高敏 楊森

·綜述·

系統(tǒng)性疾病與皮膚瘙癢癥的研究進展

高敏 楊森

瘙癢是常見的皮膚自覺癥狀，10%～50%的成年人均有不同程度的頑固性瘙癢，極大地影響患者心身健康。皮膚瘙癢癥可分為原發(fā)性瘙癢癥以及由不同系統(tǒng)性疾病引起的繼發(fā)性皮膚瘙癢癥，如腎功能不全、膽汁淤積癥、血液性疾病、惡性腫瘤以及某些特殊感染等。有學者認為，瘙癢是機體某些系統(tǒng)性疾病的早期臨床表現(xiàn)之一，可作為診斷系統(tǒng)性疾病的早期線索。

瘙癢癥；尿毒癥；肝膽病；血液病；內分泌系統(tǒng)疾病；感染

瘙癢是由外周神經沖動傳遞到脊髓灰質后角，通過前聯(lián)合到達軸索，上傳到脊髓丘腦束對側的板狀核，丘腦皮層的三級神經元傳遞神經沖動通過丘腦網狀激活系統(tǒng)到達大腦皮層從而產生的感覺異常。瘙癢可由多種化學物質引起，如：二十烷類：前列腺素E2、前列腺素H2；肽類：組胺、5羥色胺；神經肽類：P物質；類阿片類：M腦啡肽、L腦啡肽、β內啡肽；神經因子類：白細胞介素2等。皮膚瘙癢癥是指沒有任何原發(fā)性皮膚損害，而僅有瘙癢這一自覺癥狀的皮膚病。臨床上皮膚瘙癢癥可以是原發(fā)性（以老年皮膚瘙癢癥多見），也可以是某些系統(tǒng)性疾病所引起的繼發(fā)性癥狀，如慢性腎功能不全（透析狀態(tài)）、伴/不伴膽汁淤積的肝臟疾病等代謝性疾??；HIV和肝炎病毒感染等感染性疾??；鐵缺乏癥、真性紅細胞增多癥等血液系統(tǒng)疾?。患谞钕偌膊『吞悄虿〉葍确置诩膊?；以及淋巴瘤和實體器官的腫瘤等。

1 尿毒癥性瘙癢癥

在所有系統(tǒng)性疾病引起的瘙癢表現(xiàn)中，腎功能不全是最常見的原因［1］。尿毒癥性瘙癢是終末期腎功能不全患者最常見的并發(fā)癥之一，可累及50%～90%的透析患者。該癥狀一般出現(xiàn)在開始透析前6個月左右，瘙癢程度可輕可重，可呈局限性或泛發(fā)性。尿毒癥性瘙癢有多種原因，包括皮膚干燥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、二價離子異常、維生素A增多、周圍神經病變、血液透析患者的皮膚肥大細胞增生異常、5羥色胺等物質的水平增高等［2］。然而，目前傾向于免疫系統(tǒng)及阿片受體功能異常起主要作用。

作者單位：230032合肥，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

干皮病是透析患者最常發(fā)生的皮膚病。Morton等［3］對長期接收透析的尿毒癥患者進行瘙癢的發(fā)生和嚴重程度評分，發(fā)現(xiàn)血液透析或者腹膜透析患者皮膚水合作用較無尿毒癥性瘙癢癥的患者低。但未發(fā)現(xiàn)瘙癢的嚴重程度與皮膚瘙癢參數(shù)的相關性。盡管有證據表明，組胺釋放與瘙癢相關，但在尿毒癥患者中，并沒有發(fā)現(xiàn)血漿組胺水平與瘙癢嚴重程度相關。促紅細胞生成素糾正貧血的尿毒癥患者，瘙癢可在1周內明顯改善，可能是由于血漿組胺濃度下降使部分細胞因子釋放減少所致。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進在透析患者中較為常見，可導致鈣離子和鎂鹽在皮膚微量沉積，從而使肥大細胞脫顆粒、5羥色胺和組胺釋放。甲狀旁腺切除術可有效地減輕瘙癢癥狀。

尿毒癥性瘙癢的治療包括冷環(huán)境、寬松的衣物、潤膚劑的使用。局部外用0.03%他克莫司軟膏、含有高濃度γ亞麻酸的乳膏、富含必需脂肪酸的潤膚油等，均可以達到較好療效。國外學者使用光療治療尿毒癥性瘙癢，但單一使用窄譜UVB光療效果欠佳。需要注意，光療控制瘙癢一般在治療后1～2個月才顯效，且治療的前2周瘙癢癥狀有可能加重［4］。UVB抗瘙癢的機制可能是降低了炎癥細胞因子前體的釋放。光療治療為每周3次，一旦控制癥狀后，可以1周1次或者1周2次維持治療，可獲得較好療效。由于部分尿毒癥性瘙癢主要是阿片受體系統(tǒng)失平衡，導致真皮細胞和淋巴細胞的μ阿片樣受體活性增高所致［5］，因此納曲酮（naltrexone，μ 阿片樣物質拮抗劑）、納呋拉啡（nalfurafine，κ受體拮抗劑）、內源性大麻素、米氮平等均可有效改善尿毒癥性瘙癢癥。沙利度胺可抑制腫瘤環(huán)死因子α的產生，有效控制終末期腎病相關性瘙癢癥，其機制可能與中樞鎮(zhèn)靜作用有關。但需要注意其不良反應的監(jiān)測，如嗜睡、生殖畸形、不可逆性周圍神經病變等［6］。口服活性炭可以全面緩解或者有效地控制長期透析患者的瘙癢癥狀［7］。

2 肝源性瘙癢癥

在伴有黃疸的患者中，瘙癢的發(fā)生率為20%～25%［8］。瘙癢在肝內膽汁淤積癥患者中的發(fā)生率高于肝外膽汁淤積癥。肝內膽汁淤積癥瘙癢的發(fā)生通常與慢性病毒性肝炎、妊娠期膽汁淤積癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化和Alagille綜合征相關。肝外膽汁淤積癥瘙癢的發(fā)生可能與胰腺腫瘤或者假性囊腫、腫塊壓迫膽管以及原發(fā)性硬化性膽管炎有關。近80%原發(fā)性硬化性膽炎患者伴有瘙癢癥狀，但50%為暫時性表現(xiàn)，這一特性可作為臨床醫(yī)師早期診斷原發(fā)性硬化性膽管炎的線索之一［9］。

肝源性瘙癢癥可導致患者睡眠障礙，極大地影響生活質量。持續(xù)性瘙癢是肝衰竭甚至是肝移植的指征之一。膽汁淤積性性瘙癢癥的特性之一，表現(xiàn)在夜間全身劇烈瘙癢，以手足和衣服摩擦部位最為嚴重。其瘙癢具有一定的規(guī)律，一般表現(xiàn)為如坐針氈樣、爬行感/蟻行感，自行搔抓刺激并不能有效地改善瘙癢癥狀［10］。

關于膽汁淤積性肝臟疾病相關性瘙癢癥的生理病理學的研究表明，膽汁淤積可導致肝臟釋放毒性瘙癢原，從而刺激皮膚的感覺神經末梢纖維將這種刺激/沖動通過脊髓傳達到大腦。目前尚無膽汁淤積性瘙癢原的明確定義，可能包括膽汁原、膽汁酸、膽紅素孕酮代謝物、組胺和循環(huán)性內源性阿片類物質等［11］。研究發(fā)現(xiàn)，μ阿片樣物質和κ阿片樣物質受體可介導中樞神經性瘙癢，因此μ阿片樣物質拮抗劑，如納曲酮/納洛酮可有效控制膽汁淤積性瘙癢癥，但要監(jiān)測惡心、嘔吐、頭暈、無力等不良反應［12］。

研究表明，自毒素（autotaxin，一種酶）可將溶血磷脂酰膽堿轉化為溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid），是膽汁淤積性瘙癢癥的中介物質［13］，可使脫髓鞘的神經末梢周圍溶血磷脂酸局部沉積，以增強神經末梢纖維的瘙癢應激。膽汁淤積性瘙癢癥血清自毒素活性增強，因此，自毒素可作為臨床醫(yī)師治療肝臟疾病膽汁淤積性瘙癢癥的重要靶點。

慢性膽汁淤積性肝臟疾病伴有瘙癢癥狀的患者，血漿組胺水平明顯高于不伴瘙癢癥狀的患者。然而，抗組胺治療并不能夠有效地緩解膽汁淤積性瘙癢癥。考來烯（colestyramine）、考來替泊（colestipol）和考來侖（colesevelam）均是不可吸收的陰離子交換樹脂，可有效地治療高膽固醇血癥，目前，臨床也用于治療膽汁淤積性瘙癢癥。肝酶誘導劑，如苯巴比妥可治療膽汁淤積性瘙癢癥，這與其鎮(zhèn)靜作用有關。關于靜脈使用5羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊（ondansetron）治療膽汁淤積性瘙癢癥的療效報道并不統(tǒng)一，可能是作用于阿片樣物質起一定作用［14］。5羥色胺再攝取抑制劑舍曲林（sertraline）可較為有效地控制膽汁淤積性瘙癢癥［15］。此外，臨床上靜脈使用利多卡因、UVB光療和雄激素也可治療膽汁淤積性瘙癢癥。

3 副腫瘤性瘙癢癥

副腫瘤性瘙癢癥為腫瘤性疾病早期出現(xiàn)的皮膚瘙癢癥狀，并不是由于腫瘤增生或者侵襲造成，但切除腫瘤可以緩解癥狀。盡管慢性瘙癢是惡性腫瘤的一個比較常見的伴發(fā)癥狀，但只有＜10%的患者能夠在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在。淋巴瘤和白血病是最常見引起皮膚瘙癢的惡性腫瘤，其中泛發(fā)性皮膚瘙癢癥多見于霍奇金淋巴瘤、白血病、真性紅細胞增多癥和多發(fā)性骨髓瘤［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)，副腫瘤性瘙癢癥在霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率可高達30%。泛發(fā)性瘙癢癥可出現(xiàn)在霍奇金淋巴瘤確診的前幾個月甚至一年，因此，部分學者已經提出瘙癢可作為霍奇金病早期診斷的一個癥狀。近年有報道，霍奇金淋巴瘤和蕈樣肉芽腫患者出現(xiàn)劇烈瘙癢，其腫瘤的預后較不伴有皮膚瘙癢的患者差。

霍奇金病引起的瘙癢是由于組胺釋放導致，因此，抗組胺藥物如西咪替丁具有較好療效?；羝娼鹆馨土隹捎惺人嵝粤＜毎纳?，高血清IgE水平增高也與組胺釋放有關，從而引起皮膚瘙癢。還有一個原因是瘙癢原的釋放，如白細胞肽酶和緩激肽，是由于機體對淋巴細胞的自身免疫應答導致［18］。

瘙癢可出現(xiàn)于某些實體瘤患者，如肺、結腸、大腦、乳腺和胃部的惡性腺瘤以及前列腺和咽喉部的鱗狀細胞癌。肝外膽汁淤積癥可由于胰頭癌和原發(fā)性膽汁性膽管炎造成。此外，胰島細胞瘤可出現(xiàn)頑固性皮膚瘙癢［17，19］。

4 血液疾病相關性瘙癢癥

伴/不伴貧血的鐵缺乏癥除口角炎和舌炎外，可伴有泛發(fā)性瘙癢。鐵缺乏癥男性患者一般與乙醇中毒和癌癥相關。泛發(fā)性瘙癢癥好發(fā)于老年男性，應盡快監(jiān)測血清鐵蛋白、大便隱血及尿液生化指標。鐵對于許多酶的活化至關重要，酶功能異常會出現(xiàn)代謝紊亂和瘙癢。對于鐵缺乏性瘙癢癥患者需補充鐵劑3個月直至血紅蛋白水平達到正常［20］。

真性紅細胞增多癥是骨髓增殖性疾病，臨床出現(xiàn)血紅蛋白水平增高和紅細胞總數(shù)增多。大約30%～50%患者可出現(xiàn)皮膚瘙癢，該癥狀在接觸溫水后加重，冷水中減輕。出汗、飲酒和溫度變化劇烈均可加重瘙癢癥狀［21］。四肢末端、肩胛部位、胸和腹部是瘙癢好發(fā)部位，可能與不同部位肥大細胞的分布不同有關。阿司匹林可有效地緩解這種類型的瘙癢癥狀。帕羅西?。╬aroxetine）可作用于血小板、5羥色胺，因此，可有效地控制真性紅細胞增多癥性瘙癢。但有研究發(fā)現(xiàn)，伴/不伴瘙癢癥的真性紅細胞增多癥患者，其血小板和羥色胺水平無明顯差異，未發(fā)現(xiàn)血小板功能異常。

真性紅細胞增多癥的治療包括含有碳酸氫鈉的沐浴水洗浴，外用辣椒素、抗組胺和系統(tǒng)使用抗羥色胺制劑或光療［21］。賽庚啶和氯氮平也具有良好療效。此外，羥基脲和腫瘤壞死因子α也能夠有效地控制真性紅細胞增多癥瘙癢癥。

5 內分泌疾病相關性瘙癢癥

研究表明，4%～11%的甲狀腺功能亢進患者可出現(xiàn)瘙癢，尤其是長期、未治療的Graves病患者。有學者認為，甲狀腺素過量可導致瘙癢，增加血流量和提高皮溫可降低瘙癢的閾值。某些甲狀腺功能亢進癥性瘙癢癥可能是膽汁淤積性黃疸導致［22］。

黏液性水腫和甲狀腺功能減退癥患者，瘙癢出現(xiàn)的概率較低，如出現(xiàn)瘙癢則可能與皮膚干燥有關。這種類型的瘙癢可通過外用保濕劑和使用甲狀腺素后得到明顯控制。

慢性腎衰竭患者可出現(xiàn)甲狀旁腺活性紊亂，導致瘙癢產生。盡管瘙癢和甲狀旁腺素水平無明顯相關性，但部分患者在甲狀旁腺切術后瘙癢可明顯緩解。盡管如此，臨床上并不推薦為了緩解瘙癢而進行手術治療。

糖尿病患者的泛發(fā)性瘙癢較為少見。部分女性患者可出現(xiàn)頑固的肛門生殖器部位瘙癢，可能是與皮膚表面的白念珠菌或者淺表真菌感染有關。此外，絕經期女性激素水平紊亂也可誘發(fā)女性外陰瘙癢。

6 HIV和肝炎病毒感染引起的瘙癢癥

瘙癢是HIV感染患者最常見的癥狀之一，可能是部分患者的首發(fā)癥狀，對于早期診斷具有重要意義。HIV感染引起的瘙癢可伴發(fā)皮膚感染、丘疹鱗屑性疾病、光敏性皮炎、干皮癥和淋巴組織增生性疾病，如皮膚 T 細胞淋巴瘤［23］。

伴嗜酸細胞增多癥的HIV陽性的瘙癢癥患者可出現(xiàn)體液免疫紊亂，這些患者HIV病毒感染量高。研究發(fā)現(xiàn)，難治性皮膚瘙癢與HIV感染量具有一定的相關性，這些患者的抗HIV治療更為棘手。慢性乙型和丙型肝炎病毒感染患者可出現(xiàn)皮膚瘙癢，尤其是膽汁淤積癥患者，其具體機制尚未闡明［24］。部分患者選擇腫瘤壞死因子α和利巴韋林聯(lián)合治療。

7 結語

多種系統(tǒng)性疾病可伴發(fā)不同嚴重程度的瘙癢癥狀，不同類型的系統(tǒng)性瘙癢癥的發(fā)病機制存在一定差異，因此，其治療手段亦有所不同。臨床醫(yī)師在積極控制原發(fā)病的同時，應針對伴發(fā)的瘙癢癥狀進行有效的治療手段，以減輕患者的痛苦。對于老年患者，如出現(xiàn)頑固性、劇烈瘙癢，常規(guī)治療無明顯療效時，一定要注意檢查有無其他系統(tǒng)性疾病。皮膚科醫(yī)師、內科醫(yī)師及心理醫(yī)生要合作，給患者制定綜合治療方案，有效地減輕患者瘙癢癥狀，從而提高患者的生活質量。

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Association between pruritus and systemic diseases

Gao Min,Yang Sen.Departmentof Dermatovenereology,First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230032,China

Pruritus is a common subjective skin symptom.Ten to fifty percent of adults present with different degrees of refractory pruritus,which greatly affects the physical and mental health of patients.Pruritus can be divided into two types,primary pruritus and pruritus secondary to various systemic diseases,such as renal insufficiency,cholestasis,hematologic disorders,malignancies,some infections,etc.Some scholars consider that pruritus is an early clinical manifestation of some systemic diseases,and may serve as an early clue to diagnosis of systemic diseases.

Pruritus;Uremia;Liver&gallbladder diseases;Hematologic diseases;Endocrine system diseases;Infection

Gao Min,Email:ahhngm@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.015

高敏，Email:ahhngm@163.com

2015-08-21）