羅穎君 馬寒

·綜述·

Rosai-Dorfman病發(fā)病機制的研究進展

羅穎君 馬寒

Rosai-Dorfman病是一種少見的累及淋巴結(jié)的皮膚良性炎癥性組織細胞增生癥，組織病理以大量胞質(zhì)豐富的組織細胞增生伴伸入運動，免疫組化染色CD68、S100陽性為特征。該病的起源及機制尚不清楚，目前認為，最可能的機制是巨噬細胞集落刺激因子誘導分化免疫抑制性巨噬細胞、淋巴細胞活化受阻以及大量細胞因子，包括核因子κB、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、白細胞介素6及多種細胞趨化因子受體分泌增加。同時人皰疹病毒感染、惡性腫瘤、SLC29A3基因突變可能參與發(fā)病。Rosai-Dorfman病的病程通常自限性，當病變廣泛或出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀，一般以手術(shù)切除、口服糖皮質(zhì)激素、放療或化療進行治療。

組織細胞增多癥，竇；免疫；遺傳；病毒；治療結(jié)果

Rosai-Dorfman?。≧DD）又稱巨淋巴結(jié)病性竇組織細胞增生癥，屬于少見的慢性炎癥性疾病，以兒童、青少年多見，偶可見老年人，其典型臨床特征包括反復發(fā)熱、血細胞沉降率增快、白細胞升高、高丙種球蛋白血癥及頸部淋巴結(jié)無痛性腫大，也可見于縱隔及腹膜后淋巴結(jié)。43%患者可累及淋巴結(jié)外部位，以皮膚最常見，也有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鼻咽、乳房、睪丸、腎臟、甲狀腺、骨髓及結(jié)腸等多器官累及［1-5］。無論病變發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外，其組織病理特征均為大量組織細胞增生，胞質(zhì)豐富的組織細胞內(nèi)可見吞噬有大量形態(tài)完整的成熟淋巴細胞、單核細胞、漿細胞、少量紅細胞及散在的中性粒細胞，后者稱為伸入運動（emperipolesis）或吞噬淋巴細胞作用，是該病普遍存在的特征性現(xiàn)象。其免疫組化染色S100強陽性，巨噬細胞特異性抗原CD14、CD68、Ki-M1P和巨噬細胞活化抗原27E10、髓樣相關(guān)蛋白8及14等均有中到高表達，CD1a及Lag抗原陰性，提示RDD組織細胞起源于單核巨噬細胞系統(tǒng)，而非傳統(tǒng)認為的樹突細胞，對淋巴細胞的吞噬作用既是該病的病理特征，也是其發(fā)病基礎，但該現(xiàn)象并不僅存在于RDD［6］。

作者單位：510630廣州，中山大學附屬第三醫(yī)院皮膚科

1 RDD的發(fā)病機制

確切病因及發(fā)病機制尚未明確，可能與免疫調(diào)節(jié)紊亂、細胞因子高表達、病毒感染、腫瘤、遺傳等面相關(guān)。

1.1 免疫調(diào)節(jié)紊亂：

1.1.1 巨噬細胞免疫抑制：RDD單核細胞內(nèi)可檢測出巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）mRNA高表達，M-CSF可趨化形態(tài)相似、體積較小的早期遷移性單核細胞穿透微血管，并在其附近明顯聚集，這些細胞可能是RDD組織細胞的前體，M-CSF還可誘導這些前體細胞分化成熟。M-CSF及其受體（M-CSFR）是重要的細胞信號傳遞分子，M-CSF受體是原癌基因c-fms編碼的產(chǎn)物,是Ⅲ型跨膜酪氨酸激酶受體。M-CSF與M-CSF受體在細胞膜上結(jié)合，引起受體酪氨酸激酶自身磷酸化及有關(guān)激酶的活化，產(chǎn)生各種胞內(nèi)蛋白靶位點，活化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶及磷脂酰肌醇激酶（PI3K）信號傳導通路［7-8］。因此，改變了胞膜離子通道通透性、促進胞內(nèi)生物大分子的合成等，產(chǎn)生相應生物學效應，包括促進巨噬細胞成熟、增殖，增強其吞噬淋巴細胞作用的功能，分泌大量細胞因子、炎癥因子及趨化因子，調(diào)節(jié)特異性免疫應答。

1.1.2 淋巴細胞免疫抑制：一方面可能是通過M-CSF刺激細胞產(chǎn)生白細胞介素（IL）1抑制因子、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β及IL-10起作用，另一方面可能是直接導致主要組織相容性復合體Ⅱ合成缺陷，降低其對抗原提呈的能力，從而使Th細胞活化受阻，導致細胞免疫功能紊亂。另外，在RDD增生的組織細胞可見組織蛋白酶D及組織蛋白酶E同時表達，組織蛋白酶D參與巨噬細胞對抗原加工處理的過程，組織蛋白酶E在B淋巴細胞對抗原起免疫反應中起重要作用。

1.1.3 細胞因子分泌增加：RDD病灶組織細胞腫瘤壞死因子（TNF）α、IL-1β及IL-6分泌顯著增加，病變組織核因子（NF）-κB的活性增加［9］。當 TNF-α作用于相應受體后，通過NF-κB抑制蛋白α的磷酸化，NF-κB得以活化?；罨腘F-κB轉(zhuǎn)位進入細胞核，作用于NF-κB結(jié)合增強子元件，影響多種細胞因子、黏附因子、免疫受體和應激反應蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。同時，這些細胞因子來源于活化的巨噬細胞，提示M-CSF誘導分化形成單核巨噬細胞系統(tǒng)來源的炎癥組織細胞。巨噬細胞功能的發(fā)揮與其表面的模式識別受體如 Toll樣受體（TLR）4、TLR2、補體受體3、甘露糖受體或氯離子、鉀離子、鈣離子等門控通道等有關(guān)。RDD病灶組織細胞中，檢測出同時表達細胞趨化因子受體（CCR）6和CCR7，CCR6是由皮膚角質(zhì)形成細胞或骨髓巨噬細胞、破骨細胞表達的巨噬細胞炎癥蛋白3α（MIP-3α/CCL20）的受體，CCR7是次級淋巴器官表達的巨噬細胞炎癥蛋白3β（MIP-3β/ELC/CCL19）及二級淋巴組織趨化因子（SLC/CCL21）的受體。CCR6及CCR7的高表達，趨化組織細胞遷移至相應的皮膚、骨髓或淋巴組織上，其遷移模式反映出成熟巨噬細胞系統(tǒng)的活化，也可能是RDD淋巴結(jié)、皮膚受累的原因。

1.2 病毒感染：人皰疹病毒（HHV）6型及8型、EB病毒與RDD發(fā)病有一定相關(guān)性，其中以HHV-6的相關(guān)性研究最多。HHV-6在多種良性、交界性或惡性淋巴組織增生性疾病中均有表達，在RDD患者病變組織中，通過免疫組化也檢測到HHV-6特征性抗體。HHV6感染具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，可促進骨髓巨噬細胞M-CSF的表達，提示HHV6感染細胞后，可能通過病毒基因誘導受染細胞表達病毒早期抗原，啟動自家并置性刺激，影響細胞間信號傳遞，在某種程度上參與了RDD的發(fā)病。

1.3 遺傳：Morgan等［10］對RDD患者血液及皮損組織進行SLC29A3基因擴增、測序，闡述并提出SLC29A3基因突變是家族性RDD、費薩爾巴德組織細胞增生癥、H綜合征等組織細胞增生綜合征發(fā)病的分子機制之一。定位于10號染色體的SLC29A3基因主要功能是編碼核轉(zhuǎn)錄因子hENTt3，該核轉(zhuǎn)錄因子缺失可使組織細胞、巨噬細胞及單核細胞無法進行內(nèi)源性核苷酸的合成，使細胞代謝發(fā)生改變。Melki等［11］也在類似病例中檢測出SLC29A3基因突變，并建議具有SLC29A3基因相關(guān)性疾病至少有一個癥狀且反復發(fā)熱者，應予以SLC29A3基因檢測。對于非家族性、散發(fā)RDD的發(fā)病是否與SLC29A3基因具有相關(guān)性尚不清楚。

1.4 其他：RDD合并惡性腫瘤，以淋巴瘤最為多見，包括霍奇金淋巴瘤（結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型、混合細胞型或未定類）以及非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞型淋巴瘤等）［12］，也有組織細胞肉瘤、小細胞肺癌、腺樣囊性癌、黑素瘤等，提示這兩者的發(fā)病機制上可能存在某種聯(lián)系，主要是其獲得性免疫調(diào)節(jié)紊亂有相似原因或者相互影響，可能是惡性腫瘤相關(guān)免疫抑制引起RDD，或者是RDD為惡性腫瘤的發(fā)生提供免疫抑制的環(huán)境。此外，RDD可與自身免疫性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年良性類風濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病伴發(fā)［13］。

2 RDD的治療

目前對RDD尚未制定相應治療指南，治療方法多樣，包括手術(shù)、糖皮質(zhì)激素、放療及化療等［14］。若病灶局限，如單一結(jié)節(jié)性病變區(qū)域，外科手術(shù)切除是首選治療［5，15］，盡管手術(shù)后有部分病例復發(fā)，但大多數(shù)病例能獲得較長期的疾病緩解期［15］。病變廣泛或累及重要臟器或系統(tǒng)，無法行外科手術(shù)切除或術(shù)后復發(fā)的病例，治療方案大多根據(jù)經(jīng)驗或以往的病例報道。糖皮質(zhì)激素是首選藥物，也是目前使用最廣泛的，對僅侵犯淋巴結(jié)的RDD具有顯著療效，若累及淋巴結(jié)外器官，糖皮質(zhì)激素治療僅能使小部分患者病情完全緩解，約50%部分緩解，其余需其他治療，對皮膚型RDD療效不佳［1］。有報道放射性治療對皮膚型RDD可以達到完全緩解，并且均未出現(xiàn)復發(fā)［16］，可以考慮作為皮膚型RDD的有效治療手段之一，但放療不良反應明顯，實用性不高。有學者提出化療，方案包括甲氨蝶呤、6巰基嘌呤、長春新堿及氨茴環(huán)霉素等。有報道聯(lián)合用藥臨床治療有效［1，5］。近年來，研究顯示，新型抗腫瘤制劑伊馬替尼、抗CD20利妥昔單抗、克拉屈濱、氯法拉濱治療有一定療效［17-18］，干擾素 α、環(huán)磷酰胺、維 A酸類藥物、沙利度胺、氨苯砜等也可用于輔助治療［1］。

3 結(jié)語

隨著對RDD研究的不斷深入，在RDD病因、發(fā)病機制及應用現(xiàn)代的治療方法上取得很大進展。但是由于目前仍缺少對該病的發(fā)病機制和病理變化的足夠認識，對該病的治療及預防缺乏足夠的策略，給臨床治療帶來很大難度。因此，如能深入研究RDD病變發(fā)生發(fā)展中的免疫紊亂、細胞因子變化及他們之間的相互影響，從其發(fā)病機制入手，維持免疫動態(tài)平衡，抑制促炎因子，則可為臨床傳統(tǒng)治療開辟新的治療方向。

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Pathogenesis of Rosai-Dorfman disease

Luo Yingjun,Ma Han.Department of Dermatology,Third Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510630,China

Rosai-Dorfman disease is a rare benign inflammatory cutaneous histiocytosis with the involvement of lymph nodes.It is histopathologically characterized by proliferation and emperipolesis of histiocytes with abundant cytoplasm that stain positive for CD68 and S100.The origin and pathogenesis of Rosai-Dorfman disease are unclear at present,and the most probable pathogeneses are that macrophage colonystimulating factor induces the differentiation of immunosuppressive macrophages,hampers the activation of lymphocytes,and increases the expressions of multiple cytokines,including nuclear factor kappa B,tumor necrosis factor-alpha,interleukin-1β （IL-1β）,IL-6 and various chemokine receptors.In addition,human herpes virus infection,malignant tumors and mutations in the SLC29A3 gene may contribute to the occurrence of Rosai-Dorfman disease.It usually undergoes spontaneous regression.Surgical excision,oral glucocorticoids,radiotherapy and chemotherapy are often used when lesions are extensive or systemic symptoms appear.

Histiocytosis,sinus;Immunity;Heredity;Viruses;Treatment outcome

Ma Han,Email:drmahan@sina.com

廣東省中醫(yī)藥局（20151159）

Fund program:Guangdong Province Administration of Traditional Chinese Medicine （20151159）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.014

馬寒，Email:drmahan@sina.com

本文主要縮稱：RDD：Rosai-Dorfman病，M-CSF：巨噬細胞集落刺激因子，NF：核因子，TLR：Toll樣受體

2015-06-09）