2荷瘤兔化療后72 h對(duì)其進(jìn)行18F-C2A-GST PET凋亡顯像，結(jié)果顯示18F-C2A-GST與凋亡的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，腫瘤化療后SUVmax顯著高于未化療組；離體組織半胱天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）活性及細(xì)胞凋亡指數(shù)與腫瘤對(duì)18F-C2AGST的攝取量呈良好的正相關(guān)，18F-C2A-GST PET可能成為早期評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)腫瘤療效的新方法。

2.4 Aposense家族

與多數(shù)分子探針相比，Aposense家族相對(duì)分子質(zhì)量小，屬于一種靈敏度高、特異性強(qiáng)的細(xì)胞凋亡檢測(cè)劑。在人類腫瘤動(dòng)物模型研究中，凋亡啟動(dòng)后，Aposense家族穿過(guò)質(zhì)膜，聚集在凋亡細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。Cohen等[20]設(shè)計(jì)了一種新型化合物5-氟代烷基-2-甲基-丙二酸（5-fluoropentyl-2-methyl-malonic acid，ML-10），相對(duì)分子質(zhì)量206。18F-ML-10選擇性集聚于凋亡細(xì)胞，壞死細(xì)胞基本不攝取，是首個(gè)應(yīng)用于臨床并在人體內(nèi)進(jìn)行顯像的PET凋亡顯像劑[21]，其在人體具有較理想的生物分布，安全、穩(wěn)定、快速地分布于臟器，并且能夠快速地被清除。Allen等[22]對(duì)10例腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行放療前后早期研究顯示，放療后18F-ML-10攝取增加的程度與放療結(jié)束后6～8周根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)MRI所測(cè)得的腫瘤縮小率呈正相關(guān)。18F-ML-8也屬于Aposense家族的一員，相對(duì)分子質(zhì)量178。Yao等[23]研究報(bào)道，人肺腺癌細(xì)胞SPCA-1荷瘤裸鼠經(jīng)環(huán)磷酰胺化療后，18F-ML-8僅聚集在凋亡細(xì)胞的區(qū)域，結(jié)果經(jīng)過(guò)體外檢測(cè)和TUNEL檢測(cè)驗(yàn)證，證明18F-ML-8可用于活體內(nèi)腫瘤細(xì)胞化療后的凋亡檢測(cè)。18F-ML-8與18F-ML-10不同之處在于18F-ML-8有3個(gè)C單位組成側(cè)鏈，18F-ML-10有5個(gè)C單位組成側(cè)鏈，18FML-8能夠更快地被體內(nèi)組織攝取，血液及各種組織清除率更快。

2.518F-（S）-1-（（1-（2-fluoroethyl）-1H-[1，2，3]-triazol-4-yl）methyl）-5-（2（2，4-difluorophenoxymethyl）-pyrrolidine-1-sulfonyl）isatin（18F-ICMT-11）

Caspase-3的活化是細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的必經(jīng)之路。靛紅磺胺基類小分子化合物是一類有效的Caspase-3抑制劑，在納摩爾濃度水平能明顯抑制Caspase-3的活性，其在凋亡細(xì)胞的攝取與Caspase-3明顯相關(guān)[24]。Nguyen等[25]分別用環(huán)磷酰胺和birinapant（一種促凋亡的小分子化合物）處理多種腫瘤小鼠模型后進(jìn)行PET顯像，發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺化療后18F-ICMT-11攝取高峰與離體檢測(cè)的Caspase-3活性高峰時(shí)間一致。Caspase抑制劑特點(diǎn)為其不是Caspase-3選擇性抑制，它們也能廣泛抑制其他各種組織蛋白酶活性，因此凋亡顯像特異度不高。

2.618F標(biāo)記含天冬氨酸-谷氨酸-纈氨酸-天冬氨酸（DEVD）分子探針

DEVD是Caspase-3的酶切識(shí)別點(diǎn)的特異性氨基酸序列，以DEVD為核心的分子探針是Caspase-3的底物。在腫瘤模型研究中，荷瘤鼠化療后行PET顯像，結(jié)果顯示腫瘤放射性攝取量與離體測(cè)定的Caspase-3活性相關(guān)，腫瘤放射性自顯影與體外Caspase-3免疫組化染色結(jié)果相匹配[26-27]。Shen等[28]合成了含DEVD序列的18F-C-SNAT分子探針，其被Caspase-3切割后能發(fā)生環(huán)化及聚合反應(yīng)而積聚在細(xì)胞內(nèi)，荷HeLa腫瘤小鼠瘤內(nèi)注射多柔比星治療后，PET顯像顯示腫瘤內(nèi)顯像劑的攝取量較化療前明顯增高，化療后腫瘤內(nèi)Caspase-3活性明顯增加，兩者密切相關(guān)。Hight等[29]研究表明，18F-FBVAD-FMK可用于評(píng)價(jià)治療后腫瘤細(xì)胞凋亡情況，評(píng)價(jià)腫瘤的個(gè)體化療效。張寶石等[30]和柳曦等[31]對(duì)含DEVD核心的小分子肽顯像劑（18S，21S，24S，27S，30S）-27-（2-羧乙基）-21-（羧甲基）-30-（（2S，3R，4R，5R，6S）-6-（（2-（4-（3-[18F]氟戊基）-1H-1，2，3三唑-1-yl）乙酰氨基）甲基）-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酰氨）-24-異丙基-18-甲基-17，20，23，26，29-五羰基-4，7，10，13-四氧-16，19，22，25，28-五氨雜三十烷-1，32-二酸（18F-FP-Peptide）的研究表明，A549肺癌凋亡細(xì)胞對(duì)標(biāo)記具有特異性攝取，且攝取量與細(xì)胞的凋亡程度呈正相關(guān)。荷瘤鼠化療后PET顯像中腫瘤攝取量明顯高于未化療組，A549在檢測(cè)腫瘤細(xì)胞凋亡方面有一定臨床應(yīng)用的潛在價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

細(xì)胞凋亡對(duì)評(píng)判腫瘤的療效有非常重要的參考價(jià)值，尤其是對(duì)于早期療效的評(píng)估?，F(xiàn)有的顯像劑大部分分子質(zhì)量較大，血液清除較慢，早期顯像效果不佳，且生產(chǎn)成本高，價(jià)格昂貴，標(biāo)記方法較復(fù)雜。目前腫瘤凋亡顯像劑主要應(yīng)用于動(dòng)物模型，真正應(yīng)用于人體的凋亡顯像劑種類并不多，研究樣本量比較小，對(duì)于不同類型的腫瘤細(xì)胞凋亡結(jié)果的定性、定量判定缺乏明確的證據(jù)。怎樣克服以上困難將是今后腫瘤細(xì)胞凋亡分子探針研究發(fā)展的方向，如何大量應(yīng)用于人體也是亟待解決的問(wèn)題，篩選特異度高、代謝快、劑量少、價(jià)格低廉的分子探針仍需要不斷探索。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 陳順軍負(fù)責(zé)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，論文的起草、撰寫(xiě)，最終版本修訂。程兵負(fù)責(zé)論文命題的提出、審閱，論文的最終版本修訂。

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Progress in molecular probes of radionuclide tumor apoptosis imaging

Chen Shunjun,Cheng Bing
Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China

Cheng Bing,Email：chengbing@zzu.edu.cn

Apoptosis is one of the important indices about the early assessment of the efficacy of tumor treatment.Among molecular imaging techniques of tumor apoptosis,radionuclide imaging is the most extensively studied and the most sensitive imaging modality,which can noninvasively and dynamically detect cell apoptosis induced by treatment in vivo,especially for efficacy of cancer therapies and prognosis of malignancies.Recently,as one of the key techniques,specific molecular probes are being developed. The representative molecular probes of the radionuclide imaging for tumor apoptosis are reviewed.

Radionuclide imaging；Neolpasms；Apoptosis

程兵，Email：chengbing@zzu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.02.013

2015-10-10）