潘夢潔，陳峰，林明方，康延海，姚乾坤，李長清，許琴，李建軍

(1.海南省人民醫(yī)院放射科，海南 海口 570311；2.海南省人民醫(yī)院心理咨詢中心，海南 ?？?570311；3.海南省安寧醫(yī)院，海南 ?？?571100)

基于局部一致性的重度抑郁癥患者腦靜息態(tài)功能磁共振成像研究

潘夢潔1，陳峰1，林明方2，康延海2，姚乾坤3，李長清1，許琴1，李建軍1

(1.海南省人民醫(yī)院放射科，海南 ?？?570311；2.海南省人民醫(yī)院心理咨詢中心，海南 海口 570311；3.海南省安寧醫(yī)院，海南 海口 571100)

目的 采用腦靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)局部一致性(ReHo)方法探討重度抑郁癥(MDD)患者腦區(qū)自發(fā)性活動特征，評價其與抑郁嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法對24例MDD患者和26例相匹配的康對照組(HC)進(jìn)行rs-fMRI掃描，分析兩組ReHo值，將差異顯著的腦區(qū)內(nèi)平均ReHo值與HAMD-17評分進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果MDD患者較HC組左側(cè)直回、左側(cè)海馬、右側(cè)楔前葉、右側(cè)頂上回、左側(cè)頂下緣角回、右側(cè)楔葉ReHo值顯著升高；右背外側(cè)前額葉、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)枕下回、雙側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回ReHo值降低(P＜0.05，Alphasim矯正)。Pearson相關(guān)分析顯示兩組差異腦區(qū)左側(cè)海馬ReHo值與HAMD-17評分呈正相關(guān)(r=0.593，P=0.002)，右側(cè)后扣帶回ReHo值與HAMD-17評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.431，P=0.035)。結(jié)論MDD患者靜息態(tài)下腦功能損害主要集中于邊緣系統(tǒng)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等多個腦區(qū)，且左側(cè)海馬與右側(cè)后扣帶回局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。ReHo分析可作為抑郁癥嚴(yán)重程度評價的潛在生物學(xué)標(biāo)記。

重度抑郁癥；靜息態(tài)功能磁共振成像；局部一致性

抑郁癥的腦功能影像學(xué)研究多集中在任務(wù)態(tài)，其受干擾的因素較多、可重復(fù)性較差，且只能揭示參與特定認(rèn)知過程的部分腦區(qū)功能，在臨床應(yīng)用上有一定局限，近年來腦靜息態(tài)功能磁共振(Resting-statefunctional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)研究已經(jīng)成為探討抑郁癥等精神疾病發(fā)病機(jī)制的熱點[1-2]。局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)反映局部體素相鄰腦區(qū)BOLD信號的時間一致性和同步性[3]。目前對抑郁癥的rs-fMRI研究已有較多報道，但由于入組標(biāo)準(zhǔn)多以HAMD-17評分＞18分為納入標(biāo)準(zhǔn)，而未能排除輕微抑郁的混雜干擾，因此研究結(jié)果不一。重度抑郁癥(Major depressive disorder，MDD)有反復(fù)發(fā)作的傾向，且自殺率較高，是抑郁癥重點關(guān)注的人群，因此本研究以HAMD-17≥24分為納入標(biāo)準(zhǔn)，通過rs-fMRI的ReHo分析方法關(guān)注MDD腦功能改變的特點，并進(jìn)一步探討其可能的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 MDD組 來自2013年3月至2015年1月海南省安寧醫(yī)院以及海南省人民醫(yī)院心理門診病例，MDD組共24例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)CCMD-3單相抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合美國精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊DSM-Ⅳ-TR重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～68歲，性別不限；③中國漢族，右利手；④HAMD-17≥24分；⑤1個月內(nèi)未服用任何抗精神病藥物及經(jīng)顱磁刺激等物理治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦器質(zhì)性病變或嚴(yán)重軀體疾??；②伴發(fā)于其他精神障礙的抑郁發(fā)作；③妊娠期婦女；④帶有心臟起搏器、義齒等磁共振掃描間禁止帶入的體內(nèi)金屬者。

1.1.2 健康對照(Health control，HC)組 與MDD組性別、年齡、受教育年限匹配的健康志愿者共26例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～68歲，性別不限；②中國漢族，右利手；③HAMD-17評分＜7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦器質(zhì)性病變或嚴(yán)重軀體疾病；②伴發(fā)于其他精神障礙的抑郁發(fā)作；③妊娠期婦女；④帶有心臟起搏器，義齒等磁共振掃描間禁止帶入的體內(nèi)金屬者。兩組被試者對本研究內(nèi)容知情，自愿參加本研究，并簽署知情同意書，并由海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 圖像采集 采用Magnetom Verio 3.0 T磁共振系統(tǒng)，6通道并行采集頭線圈接受信號。掃描參數(shù)：(1)常規(guī)MRI掃描：包括T1WI、T2WI及T2FLAIR等用于臨床常規(guī)影像診斷。(2)靜息態(tài)BOLD-fMRI掃描：采用GRE-EPI序列，平行于前、后連合連線軸位掃描，TR/ TE=2 000/30 ms，翻轉(zhuǎn)角=80o，體素：3.75 cm×3.75 cm× 5 cm，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，面內(nèi)分辨率64×64，31層，覆蓋全腦。共采集240個時間點，兩次采集。受試者清醒閉目平躺于掃描儀內(nèi)，囑其保持安靜，盡可能不作任何意向性思維。

1.3 數(shù)據(jù)分析 在Matlab R2010b平臺上應(yīng)用Dparsf 2.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，包括：DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，剔除數(shù)據(jù)的前10個時間點序列，后230個時間點的數(shù)據(jù)進(jìn)入分析。進(jìn)行時間、空間標(biāo)準(zhǔn)化，刪除頭部平動超過1.5 mm或者旋轉(zhuǎn)角度超過1.5°的被試數(shù)據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)化空間3 mm×3 mm×3 mm，校正頭動并映射到標(biāo)準(zhǔn)腦，然后進(jìn)行濾波(0.01 Hz＜f＜0.08 Hz)以排除生理噪音如心跳、呼吸節(jié)律的影響。選則27個體素作為組成的一個團(tuán)塊，使用KCC(King′s College標(biāo)準(zhǔn))作為指標(biāo)來度量每個體素和鄰近26個體素的ReHo值，計算得到每個被試的ReHo值，將每個體素ReHo值除以全腦ReHo均值，得到平均ReHo圖，以4 mm×4 mm×4 mm全寬半高高斯核做空間平滑處理后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 一般人口學(xué)資料及癥狀評分的統(tǒng)計由SPSS17.0完成。MDD組與HC組腦ReHo值統(tǒng)計使用SPM8進(jìn)行兩獨立樣本t檢驗。采用Alphasim進(jìn)行多重比較校正并獲取圖像，在4 mm×4 mm×4 mm高斯平滑下，將單個體素P＜0.01，連續(xù)體素數(shù)≥18區(qū)域定義為差異有統(tǒng)計學(xué)意義的區(qū)域，矯正后P＜0.05的區(qū)域定義為有統(tǒng)計學(xué)意義的區(qū)域。在SPM中保存激活區(qū)域并采用Mricron顯示激活區(qū)。然后采用REST1.8軟件提取兩組被試在兩獨立樣本t檢驗中差異顯著腦區(qū)的ReHo值，并將其與HAMD-17行Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 經(jīng)頭動檢測，最終納入50例受試者(MDD組24例、HC組26例)。兩組之間性別(χ2=0.087，P=0.768)、年齡(t=0.263，P=0.794)、受教育年限(t=-0.466，P=0.653)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。HAMD-17評分(t=28.934，P=0.000)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 受試者人口學(xué)及臨床資料(±s)

表1 受試者人口學(xué)及臨床資料(±s)

組別 男/女(例)年齡(歲)受教育年限(年)HAMD-17評分MDD組HC組t值/χ2值P值11/13 13/13 0.087 0.768 35.25±12.57 34.35±11.76 0.263 0.794 10.28±2.36 11.00±1.73 -0.466 0.653 29.67±4.90 0.92±1.23 28.934 0

2.2 ReHo分析結(jié)果 與HC組比較，MDD組患者左側(cè)直回、左側(cè)海馬、右側(cè)楔前葉、右側(cè)頂上回、左側(cè)頂下緣角回、右側(cè)楔葉ReHo值較HC組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，Alphasim矯正)，MDD組患者右背外側(cè)前額葉、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)枕下回、左側(cè)顳下回、右側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回ReHo值較HC組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，Alphasim矯正)，見圖1、表2。

2.3 ReHo值與HAMD-17評分相關(guān)性 提取MDD組與HC組ReHo差異腦區(qū)平均ReHo值，與HAMD-17評分Pearson分析顯示MDD組左側(cè)海馬ReHo值與HAMD-17評分呈正相關(guān)(r=0.593，P= 0.002)，MDD組右側(cè)后扣帶回ReHo值與HAMD-17評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.431，P=0.035＜0.05)，見圖2。

腦區(qū)BA分區(qū) 連續(xù)體素值Peak點t值Peak點MNI坐標(biāo)X Y Z重度抑郁組＜正常對照組右側(cè)背外側(cè)前額葉右側(cè)后扣帶回左側(cè)枕下回左側(cè)顳下回右側(cè)顳下回右側(cè)顳上回重度抑郁組＞正常對照組左側(cè)直回左側(cè)海馬右側(cè)楔前葉右側(cè)頂上回左側(cè)頂下緣角回右側(cè)楔葉11 18 20 37 41 21 54 53 32 94 170 -3.39 -4.35 -3.41 -3.54 -3.86 -3.89 21 12 -33 -54 45 60 51 -30 -87 -9 -45 -30 -9 30 -15 -24 -18 12 25，11 35 7 7 3 9 18 52 113 49 65 204 35 3.23 4.35 3.77 3.13 4.12 3.49 -3 -21 2 36 -51 18 30 -12 -69 -66 -66 -78 -18 -24 48 54 42 18

圖1 MDD組（24例）與HC組（26例）腦區(qū)靜息態(tài)功能磁共振成像局部一致性兩獨立樣本t檢驗結(jié)果圖

圖2 局部一致性兩組差異腦區(qū)ReHo值與HAMD-17評分的相關(guān)性

3 討 論

本研究結(jié)果與HC組比較，MDD組ReHo值異常的腦區(qū)主要位于邊緣系統(tǒng)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等多個腦區(qū)，ReHo升高的腦區(qū)主要分布于左側(cè)直回、左側(cè)海馬、右側(cè)楔前葉、右側(cè)頂上回、左側(cè)頂下緣角回、右側(cè)楔葉；ReHo降低的腦區(qū)主要分布于右背外側(cè)前額葉、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)枕下回、左側(cè)顳下回、右側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回。Pearson相關(guān)分析顯示MDD組左側(cè)海馬ReHo值與HAMD-17評分呈正相關(guān)，右側(cè)后扣帶回ReHo值與HAMD-17評分呈負(fù)相關(guān)。

既往研究認(rèn)為抑郁癥患者腦組織器質(zhì)性病變主要定位于邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路(Limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT)，其中海馬、紋狀體、丘腦及額葉深部白質(zhì)均是該環(huán)路的重要組成部分[4]，額葉皮質(zhì)在環(huán)路神經(jīng)元的連接中有著相當(dāng)重要的作用，背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)是認(rèn)知控制和情緒監(jiān)控的關(guān)鍵腦區(qū)，負(fù)責(zé)認(rèn)知、執(zhí)行功能，包括維持工作記憶的內(nèi)容、有目的行為及注意控制等。

既往已經(jīng)有大量抑郁癥額葉損傷的腦結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)研究報道，包括灰質(zhì)體積下降和代謝降低[5]。Lee等[6]對抑郁癥患者進(jìn)行負(fù)性情緒刺激，發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉皮層、眶額皮層中下部、尾狀核及海馬的激活減低，他們認(rèn)為抑郁癥患者處理負(fù)性刺激的腦功能神經(jīng)基礎(chǔ)亦或與前額葉、邊緣葉及皮層下腦區(qū)的激活減低有關(guān)。Ma等[7]對老年抑郁障礙患者研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)側(cè)眶額皮質(zhì)(OFC)、左側(cè)背外側(cè)前額皮質(zhì)、左側(cè)中央后回和左側(cè)額中回的ReHo值較正常人顯著降低，而右側(cè)背外側(cè)前額皮質(zhì)的局部一致性顯著增高。本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)背外側(cè)前額葉ReHo顯著降低，可能提示著該腦區(qū)的神經(jīng)元之間在時間上同步性出現(xiàn)紊亂，由此導(dǎo)致該腦區(qū)的功能紊亂和出現(xiàn)相應(yīng)的精神癥狀，反映了整體腦網(wǎng)路的失平衡或失代償。

在持續(xù)的抑郁應(yīng)激下，海馬神經(jīng)元及其營養(yǎng)因子受損，結(jié)果導(dǎo)致抑郁癥產(chǎn)生認(rèn)知障礙、動機(jī)低下等癥狀，最終導(dǎo)致海馬的結(jié)構(gòu)改變[8]。早期實驗研究提示海馬與學(xué)習(xí)、記憶、情緒監(jiān)督等功能密切相關(guān)，在抑郁癥病理機(jī)制中有重要作用，研究表明抑郁癥患者海馬結(jié)構(gòu)萎縮、神經(jīng)可塑性受損[9]，許多腦結(jié)構(gòu)的研究均發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側(cè)海馬體積明顯減小，而右側(cè)并沒有類似發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為正常人的左側(cè)海馬較右側(cè)偏小，發(fā)病時致病因子首先侵犯左側(cè)，所以左側(cè)較右側(cè)更明顯變小[10]。我們的結(jié)果顯示MDD患者左側(cè)海馬的ReHo值較HC組顯著升高，且左側(cè)海馬的ReHo值與HAMD-17評分呈正相關(guān)，提示左側(cè)海馬局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，即抑郁程度越重，局部腦功能損害越大。左側(cè)海馬或許是抑郁癥特征性的腦功能改變基礎(chǔ)。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)主要由楔前葉、后扣帶回、前額葉內(nèi)側(cè)、部分頂葉等結(jié)構(gòu)構(gòu)成[11]。本研究中涉及以上多個腦區(qū)的ReHo值變化，證實了抑郁癥患者大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的受損?？蹘Щ厥菃雍驼{(diào)節(jié)行為、情感反應(yīng)的復(fù)雜環(huán)路中的重要組成部分，它與認(rèn)知和情緒的加工處理均密切相關(guān)[12]。本研究驗證了MDD患者右側(cè)后扣帶回ReHo值減低，且右側(cè)后扣帶回的ReHo值與HAMD-17評分呈負(fù)相關(guān)，提示右側(cè)后扣帶回局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。因此我們推測，右側(cè)后扣帶回局部神經(jīng)元活動的異常可能也是抑郁認(rèn)知易感性的一個重要的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

楔前葉位于頂葉內(nèi)側(cè)部分，參與情景記憶中與情緒相關(guān)信息的加工，在保持自我意識、視空間意象中也起重要作用，因而楔前葉的異常，可能與抑郁癥如自我評價低、無端自責(zé)等此類反復(fù)思慮自身負(fù)性信息這一認(rèn)知障礙有關(guān)[13]。本研究BOLD結(jié)果顯示MDD組相對于HC組右側(cè)楔前葉ReHo值升高，提示MDD的部分認(rèn)知障礙可能與楔前葉功能異常密切相關(guān)，推測楔前葉的異常可能是導(dǎo)致抑郁癥出現(xiàn)執(zhí)行注意、視覺記憶、運(yùn)動等功能障礙的重要發(fā)病機(jī)制之一。頂上皮層屬于后注意網(wǎng)絡(luò)(Posterior attentional net，PAN)的重要部分，前注意網(wǎng)絡(luò)(Anterior attentional net，AAN)涉及前扣帶回、前額葉，PAN、AAN共同參與了注意網(wǎng)絡(luò)的形成。我們的研究顯示右背外側(cè)前額葉ReHo值降低，而右頂上回ReHo值升高，局部神經(jīng)活動異常腦區(qū)均涉及到注意網(wǎng)絡(luò)，推測MDD患者注意網(wǎng)絡(luò)功能受損。楔葉屬于枕葉的一部分，與提取想象記憶和成功提取細(xì)節(jié)有關(guān)，本研究顯示右楔葉ReHo值升高，說明右側(cè)楔葉神經(jīng)元自發(fā)活動時間同步性升高，楔葉的功能亢進(jìn)可能是導(dǎo)致抑郁癥記憶下降的原因。

顳葉和頂葉通過神經(jīng)纖維束和額葉相連接，通過聯(lián)合邊緣葉的結(jié)構(gòu)調(diào)整記憶和情感，因而顳葉在抑郁癥的情緒反應(yīng)中也起著一定作用。本研究中MDD患者右側(cè)顳下回以及相應(yīng)出現(xiàn)的同側(cè)顳上回及對側(cè)顳下回的ReHo降低，與之前的研究一致，提示該腦區(qū)神經(jīng)元之間發(fā)生了時間同步性的紊亂，廣泛的顳葉腦功能損害可能是抑郁癥患者認(rèn)知障礙以及情緒障礙的病理基礎(chǔ)之一。

綜上所述，本研究通過靜息態(tài)腦功能ReHo方法證實MDD患者多個腦區(qū)ReHo值發(fā)生顯著變化，MDD患者靜息態(tài)下腦功能損害主要集中于邊緣系統(tǒng)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等多個腦區(qū)。Pearson相關(guān)分析提示左側(cè)海馬及右側(cè)后扣帶回局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，抑郁程度越重，局部腦功能損害越大，提示MDD可能存在特征性的腦功能改變基礎(chǔ)。ReHo分析反映MDD患者靜息態(tài)下局部腦功能變化，可作為抑郁癥嚴(yán)重程度評價的潛在生物學(xué)標(biāo)記。

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Study of brain regional homogeneity in patients with major depressive disorder using resting-state functional MRI.

PAN Meng-jie1,CHEN Feng1,LIN Ming-fang2,KANG Yan-hai2,YAO Qian-kun3,LI Chang-qing1,XU Qin1,LI Jian-jun1.1.Department of Radiology,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA;2. Psychological Counseling Center,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA;3.Anning Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo explore the neural activity characteristics of patients with major depressive disorder (MDD)by brain regional homogeneity(ReHo)of resting state between and controls using resting-state functional magnetic resonance imaging(rs-fMRI),and analyze the relationship between the characteristics and degree of depression.MethodsTwenty-four patients with MDD(MDD group)and 26 healthy controls(HC group)were scanned with 3.0 T MRI scanner.ReHo values of the two groups were analyzed,and the correlation between the values and the severity of depressive symptoms was explored.ResultsIn the MDD group,ReHo values in the left rectus,left hippocampus,right precuneus,right superior parietal gyrus,left inferior parietal gyrus,right cuneus were significantly higher than those in HC group,and ReHo values in the right dorsolateral prefrontal corte(dlPFC),right cingulate gyrus,left inferior occipital gyrus,left inferior temporal gyrus,right superior temporal gyrus,right inferior temporal gyrus in the MDD group were significantly lower than those in HC group(P＜0.05,Alphsim corrected).Pearson correlation analysis showed that the Re-Ho values in left hippocampus were positively correlated with the total score of HAMD-l7(r=0.593，P=0.002),and the ReHo values in right posterior cingulum were negatively correlated with the total score of HAMD-l7(r=-0.431，P= 0.035).ConclusionCompared to healthy controls,abnormal brain spontaneous activity within default mode network and limbic system could emerge in major depressive patients during resting-state,which may be neurobiological substrate of major depressive disorder.Positive or negative correlation between neural activity and HAMD-17 was found in major depressive patients.This further supports the point that the abnormal activity of these areas play an important role in the pathogenesis of major depressive patients.The ReHo values in left hippocampus and right posterior cingulum may be associated with the severity of depressive symptoms.

Major depressive disorder;Resting-state functional magnetic resonance imaging(rs-fMRI);Regional homogeneity(ReHo)

R749.4

A

1003—6350（2016）03—0363—05

2015-11-25)

國家自然科學(xué)基金(編號：81260218)；海南省重點科技計劃項目(編號：ZDXM20120047)；海南省社會科學(xué)發(fā)展基金(編號：SF201312)；國家臨床重點專科建設(shè)項目資助

李建軍。E-mail：cjr.lijianjun@vip.163.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.007