于樂(lè)成　茅益民　陳成偉

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·社評(píng)與爭(zhēng)鳴·

對(duì)新版RUCAM量表的評(píng)價(jià)和幾點(diǎn)商榷意見(jiàn)

于樂(lè)成茅益民陳成偉

210002南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院全軍肝病中心(于樂(lè)成)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科(茅益民)；南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心(陳成偉)

數(shù)十年來(lái)，DILI和HILI的發(fā)病機(jī)制已取得巨大進(jìn)步，但臨床診斷工具的改進(jìn)則微乎其微。為此，初版RUCAM的主要制定者Danan等全面檢索了1977—2015年的相關(guān)文獻(xiàn)，尤其是近10年來(lái)的文獻(xiàn)，深入分析了關(guān)于RUCAM的系列進(jìn)展，提出了RUCAM診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新方案[1]，對(duì)核心要素進(jìn)行了更準(zhǔn)確的定義，對(duì)相關(guān)條款的處理進(jìn)行了簡(jiǎn)化，對(duì)操作界面進(jìn)行了優(yōu)化，努力減少觀察者之間和觀察者內(nèi)部的變異性。新版RUCAM表有不少特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，但也有一些值得商榷的地方。

一、新版RUCAM量表的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)

1. 對(duì)布局和操作界面的改進(jìn)一改舊版將所有肝損傷模式的評(píng)估合成在一個(gè)表格上的做法，將其分成肝細(xì)胞損傷型RUCAM和膽汁淤積型/混合型RUCAM，以便在確定肝損傷模式后，能以更友好的操作界面進(jìn)行評(píng)估，不相互干擾。

2. 強(qiáng)調(diào)需預(yù)先了解6條專(zhuān)用操作信息的重要性指出新版RUCAM應(yīng)當(dāng)用于前瞻性評(píng)估、急性DILI/HILI的評(píng)估、特異質(zhì)性肝損傷的評(píng)估，不宜用于回顧性評(píng)估、慢性DILI/HILI的評(píng)估和固有型損傷的評(píng)估。

3. 提升了肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)新版RUCAM重新定義了肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)肝細(xì)胞損傷型，規(guī)定首次就診時(shí)檢測(cè)血清ALT>5倍正常上限值(ULN)，而非以往規(guī)定的ALT≥3 ULN。對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI和HILI，規(guī)定ALP>2 ULN，而非以往規(guī)定的ALP≥2 ULN。另外，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了ALP的升高必須是肝源性的，并指出在ALT正常的情況下，尤其應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測(cè)GGT和5'NT以判斷ALP的升高是否屬于肝源性。

4. 對(duì)非故意再暴露試驗(yàn)的方法和結(jié)果判斷進(jìn)行了更明確的規(guī)定對(duì)肝細(xì)胞型損傷，再暴露試驗(yàn)陽(yáng)性是指在基線ALT(ALTb)<5 ULN時(shí)，再暴露ALT(ALTr)≥2 ALTb。對(duì)膽汁淤積型或混合型肝損傷，再暴露試驗(yàn)陽(yáng)性是指在基線ALP(ALPb)<2 ULN時(shí)，再暴露ALP(ALPr)≥2 ALPb。不符合上述情況則判斷為陰性或無(wú)法解釋。

5. 其他病因的排除更為完善。

二、值得商榷的幾個(gè)問(wèn)題和建議

作為強(qiáng)烈推薦其作為國(guó)際統(tǒng)一使用的DILI和HILI因果關(guān)系評(píng)估工具，以下問(wèn)題和細(xì)節(jié)還有待進(jìn)一步討論和明確：

1. 關(guān)于專(zhuān)用操作信息新版RUCAM規(guī)定其只適用于前瞻性評(píng)估，不適用于回顧性分析，可能過(guò)于絕對(duì)。雖然回顧性分析時(shí)許多病例的數(shù)據(jù)可能不全，但對(duì)于部分病史簡(jiǎn)單且記載明確的病例，RUCAM可能仍有其應(yīng)用價(jià)值。

RUCAM對(duì)慢性DILI的因果關(guān)系評(píng)估，可能也并非絕對(duì)不適用，但需對(duì)用藥至發(fā)病的時(shí)間隔等相關(guān)評(píng)估要素進(jìn)行必要的改良設(shè)計(jì)，這是符合某些臨床需求的。前提之一是要對(duì)慢性DILI有一個(gè)國(guó)際上認(rèn)可的統(tǒng)一定義。

2. 關(guān)于肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)新版RUCAM規(guī)定肝細(xì)胞損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)為ALT>5 ULN。對(duì)于部分3 ULN ≤ ALT ≤5 ULN的患者，是否會(huì)導(dǎo)致肝損傷的漏診？

國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)(iSAEC)2011年將DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況[2]：(1)ALT≥ 5 ULN；(2)ALP≥ 2 ULN，特別是伴有5′N(xiāo)T或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；(3)ALT≥ 3 ULN且同時(shí)TBil≥ 2 ULN。顯然，iSAEC考慮的臨床實(shí)際情況更全面。

此外，iSAEC還建議[2]，若無(wú)ALT數(shù)據(jù)，但有AST升高，且能排除肌肉等肝外疾病所致，可用AST進(jìn)行替代。此外，若無(wú)ALP數(shù)據(jù)，是否可用GGT和5'NT替代？是否應(yīng)將膽紅素納入RUCAM評(píng)估指標(biāo)？這些均提示RUCAM仍有需要完善的空間。

3. 關(guān)于非故意再暴露試驗(yàn)非故意再暴露試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定也是值得商榷的。尤其是在ALTb≥5 ULN或ALPb≥2 ULN的情況下，如果非故意再暴露導(dǎo)致ALTr≥2 ALTb或ALPr≥2 ALPb，將結(jié)果判斷為陰性，可能未必合理。

4. 關(guān)于危險(xiǎn)因素的計(jì)分年齡因素，新版RUCAM規(guī)定以≥55歲作為不同評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)。而WHO通過(guò)測(cè)定全球人體素質(zhì)和平均壽命，將人類(lèi)年齡重新劃分為：44歲以下為青年人，45歲到59歲為中年人，60至74歲為年輕老年人，75歲到89歲為老年人，90歲以上為長(zhǎng)壽老年人。可見(jiàn)，以≥60歲作為不同計(jì)分的依據(jù)似更合理。此外，嬰幼兒和12歲以?xún)?nèi)的兒童，如何計(jì)分也需討論。

5. 關(guān)于肝組織學(xué)改變新版RUCAM繼續(xù)將肝組織學(xué)排除在評(píng)估要素之外，并強(qiáng)調(diào)"DILI/HILI的病理改變可模擬幾乎所有的原發(fā)性肝膽疾病，因而缺乏特異性病理組織學(xué)特征"[1]。但實(shí)際上，近年來(lái)不少病理專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)及文獻(xiàn)報(bào)道，某些肝組織學(xué)改變的模式或模式的組合可能具有一定的DILI和HILI特異性。因此，如肝組織學(xué)報(bào)告中描述有這些特征，似應(yīng)成為加分因素。

6. 勘誤新版RUCAM的2個(gè)量表存在至少2處筆誤，可能會(huì)引起誤解，因此在本文中予以糾正?！案渭?xì)胞損傷型RUCAM”中關(guān)于其他病因的排除，組I第2種疾病應(yīng)為“HBV感染”，而不是“肝膽超聲檢查/彩色多普勒檢查”?！澳懼俜e型/混合型RUCAM”中關(guān)于停藥至肝損傷的發(fā)病時(shí)間，原文為“除外慢代謝化學(xué)藥物：≤30 d”，比照“肝細(xì)胞損傷型RUCAM”，應(yīng)敘述為“≤ 30 d(慢代謝化學(xué)藥物除外：>30 d)”。

參考文獻(xiàn)

[1]Danan G, Teschke R. RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update. Int J Mol Sci, 2015, 17(1). pii: E14.

[2]Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin Pharmacol Ther, 2011, 89: 806-815.

(本文編輯：錢(qián)燕)

(收稿日期：2016-04-01)