陳路，陳維均，方璟，趙亞洲，涂軍，鄒成林

（荊州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434000）

他巴唑聯(lián)合骨化三醇治療Graves′病療效觀察

陳路，陳維均，方璟，趙亞洲，涂軍，鄒成林

（荊州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434000）

目的 觀察他巴唑聯(lián)合骨化三醇治療Graves′病的臨床療效及安全性。方法采用隨機(jī)數(shù)表法將我院新發(fā)Graves′病70例隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組各35例，對(duì)照組采用他巴唑30 mg/d治療，聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予骨化三醇0.5 μg/d治療。比較兩組患者治療的效果及甲亢相關(guān)激素恢復(fù)至正常所需時(shí)間。結(jié)果治療后，聯(lián)合組患者的畏熱多汗、煩躁易怒、心悸心慌、消瘦乏力各項(xiàng)臨床癥狀積分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；聯(lián)合組治療總有效率為97.14%，明顯高于對(duì)照組的77.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；聯(lián)合組患者的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)、血清游離甲狀腺素(FT4)恢復(fù)至正常水平的時(shí)間為(8.3±1.2)周，顯著短于對(duì)照組的(9.8±1.5)周，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論他巴唑聯(lián)合骨化三醇治療Graves′病的臨床療效更好，治療時(shí)間更短，同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

他巴唑；骨化三醇；Graves′??；臨床療效

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.039

Graves′病又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，是一種自身免疫性疾病，患者除甲狀腺病變外，往往存在其他多種系統(tǒng)綜合征，如眼征、皮損、高代謝癥候群等[1]。Graves′病患者臨床表現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(包括易激、精神過(guò)敏、失眠、焦慮等)、高代謝綜合征(包括畏熱、多汗、心悸、乏力等)、甲狀腺腫等，一旦發(fā)病嚴(yán)重影響患者正常生活[2]。目前Graves′病治療方法主要以藥物介入為主，常用藥物有他巴唑、骨化三醇等，但臨床治療中單獨(dú)用藥往往效果不佳。為探索更好的治療方案，本文采用聯(lián)合用藥，觀察他巴唑聯(lián)合骨化三醇治療Graves′病的療效及其安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2014年7月在我院門診就診的新發(fā)Graves′病70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合Graves′病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均經(jīng)過(guò)甲狀腺功能檢測(cè)、甲狀腺B超檢查、免疫生化學(xué)檢查確診；患者年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙、合并造血系統(tǒng)疾病、妊娠期或哺乳期婦女、對(duì)本次治療藥物過(guò)敏的患者、無(wú)法隨診的患者。治療前告知患者并取得其知情同意，本研究方案獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)表法將70例患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組各35例，聯(lián)合組中男性11例，女性24例；年齡28～74歲，平均(48.4±10.4)歲；病程(7.2± 3.1)個(gè)月；甲狀腺腫大分級(jí)：Ⅰ°13例、Ⅱ°15例、Ⅲ°7例。對(duì)照組中男性13例，女性22例；年齡22～72歲，平均(47.1±9.5)歲；病程(7.6±3.3)個(gè)月；甲狀腺腫大分級(jí)：Ⅰ°10例、Ⅱ°19例、Ⅲ°6例。兩組患者的年齡、性別等上述基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予口服30 mg他巴唑(北京市燕京藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020440)治療，1次/d，7 d為一個(gè)療程；聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上給予骨化三醇治療，患者口服0.5 μg骨化三醇(德國(guó)R.P. Scherer GmbH&Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056)，1次/d，7 d為一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前與治療8周后的血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平、臨床癥狀改善情況、療效以及不良反應(yīng)。

1.4 檢測(cè)方法 治療后2、4、8周采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)兩組患者的FT3、FT4、TSH水平，檢測(cè)試劑盒由上海生物制品研究所提供，檢測(cè)操作嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書進(jìn)行。FT3正常值為3.67～10.43 pmol/L，F(xiàn)T4正常值為7.5～21.1 pmol/L。

1.5 療效評(píng)價(jià)方法 患者每2～4周進(jìn)行一次隨訪，在隨訪過(guò)程中，醫(yī)生可以根據(jù)患者的情況調(diào)整他巴唑的用量，但是聯(lián)合組的骨化三醇的劑量是不變的，直到病情完全緩解，即血清FT3、FT4、TSH完全正常，并記錄時(shí)間。

1.5.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用分級(jí)積分，無(wú)任何癥狀(0分，0級(jí))；輕度癥狀(如：怕熱，易出汗，易疲勞等)評(píng)為1分(I級(jí))；中度癥狀(怕熱，活動(dòng)后汗出不止，煩躁易怒體重減輕；不能勝任重工作等)評(píng)為2分(2級(jí))；重度癥狀(面部烘熱，汗出不止；煩躁易怒，能勝任輕工作等)評(píng)為3分(3級(jí))。

1.5.2 療效評(píng)價(jià)[3]顯效：經(jīng)過(guò)治療，患者的臨床癥狀完全消失或者癥狀評(píng)級(jí)降低超過(guò)2個(gè)等級(jí)；有效：經(jīng)過(guò)治療患者的臨床癥狀顯著的減輕或者癥狀評(píng)級(jí)降低超過(guò)1個(gè)；無(wú)效：經(jīng)過(guò)治療，患者的臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或者更加嚴(yán)重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。癥狀積分采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用Students t檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較采用單樣本配對(duì)t檢驗(yàn)，總有效率組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的臨床癥狀積分比較 治療后兩組患者的畏熱多汗、煩躁易怒、心悸心慌、消瘦乏力臨床癥狀積分較治療前均明顯下降(P＜0.05)；治療后聯(lián)合組的臨床癥狀積分較對(duì)照組均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床癥狀積分比較(分，±s)

表1 兩組患者的臨床癥狀積分比較(分，±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別 時(shí)間 畏熱多汗 煩躁易怒 心悸心慌 消瘦乏力聯(lián)合組(n=35)對(duì)照組(n=35)治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值1.89±0.62 0.60±0.29a11.15＜0.001 1.90±0.65 1.07±0.33 6.736＜0.001 1.67±0.28 0.71±0.18a17.062＜0.001 1.65±0.29 1.03±0.24 9.744＜0.001 1.63±0.24 0.64±0.16a20.305＜0.001 1.57±0.23 1.14±0.21 8.168＜0.001 1.58±0.32 0.74±0.15a14.062＜0.001 1.61±0.27 0.98±0.14 12.255＜0.001

2.2 兩組患者治療后第8周的臨床療效評(píng)價(jià) 聯(lián)合組的療效分布明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)；聯(lián)合組的總有效率為97.14%，明顯高于對(duì)照組的77.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者甲亢相關(guān)激素完全恢復(fù)正常的時(shí)間比較 聯(lián)合組患者FT3、FT4、TSH恢復(fù)正常水平的時(shí)間均為(8.3±1.2)周，對(duì)照組為(9.8±1.5)周，聯(lián)合組的恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= 4.619，P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 聯(lián)合組出現(xiàn)白細(xì)胞降低2例，中性粒細(xì)胞水平降低3例，肝功能異常3例，對(duì)照組出現(xiàn)白細(xì)胞降低3例，中性粒細(xì)胞水平降低4例，肝功能異常4例，兩組患者的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.86%、31.43%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.650，P=0.420)。

3 討 論

Graves′病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但綜合臨床研究分析可能為[4]：(1)遺傳因素，家族內(nèi)可見(jiàn)先后發(fā)病案例，且發(fā)病家庭成員多為女性，患者親屬伴有明顯的甲狀腺自身抗體，但其具體檢出率因人種不同而存在一定差異；(2)免疫系統(tǒng)異常，患者體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞對(duì)甲狀腺中的相關(guān)抗原出現(xiàn)致敏反應(yīng)，并刺激B淋巴細(xì)胞，合成對(duì)應(yīng)抗原，最終導(dǎo)致患者發(fā)?。?3)精神創(chuàng)傷，系各種因素誘發(fā)的精神高度興奮或過(guò)度抑郁，均可能導(dǎo)致患者甲狀腺激素異常分泌，而異常分泌的甲狀腺激素可導(dǎo)致患者腎上腺皮質(zhì)激素高表達(dá)，進(jìn)而改變T淋巴細(xì)胞功能，增強(qiáng)患者的自身免疫反應(yīng)；(4)其他因素，包括細(xì)菌及病毒性感染、碘及其他微量元素?cái)z入以及吸煙等。目前，Graves′病治療方法有抗甲狀腺藥物治療、手術(shù)治療、放射性碘治療等，其中抗甲狀腺藥物治療應(yīng)用最為廣泛，其常用藥物有他巴唑、丙硫氧嘧啶等。

他巴唑是治療各種甲狀腺功能亢進(jìn)癥的常用藥，可快速被腸胃吸收，并抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化物酶，進(jìn)而阻斷甲狀腺內(nèi)酪氨酸的偶聯(lián)及碘化物的氧化[5]。阻斷三碘甲狀腺原氨酸(T3)及甲狀腺素(T4)的合成，并可抑制外周組織內(nèi)T4向T3的轉(zhuǎn)變，改善患者甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀。他巴唑還具有一定免疫抑制效用，其可抑制B淋巴細(xì)胞抗體的生成，并降低血循環(huán)內(nèi)甲狀腺刺激性抗體的表達(dá)水平，逐步改善抑制性T細(xì)胞功能，緩解患者免疫紊亂情況[6]。該藥物伴有一定副作用，如患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)可能一定程度降低，或合并肝功能損傷等。部分患者還可能出現(xiàn)甲亢危象[7]。骨化三醇則是人體維生素D3的代謝活性產(chǎn)物之一，可通過(guò)與抗原呈遞細(xì)胞(APC)對(duì)抗及協(xié)同T細(xì)胞形成免疫調(diào)節(jié)效用[8]。還可抑制單核細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞分化過(guò)程，并可下調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞表面刺激分子CD40、CD86的表達(dá)，也可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而改善自身免疫性疾病患者癥狀[9]。骨化三醇還可調(diào)控肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的表達(dá)，對(duì)患者肝細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，避免患者肝中毒，恢復(fù)損傷的肝細(xì)胞[10]。因此，聯(lián)合使用骨化三醇可有效增強(qiáng)他巴唑療效，而且可有效降低患者肝功能損傷及甲亢危象等并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量[11]。

本研究中，聯(lián)合組和對(duì)照組患者治療過(guò)程中均出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)雖有差距但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這結(jié)果可能與樣本量較小有關(guān)。我們的研究還發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者惡熱多汗、煩躁易怒、心悸心慌、消瘦乏力的癥狀積分較治療前均顯著的下降，且聯(lián)合組的臨床癥狀積分較對(duì)照組均顯著降低，這提示聯(lián)合組患者高代謝綜合征及其他癥狀顯著改善，患者免疫紊亂情況得到有效恢復(fù)，且優(yōu)于單純他巴唑用藥患者，而且聯(lián)合組的恢復(fù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組。FT3、FT4是人體循環(huán)血液內(nèi)甲狀腺激素的活性物質(zhì)，可直接反應(yīng)患者甲狀腺功能狀態(tài)，是臨床首選甲亢診斷指標(biāo)。TSH則是腺垂體分泌的一種具有促甲狀腺生長(zhǎng)功能的激素，是下丘腦-垂體-甲狀腺軸的重要內(nèi)容，臨床常將TSH＜0.1 mu/L作為甲亢判斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

綜上所述，他巴唑聯(lián)合骨化三醇可有效改善Graves′病患者臨床癥狀，療效優(yōu)于單純性他巴唑用藥，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

[1]覃 駿,姚玲玲,李玉玲,等.十一味參芪片預(yù)防他巴唑治療Graves病所致白細(xì)胞減少的臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20 (6)∶684-685.

[2]于美麗,劉新,安玉紅.血管回聲跟蹤技術(shù)評(píng)價(jià)Graves病患者頸動(dòng)脈血管彈性的臨床研究[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2012,23(7)∶498-500.

[3]Daphne R,Pringle ZY,Audrey AL.Thyroid-specific ablation of theCarney complex gene,PRKAR1A,results in hyperthyroidism and follicular thyroid cancer[J].Endocrine-related cancer,2012,19(3)∶435-46.

[4]于濤,徐全寬,薛成磊.中西藥聯(lián)合治療2型糖尿病伴甲狀腺功能亢進(jìn)的療效觀察[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2014,20(1)∶50-52.

[5]Enio F,Alessandra E,da Silva R,et al.Ehrlich tumor as model to study artificial hyperthyroidism influence on breast cancer[J].Pathology,research and practice,2007,203(1)∶39-44.

[6]曾昭輝,覃偉武,李秀瓊,等.Graves病患者早期攝131Ⅰ率的相關(guān)研究[J].山東醫(yī)藥,2012,52(35)∶81-82.

[7]趙勁,陳曉玲,張俊峰,等.鹽酸司維拉姆對(duì)骨化三醇沖擊治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血磷的影響[J].海南醫(yī)學(xué),2012, 23(18)∶37-38.

[8]趙義剛,勾正興.131I治療560例Graves甲亢回顧性分析[J].海南醫(yī)學(xué),2011,22(5)∶125-127.

[9]李春燕,李素梅,方星星,等.Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥131I治療前后TGAb、TPOAb水平變化及與早發(fā)甲狀腺功能減退癥的關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,47(10)∶1212-1214.

[10]趙小艷,陳再君,羅茂香,等.131I治療巨大甲狀腺腫性Graves病104例臨床分析[J].海南醫(yī)學(xué),2013,24(4)∶493-494.

[11]董延武,顏兵,史育紅.Graves病伴發(fā)甲狀腺毒癥性心臟病128例臨床分析[J].四川醫(yī)學(xué),2011,32(12)∶1928-1930.

[12]趙澤飛,趙詠桔,顧明君,等.靈芝多糖在Graves病小鼠模型中對(duì)甲亢及甲亢肝臟功能損傷的影響[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2013,33(5)∶607-610.

R581.3

B

1003—6350（2016）03—0455—03

2015-08-04)

湖北省自然科學(xué)基金(編號(hào)：2014CDB07804)

陳 路。E-mail:chenlu197903@163.com