龔竹，鄒國(guó)榮，曹小龍，胡家柱

(1.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 511400；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 511400)

肺腺癌EGFR突變患者一線化療與靶向治療生存分析

龔竹1，2，鄒國(guó)榮1，曹小龍1，胡家柱1

(1.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 511400；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 511400)

目的 對(duì)肺腺癌EGFR19號(hào)外顯子缺失和EGFR21號(hào)外顯子突變患者一線化療和靶向治療進(jìn)行生存分析。方法回顧性收集番禺中心醫(yī)院就診的101例肺腺癌患者資料，篩選出45例已做EGFR檢測(cè)的患者，分析EGFR基因突變與臨床各病理參數(shù)之間的關(guān)系。在45例EGFR基因突變患者中，篩選出19例19號(hào)外顯子缺失和14例21號(hào)外顯子突變患者，分別分析其一線化療和靶向治療生存狀況。結(jié)果19號(hào)外顯子缺失患者的中位總生存期(OS)為11.2個(gè)月，較21號(hào)外顯子突變者的10.3個(gè)月長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；19號(hào)外顯子缺失患者靶向治療的OS為12.2個(gè)月，較一線化療的10.1個(gè)月長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；21外顯子突變患者靶向治療的OS為11.5個(gè)月，較一線化療的8.3個(gè)月時(shí)間長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論在肺腺癌EGFR19號(hào)外顯子缺失和EGFR21外顯子突變患者中，靶向治療總生存時(shí)間較一線化療的總生存時(shí)間長(zhǎng)。

肺腺癌；化療；靶向治療；表皮生長(zhǎng)因子受體

肺癌位列于我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡排行榜榜首。有75%的肺癌患者在就醫(yī)時(shí)已經(jīng)是局部晚期或者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，如不醫(yī)治，其中位生存時(shí)間(MST)只有4.5個(gè)月，1年生存率只有10%以下。有研究表明，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合第三代化療藥物在一定程度上提高了肺腺癌的醫(yī)治效果[1]，但是目前臨床上的化療模式卻進(jìn)入了一個(gè)瓶頸期，晚期肺腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)的一線藥物(以鉑類為基礎(chǔ)的化療)治療的有效率為20%～30%，而中位生存期僅為10～12個(gè)月[2]。近年來，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是治療晚期肺腺癌治療的方面出現(xiàn)了高效低毒的新藥物，其顯著延長(zhǎng)了晚期肺腺癌患者的生存時(shí)間。并被證實(shí)在EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者的一線治療與標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙聯(lián)化療比較中，已經(jīng)被證實(shí)可顯著提升客觀緩解率(Objective response rat，ORR)并延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)[3-5]。EGFR-TKI靶向藥物吉非替尼(Gefitinib)對(duì)有EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者的有效率可達(dá)80%以上，而對(duì)EGFR基因野生型的患者有效率低于5%。而與治療效果相關(guān)的突變位點(diǎn)為EGFR基因的外顯子19缺失或外顯子21點(diǎn)突變。本研究對(duì)肺腺癌EGFR19外顯子缺失和EGFR21號(hào)外顯子突變患者一線化療和靶向治療進(jìn)行生存分析，以期為臨床醫(yī)師提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集番禺中心醫(yī)院2012-2014年行肺穿刺或外科手術(shù)切除并經(jīng)病理證實(shí)的101例肺腺癌標(biāo)本。男性56例(55.4%)，女性45例(44.6%)，年齡(61.7±12)歲，中位年齡63歲。腫瘤直徑4.25±1.3 cm；PS評(píng)分：1分38人(37.6%)，2分41人(40.6%)，3分20人(19.8%)，4分2人(2%)；EGFR突變45例(34.7%)，第19號(hào)外顯子19例(18.8%)，第21號(hào)外顯子14例(13.9%)，第20號(hào)外顯子1例(1.0%)，第18號(hào)外顯子1例(1.0%)；臨床分期：Ⅰ期8例(7.9%)，Ⅱ期1例(1.0%)，Ⅲ期26例(25.7%)，Ⅳ期66例(65.3%)。所有患者術(shù)前均未行放、化療治療。

1.2 研究方法 回顧性收集番禺中心醫(yī)院就診的101例肺腺癌患者資料，篩選出已做EGFR檢測(cè)的45例患者，分析EGFR基因突變與性別、年齡、吸煙狀況、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期之間的關(guān)系。并在EGFR基因突變患者中，篩選出19例19號(hào)外顯子缺失和14例21號(hào)外顯子突變患者共33例，分別分析其一線化療和靶向治療的療效以及生存狀況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用非參數(shù)檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 EGFR在肺腺癌患者中的表達(dá)及其與臨床各病理參數(shù)的關(guān)系 EGFR基因突變與性別(P=0.036)、吸煙與否(P=0.006)、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.049)等因素有密切關(guān)系，而與年齡(P=0.338)、腫瘤大小(P=0.113)、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.334)及臨床分期(P=0.931)等因素?zé)o密切關(guān)系，見表1。

表1 EGFR在肺鱗癌患者中的表達(dá)及其與臨床各病理參數(shù)的關(guān)系(例)

2.2 19號(hào)外顯子缺失患者和21外顯子突變患者總生存期 截至2014年8月，共有4例患者死亡，中位生存期為10.3個(gè)月，1年生存率為88.0%。外顯子19缺失患者的中位總生存期(Overall survival，OS)(11.2個(gè)月)較外顯子21點(diǎn)突變OS(10.3個(gè)月)時(shí)間長(zhǎng)(P= 0.03)。在19例第19號(hào)外顯子缺失患者中，一線化療患者8例(42.1%)，靶向治療患者11例(57.9%)。死亡例數(shù)2例(10.5%)，生存例數(shù)17例(89.5%)。在14例第21號(hào)外顯子突變患者中，靶向治療患者7例(50.0%)，一線化療患者7例(50.0%)。死亡例數(shù)2例(14.3%)，生存例數(shù)12例(85.7%)。

2.3 19號(hào)外顯子缺失患者一線化療和靶向治療生存分析 在19例患者中，共有2例患者死亡，中位生存期為11.2個(gè)月。靶向治療的中位總生存期(12.2個(gè)月)較一線化療的中位總生存期(10.1個(gè)月)時(shí)間長(zhǎng)(P=0.04)，見圖1。

圖1 19號(hào)外顯子缺失患者一線化療和靶向治療生存函數(shù)曲線

2.4 21號(hào)外顯子突變患者一線化療和靶向治療之間關(guān)系 在14例患者中共有2例患者死亡，中位生存期為10.3個(gè)月。靶向治療的中位總生存期(11.5個(gè)月)較一線化療的中位總生存期(8.3個(gè)月)時(shí)間長(zhǎng)(P= 0.02)，見圖2。

圖2 21號(hào)外顯子突變患者一線化療和靶向治療生存函數(shù)曲線

2.5 總體不良反應(yīng) 本研究對(duì)所有患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，最常見的不良事件是皮疹18例(55.0%)、腹瀉7例(21.0%)、食欲下降6例(18.0%)和口腔炎1例(3.0%)。有1例患者(3.0%)出現(xiàn)了3度皮膚毒性反應(yīng)。

3 討 論

Chan等[8]歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變較高的人群為東亞人群、非吸煙者、女性、細(xì)支氣管肺泡癌患者，Paez等[9]研究表明這些EGFR基因突變率較高的人群與吉非替尼治療敏感的人群一致。筆者在101例肺腺癌患者中檢測(cè)到45例患者存在EGFR基因突變，突變率為34.7%，女性、非吸煙患者、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的基因突變率較高，與其他學(xué)者研究結(jié)果相同。非吸煙者的突變率高于吸煙者，而在性別上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與劉紅雨等[10]研究結(jié)果相符，這表明吸煙與EGFR的突變呈負(fù)相關(guān)。在101例肺腺癌患者中，我們還發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變率與年齡大小無關(guān)，與董強(qiáng)剛等[11]的肺癌年齡與EGFR基因突變無關(guān)的結(jié)論相同。在101例肺腺癌患者中，EGFR基因突變情況與腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期沒有關(guān)系，與Tam等[12]的研究結(jié)論相同。EGFR基因突變與吸煙、女性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，這些條件都可能參與了肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展。在臨床上，EGFR基因突變與臨床病理指標(biāo)綜合評(píng)估可以為肺腺癌的靶向治療提供更為可靠的依據(jù)，使療效達(dá)到最優(yōu)化、毒性最低化。

本研究通過分析肺腺癌EGFR19號(hào)外顯子缺失和EGFR21號(hào)外顯子突變患者的靶向治療和一線化療的生存曲線，得出結(jié)果：EGFR19號(hào)外顯子缺失患者的中位總生存期(OS)(11.2個(gè)月)較外顯子21點(diǎn)突變OS (10.3個(gè)月)時(shí)間長(zhǎng)(P=0.03)。19號(hào)外顯子缺失患者靶向治療的中位總生存期(12.2個(gè)月)較一線化療的中位總生存期(10.1個(gè)月)時(shí)間長(zhǎng)(P=0.04)。21外顯子突變患者靶向治療的中位總生存期(11.5個(gè)月)較一線化療的中位總生存期(8.3個(gè)月)時(shí)間長(zhǎng)(P=0.02)。并且主要的不良反應(yīng)包括了腹瀉、皮疹等，嚴(yán)重血液毒性，乏力，貧血，惡心等不良反應(yīng)較輕。說明在肺腺癌中，外顯子19號(hào)缺失和外顯子21突變患者的靶向治療和一線化療中，我們應(yīng)該首選一線靶向治療。Ku等[13]對(duì)吉非替尼和標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療晚期NSCLC進(jìn)行比較并薈萃分析，結(jié)果顯示在EGFR突變的患者中，應(yīng)用吉非替尼對(duì)比化療可以顯著改善PFS，(HR=45，P＜10-16)，提高反應(yīng)率(72%vs 38%，OR=4.04，P＜10-15)，改善生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)。Gao等[14]對(duì)入組的6篇EGFR-TKI對(duì)比化療Ⅲ期臨床研究進(jìn)行meta分析，結(jié)論指出：在晚期NSCLC伴有EGFR突變的患者中，一線靶向治療與化療相比，靶向治療明顯延長(zhǎng)PFS，提高ORR，但并未對(duì)組織分型，突變類型等進(jìn)一步做亞組分析。IPASS、FIRST SIGNAL、NEJ002、WJTOG3405等多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究已證實(shí)了在晚期肺腺癌患者中，一線EGFR-TKI治療的ORR及PFS明顯優(yōu)于鉑二聯(lián)的化療，2009年的NCCN指南指出對(duì)于EGFR突變陽性的患者，推薦使用厄洛替尼或吉非替尼。所以，在肺腺癌EGFR19號(hào)外顯子缺失和EGFR21外顯子突變患者中，靶向治療總生存時(shí)間較一線化療的總生存時(shí)間長(zhǎng)，治療方案選擇上應(yīng)首選EGFR-TKI治療。因本組病例數(shù)量較少，且選擇的都是肺腺癌患者標(biāo)本，EGFR基因突變率低，不能代表所有肺癌資料，有待大樣本資料進(jìn)一步研究。且無完整的總生存數(shù)據(jù)，無無進(jìn)展生存期(PFS)相關(guān)數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間過短，不能代表所有肺癌資料，有待收集更詳細(xì)資料進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于女性、從不吸煙的肺腺癌患者更應(yīng)該首先進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)，并且，對(duì)于存在EGFR基因突變肺腺癌患者，一線接受EGFR-TKI治療比一線化療能夠獲得更高的緩解率以及更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期，且副反應(yīng)輕，患者能有更好的生活質(zhì)量。

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Survival analysis on patients of lung adenocarcinoma with mutated EGFR undergoing first-line chemotherapy and targeted therapy.

GONG Zhu1,2,ZOU Guo-rong1,CAO Xiao-long1,HU Jia-Zhu1.1.Department of Oncology, Guangzhou Panyu Central Hospital,Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA;2.Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA

Objective To analyze the survival of lung adenocarcinoma patients with exon 19 deletion and exon 21 mutation in epidermal growth factor receptor(EGFR)gene who were treated with first-line chemotherapy and targeted therapy,respectively.MethodsThe clinical data of 101 lung adenocarcinoma patients from Guangzhou Panyu Central Hospital were collected,and 45 patients which underwent EGFR testing were selected and enrolled to analyze the relationship between the mutations of EGFR gene and clinicopathologic features.Among the 33 patients with mutations in EGFR gene,there were 19 patients with exon 19 deletion and 14 patients with exon 21 mutation.The survival status of the patients were analyzed between first-line chemotherapy and targeted therapy.ResultsThe median overall survival(OS) of patients with exon 19 mutation was significantly longer than that of the patients with exon 21 mutation(11.2 months vs 10.3 months,P＜0.05).The OS of patients with exon 19 mutation undergoing targeted therapy was significantly longer than that of the patients undergoing first-line chemotherapy(12.2 months vs 10.1 months,P＜0.05).The OS of patients with exon 21 mutation undergoing targeted therapy was significantly longer than that of the patients undergoing first-line chemotherapy(11.5 months vs 8.3 months,P＜0.05).ConclusionFor the lung adenocarcinoma patients with mutations in the exons 19,21 of EGFR gene,the overall survival of targeted therapy is longer than that of first-line chemotherapy.

Lung adenocarcinoma;Chemotherapy;Targeted therapy;Epidermal growth factor receptor(EGFR)

R734.2

A

1003—6350（2016）03—0367—04

2015-04-16)

鄒國(guó)榮。E-mail：526659570@qq.com