張加芬 李新宇

·綜述·

腫瘤壞死因子、Ⅰ型干擾素及白細胞介素23/17軸在銀屑病的交互作用

張加芬 李新宇

銀屑病是一種慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，其發(fā)病的確切機制雖未完全闡明，但已有的證據(jù)表明與免疫相關。遺傳學和免疫學研究表明，銀屑病的發(fā)展和維持涉及多種細胞、多個分子和多條通路。因此，單一的靶向治療似乎不能完全阻斷其復雜的病理生理過程，而且可能引起患者免疫系統(tǒng)細胞因子間的不平衡。腫瘤壞死因子、Ⅰ型干擾素以及白細胞介素23/17軸是銀屑病發(fā)病相關的重要因子，3種細胞因子在疾病過程中呈交互影響。

銀屑?。荒[瘤壞死因子類；干擾素Ⅰ型；白細胞介素23；白細胞介素17；交互分析

銀屑病是一種免疫介導的炎癥性疾病。銀屑病的發(fā)病涉及機體免疫系統(tǒng)的紊亂。多種免疫細胞及其分泌的細胞因子形成復雜的網絡，相互調節(jié)，共同參與了銀屑病的發(fā)病。免疫療法在銀屑病的治療上已取得一定進展，但由此引起的系統(tǒng)性不良反應亦逐步受到重視。不良反應的發(fā)生可能源于靶向一種細胞因子在機體免疫系統(tǒng)中引起了細胞因子間的不平衡。腫瘤壞死因子（TNF）、Ⅰ型干擾素（IFN）以及白細胞介素（IL）23/17軸在銀屑病發(fā)病中的作用已有諸多報道。3種細胞因子間的交互影響給銀屑病靶向治療帶來思考。

1 TNF和I型IFN間相互影響

銀屑病皮損處有多種細胞因子上調，很多激活路徑可能同時存在。TNF-α主要由巨噬細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）、T淋巴細胞以及內皮細胞分泌，主要殺傷靶細胞和促進細胞凋亡，參與局部炎癥和內皮細胞活化。銀屑病中，TNF-α可以使IL-1、IL-6、IL-8等細胞因子合成增加，也可以增加細胞間黏附分子、血管內皮細胞生長因子等產生，繼而活化T細胞，促進角質形成細胞的增殖［1］。IFN根據(jù)來源和性質分為Ⅰ型 （IFN-α、IFN-β） 和Ⅱ型（IFN-γ）。IFN-α主要由淋巴細胞、巨噬細胞及漿細胞樣樹突細胞（pDC）分泌，其功能主要與抗病毒和免疫調節(jié)有關。IFN-β主要由成纖維細胞分泌，主要參與抗病毒、抗細胞增殖及免疫調節(jié)?；罨腡細胞和NK細胞主要分泌IFN-γ，后者能激活巨噬細胞、抗病毒及誘導Th1細胞分化，并抑制Th2細胞分化。TNF-α是銀屑病已經確認的治療靶點，但抗TNF-α治療常引起一些不良反應，如惡性腫瘤、感染及狼瘡樣綜合征等［2］。其中一些不良反應可能與Ⅰ型IFN有關，TNF和Ⅰ型IFN的平衡對機體正常的免疫功能有重要影響。TNF既可誘導、也可抑制Ⅰ型IFN的產生。初始巨噬細胞在TNF刺激下可迅速產生干擾素調節(jié)因子1介導的IFN-β，且TNF的這種誘導作用是一種自身維持，二者協(xié)同性地作用于下游的TNF效應。此外，TNF引起的Ⅰ型IFN增多使巨噬細胞呈致敏狀態(tài)，顯示Toll樣受體7、8、9的刺激反應增強［3］。另外，有研究表明，Ⅰ型IFN可通過白細胞滲出和細胞壞死調節(jié)TNF的某些毒性作用［4］。TNF誘導Ⅰ型IFN產生的結果是兩者共同加強了炎癥反應。另一方面，TNF通過作用于pDC可抑制Ⅰ型IFN的產生。用流感病毒刺激pDC后，可同時產生IFN-α和TNF，但TNF在IFN-α之前達到峰值。增加的TNF又加快了pDC的成熟，成熟的pDC則停止分泌IFN-α。將TNF中和后，pDC又能持續(xù)產生IFN-α。以上研究提示，TNF是這個負反饋中唯一的調節(jié)因素［5］。另一方面，活化的pDC依賴于IFN-α的存在而持續(xù)分泌TNF-α，當阻斷IFN-α受體1后，TNF-α的水平下降。這種伴隨反饋循環(huán)的TNF-α和IFN-α之間的交互調節(jié)是由CD300a/c介導的［6］。TNF和Ⅰ型INF之間的交互作用對維持患者的免疫自穩(wěn)起重要作用。有報道，銀屑病患者在應用TNF-α抑制劑時出現(xiàn)SLE癥狀，停藥后癥狀消退［7］。有的黑素瘤患者在應用IFN-α治療期間，其銀屑病病情亦加重，停藥后銀屑病皮損快速改善［8］。一項綜合了 32篇應用IFN-α治療丙型肝炎的文獻調查顯示，治療期間有36例患者發(fā)展成銀屑病或者加重了原有的銀屑病病情，一旦停止治療，93%患者銀屑病病情好轉［9］。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病研究所藥物研究室

目前，亦有學者提出以Ⅰ型IFN作為抗TNF治療的預后標志［10］。Mavragani等［11］在研究類風濕性關節(jié)炎患者血漿中Ⅰ型IFN的活性以及IFNβ/α比例時發(fā)現(xiàn)，通過IFNβ/α的比例可預測TNF-α拮抗劑的療效反應。他們提出，在對類風濕性關節(jié)炎患者作抗TNF-α治療后，患者體內增加的IFN-β水平導致抗增生效應，并協(xié)同性地增強了TNF-α抑制劑的抗炎作用，提高了療效。van Baarsen等［12］在調查類風濕性關節(jié)炎患者應用TNF-α抑制劑治療前、后Ⅰ型IFN的情況時發(fā)現(xiàn)，部分患者因治療誘導體內Ⅰ型IFN應答基因活性的增加，這部分患者在后續(xù)的治療中臨床療效較差。如果這些結論能被證實，那么在作抗TNF-α治療之前測定體內Ⅰ型IFN的活性、IFN-β/α比例以及Ⅰ型IFN應答基因，就有可能預測患者對治療的反應。

2 TNF與IL-23/IL-17的關聯(lián)

Th17細胞分泌的IL-17、IL-23在銀屑病的炎癥反應中發(fā)揮重要作用。IL-23涉及Th17細胞的分化和增殖，IL-23的表達刺激了Th17細胞分泌IL-17 及 IL-22，導致各種炎癥反應［13］。TNF-α 與IL-17在炎癥反應過程中，協(xié)同性地激活血管內皮細胞，進而持續(xù)招募中性粒細胞［14］。TNF與IL-17能協(xié)同性地增強 CXCL1、IL-8以及 S100A8的表達［15-16］。IL-23受體基因的多態(tài)性可以影響患者對抗TNF治療的反應，帶有IL23R-GG（rs11209026）基因型的銀屑病患者在抗TNF-α治療中PASI評分有明顯改善［17］。

一項研究表明，IL-17和TNF聯(lián)合應用能抑制健康人黑素細胞分泌黑素，而且在過度表達這兩種細胞因子的銀屑病皮損中也觀察到同樣的情況［15］。銀屑病皮損常表現(xiàn)色素調節(jié)異常，有炎癥的皮膚常表現(xiàn)為色素減退，而皮損消退時往往發(fā)展為色素沉著。為研究IL-17和TNF-α在銀屑病發(fā)病早期的共同作用，研究者利用健康志愿者皮膚活檢組織建立了三維培養(yǎng)模型，并用IL-17和TNF-α去處理，以模擬銀屑病皮損的微環(huán)境。他們觀察到，內增殖層在早期受到抑制，并且閉鎖蛋白的表達模式亦受影響，提示TNF-α和IL-17對表皮的穩(wěn)態(tài)有直接影響［18］。在銀屑病皮損的啟始和維持階段，一個可能的信號轉導通路為：當感染或損傷刺激皮膚產生抗菌肽LL-37后，LL-37與感染或受損部位的DNA或RNA形成復合物，進而有效地活化了pDC，后者產生IFN-α。IFN-α能促進骨髓樹突細胞的成熟，并強化免疫刺激性，導致Th17細胞分泌IL-17。RNA和LL-37形成的復合體也可直接活化骨髓樹突細胞 ， 進 而 產 生 TNF-α、IL-6、IL-12 及 IL-23。TNF-α又能與來源于Th17細胞的IL-17協(xié)同作用，刺激角質形成細胞產生更多的抗菌肽LL-37，以此持續(xù)炎癥的級聯(lián)反應，形成正反饋循環(huán)［19］。TNF-α和IL-17A還能顯著加強角質形成細胞中IL-36的刺激性作用［20］，而IL-36可作用于角質形成細胞和免疫細胞，誘導炎癥反應，已有證據(jù)顯示IL-36 參與銀屑病的發(fā)病［21］。總之，TNF-α 和 IL-17的協(xié)同作用提示，聯(lián)合抑制TNF-α和IL-17可能是一種治療銀屑病策略。

3 Ⅰ型IFN和IL-23/IL-17間相互影響

Ⅰ型IFN和IL-17在多發(fā)性硬化癥、Crohn病、類風濕性關節(jié)炎及銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)病中均起重要作用。研究表明，IFN-β能調節(jié)多發(fā)性硬化癥患者Toll樣受體7介導的pDC應答，減少IL-23表達，抑制Th17細胞分化［22］。銀屑病患者用窄譜UVB治療后，皮損中IL-17和Ⅰ型IFN均減少，提示IL-17和Ⅰ型IFN在銀屑病中的活動具有一致性，但兩種細胞因子間直接的關聯(lián)作用目前尚未見報道［23］。Tohyama 等［24］證明，IL-22 和 IL-17 聯(lián)合加強多種細胞因子產生，此過程與高表達的IL-22受體有關，提示IL-22和IL-17的共刺激作用在銀屑病發(fā)病機制中可能具有作用。IL-22通過由IL-10R2和IL-22R形成的異二聚體受體復合物傳遞信號，并能誘導角質形成細胞表達與銀屑病發(fā)病有關的β防御素及S100家族蛋白。IL-22與其受體結合后，通過抑制角質形成細胞的終末分化而促進表皮增厚。用IFN-α處理角質形成細胞后，發(fā)現(xiàn)其IL-22受體表達增多，并能促進STAT3磷酸化，使IL-22的信號傳遞增強［25］。以上研究提示，Ⅰ型IFN的增多可通過IL-22受體信號傳遞機制和IL-17一起，參與銀屑病的發(fā)病。然而，Christophers等［26］認為，Ⅰ型IFN和IL-17在銀屑病中的免疫活化是雙峰作用，即Toll樣受體的活化和角質形成細胞分泌IL-1，激活并招募了樹突細胞發(fā)展為pDC。隨后，pDC釋放趨化因子，招募中性粒細胞和分泌IL-17的細胞（Th17細胞）。在此過程中，pDC在IL-17作用下能分泌大量的IFN-α，使免疫軸偏向經典的Th1介導的免疫反應。

4 3種細胞因子間的交互影響

隨著對銀屑病發(fā)病機制研究的不斷深入，已逐漸證明，疾病的發(fā)生、發(fā)展與體內TNF、Ⅰ型IFN、IL-23/IL-17的過量相關。目前已研發(fā)出數(shù)種靶向不同生物分子的抗銀屑病藥物。值得注意的是，TNF、Ⅰ型IFN以及IL-23/IL-17，三者間的交互作用可能是銀屑病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一，pDC可能是這種交互關系的核心細胞。靶向一個細胞因子的治療極有可能導致與之相關的其他細胞因子表達紊亂，因此，單一性靶向治療似乎并不能滿足銀屑病復雜的病理生理環(huán)節(jié)。

目前已研發(fā)出針對一種以上細胞因子的抗銀屑病藥物。FynomAb（COVA322）是一種針對TNF和IL-17A的雙特異性抗體融合蛋白，目前正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床ⅠB/ⅡA期試驗（NCT02243787），以評價其治療慢性穩(wěn)定期中重度斑塊狀銀屑病的安全性及耐受性［27］。托法替尼（tofacitinib，CP-690，550） 是 JAK/STAT信號通路抑制劑，能影響 Th1、Th2 和 Th17 細胞的分化［28］。美國食品藥品管理局于2012年11月批準枸櫞酸托法替尼用于對甲氨蝶呤治療應答不充分或不耐受的中重度活動性類風濕關節(jié)炎成人患者。已有研究證實，托法替尼能干預銀屑病發(fā)病中的多個致病性細胞因子（如IL-23、IFN-α以及TNF-α）的信號通路，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗證實了該藥在治療銀屑病中的有效性［29］。WBI-1001是一種新型的促炎癥細胞因子（IFN-γ、TNF-α）抑制劑。一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（NCT01098721）證明，使用1.0%WBI-1001乳膏治療中重度斑塊型銀屑病患者12周后，療效顯著。WBI-1001治療中重度銀屑病的長期安全性和有效性尚待進一步研究［30］。

5 結語

TNF、Ⅰ型IFN及IL-23/IL-17軸之間的交互關系對銀屑病的發(fā)病有重要影響。為了實現(xiàn)最有效的治療，在選擇靶向藥物時應考慮到機體免疫系統(tǒng)的平衡以及疾病發(fā)病中細胞因子網絡間的交互關系。相信隨著研究的不斷深入，銀屑病發(fā)病的免疫學機理逐漸完善，對免疫環(huán)路中細胞因子間交互關系的充分揭示將為銀屑病的治療帶來重要的指導意義。

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Interaction between tumor necrosis factor,type I interferon and the interleukin-23/17 axis in psoriasis

Zhang Jiafen,Li Xinyu.Department of Pharmacal Research，Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Psoriasis is a chronic recurrent inflammatory skin disease.Although the exact pathogenesis of psoriasis remains unclear,current evidence has indicated that it is associated with immunity.Both genetic and immunological researches demonstrate that the occurrence and maintenance of psoriasis involve a variety of cells,molecules and signaling pathways.Thus,single-targeted therapies seem not to be able to completely block the complex pathophysiologic processes of psoriasis,and may cause imbalance between cytokines in immune system of patients.Tumor necrosis factor （TNF）,type I interferon （IFN） and the interleukin （IL）-23/17 axis are important factors involved in the pathogenesis of psoriasis,and interact with each other in the development of psoriasis.

Psoriasis;Tumor necrosis factors;Interferon type I;Interleukin-23;Interleukin-17;Transactional analysis

Li Xinyu,Email:xinyusli609@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.005

李新宇，Email:xinyusli609@163.com

本文主要縮寫：TNF：腫瘤壞死因子，IFN：干擾素，IL：白細胞介素，pDC：漿細胞樣樹突細胞

2015-08-04）