溫艷華

（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，臺州 318000）

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細胞毒性與非細胞毒性抗腫瘤藥固體制劑生產(chǎn)區(qū)設(shè)計差異性探討

溫艷華

（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，臺州 318000）

摘 要抗腫瘤藥物分為細胞毒性藥物和非細胞毒性藥物，其生產(chǎn)廠房的設(shè)計要求差異性很大，探討抗腫瘤藥物制劑生產(chǎn)廠房設(shè)計的核心環(huán)節(jié)，為制藥企業(yè)生產(chǎn)廠房設(shè)計提供參考。

關(guān)鍵詞細胞毒性；非細胞毒性；制劑生產(chǎn)廠房；設(shè)計差異性

抗腫瘤藥物分為細胞毒性藥物和非細胞毒性藥物，細胞毒性藥物是指直接作用于核酸的藥物，選擇性較低，故毒性相對較大；而非細胞毒性藥物是指分子靶向藥物，靶向分子對腫瘤細胞高表達，故選擇性較好，毒性相對較低。根據(jù)職業(yè)暴露限值允許日接觸量OEB分級來講，細胞毒性藥物一般在4～5級，而非細胞毒性藥物一般在3級以下，這樣對于細胞毒性和非細胞毒性生產(chǎn)區(qū)的要求差別也很大。本文重點探討了抗腫瘤藥物制劑生產(chǎn)區(qū)設(shè)計的核心環(huán)節(jié)，為制藥企業(yè)生產(chǎn)區(qū)的差異性和通用性設(shè)計提供參考。

1 細胞毒性與非細胞毒性抗腫瘤藥物的分類

歐洲EMEA曾對細胞毒性類和非細胞毒類抗腫瘤藥物有個分類方法，細胞毒性類抗腫瘤藥物指在生物學方面具有危害性影響的藥品，短時間暴露可通過皮膚接觸或吸入等方式來干擾DNA復制、有絲分裂等，造成包括生殖系統(tǒng)、泌尿、肝腎系統(tǒng)的毒害，還有致畸或損害生育功能，可引起不可逆的致死損傷作用。由于其在人體內(nèi)作用強度大，刺激性強，在發(fā)揮治療作用殺死腫瘤細胞的同時，也會影響正常細胞的生長繁殖，如環(huán)磷酰胺片、甲氨蝶呤片、卡培他濱片、去氧氟尿苷膠囊、達沙替尼片等，而非細胞毒性藥物通常作用于腫瘤形成或發(fā)展的信號通路上的靶點，對正常細胞和腫瘤細胞的作用相差較大，對正常細胞具有極微小的細胞毒性，毒性反應(yīng)比細胞毒性藥物大大降低。例如伊馬替尼片和吉非替尼片均為酪氨酸激酶抑制劑，抑制酪氨酸激酶的作用機制遠不同于細胞毒性的化療機制；來曲唑片、阿那曲唑片是新一代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用；比卡魯胺片屬于非甾體類抗雄激素藥物，沒有其它激素的作用，它與雄激素受體結(jié)合而使其無有效的基因表達，從而抑制了雄激素的刺激，導致前列腺腫瘤的萎縮。正因為細胞毒性類與非細胞毒性類抗腫瘤的作用機理和毒性差別較大，制藥企業(yè)的抗腫瘤生產(chǎn)區(qū)在設(shè)計時應(yīng)充分考慮產(chǎn)品類型和比例，既考慮通用性，也應(yīng)兼顧經(jīng)濟性。

2 國內(nèi)外法規(guī)對于細胞毒性類生產(chǎn)廠房的規(guī)定

中國GMP 2010年版規(guī)定[1]：對于細胞毒性類藥品應(yīng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采用特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，藥品制劑可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

歐盟GMP和ICH的規(guī)定基本一致[2-3]，即特殊類產(chǎn)品應(yīng)做好隔離，細胞毒性類藥品應(yīng)采用專用生產(chǎn)區(qū)域，防止交叉污染措施應(yīng)包括人員移動、物料轉(zhuǎn)運等的控制措施。

ISPE有關(guān)固體制劑的指南中有明確規(guī)定[4]，應(yīng)對高活性產(chǎn)品特殊設(shè)計，包括物理隔離和特殊設(shè)計的HVAC系統(tǒng)，對于細胞毒性類藥品，應(yīng)采用獨立的廠房設(shè)施和專用設(shè)備，不建議其他類別產(chǎn)品在此類廠房中共用，因細胞毒性類廠房中的組織構(gòu)造、空調(diào)系統(tǒng)等很難通過滅活形式去除，若生產(chǎn)其他類別應(yīng)徹底拆除原細胞毒性類接觸部分，包括空調(diào)系統(tǒng)和潔凈區(qū)構(gòu)造等。

世界衛(wèi)生組織WHO對于細胞毒性類藥品生產(chǎn)廠房應(yīng)盡量獨立[5]，特殊情況下如采用特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，藥品制劑可通過階段性生產(chǎn)方式在同一區(qū)域生產(chǎn)。另外，對于產(chǎn)塵區(qū)域的空調(diào)系統(tǒng)必須100 %全新風，不能回風。排風系統(tǒng)應(yīng)安裝高效過濾器。

從國內(nèi)外法規(guī)層面來講，均未對非細胞毒性抗腫瘤類的廠房設(shè)計提出特殊要求，僅針對細胞毒性類藥物進行了規(guī)定，其中ISPE和WHO要求最高，即要求細胞毒性藥物需獨立生產(chǎn)廠房、100 %全新風和排風高效的安裝等。

3 細胞毒性與非細胞毒性類固體制劑藥品生產(chǎn)區(qū)設(shè)計核心要素

從特殊類藥品暴露三角來看，OEB 1對應(yīng)的OEL/PDE為1 000～5 000 μg/m3，沒有毒性；OEB 2對應(yīng)的OEL/PDE為100～1 000 μg/m3，幾乎沒有毒性；OEB 3對應(yīng)的OEL/PDE為10～100 μg/m3，具有微量毒性；OEB 4對應(yīng)的OEL/PDE為1～10 μg/m3，具有毒性；OEB 5對應(yīng)的OEL/PDE為＜ 1 μg/m3，具有劇毒性。

從總體設(shè)計來看，OEB 3以下的抗腫瘤藥可以采用半開放工藝生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，操作人員穿戴防護PPE，經(jīng)過風險評估，并措施到位后，即可達到抗腫瘤類隔離措施要求。而OEB 4和OEB 5的藥品，則需要嚴格密閉工藝設(shè)備和隔離器系統(tǒng)，包括氣閘、集合系統(tǒng)以及RTP通道的應(yīng)用等。

從細胞毒性類藥品固體制劑工藝設(shè)計來考慮，因高活性API暴露環(huán)節(jié)為高風險工藝步驟，包括API稱量、制粒、混粉、壓片和包衣生產(chǎn)工序均為需隔離措施到位的環(huán)節(jié)。若涉及到不包衣片型，則需要延展到鋁塑。設(shè)備選型上應(yīng)考慮稱量隔離器、密閉IBC、RTP閥、隔離壓片機等密閉和隔離設(shè)備，WIP/CIP、取樣等操作也不需人員打開隔離密閉設(shè)備。固體制劑采用的隔離器是最大化保證操作人員安全，通常采用負壓操作，級別為ISO 7級（靜態(tài)10 000級，C級），不與周圍環(huán)境換氣（除非通過高效過濾器），所有離開隔離器的物料必須是清潔的或隔離包裝的，例如FTP、隔離小包裝等，清潔采用在線清潔，可重復并量化。隔離器的關(guān)鍵設(shè)計特性，需要高水平的確認和驗證，包括裝載模式和物料轉(zhuǎn)移點位附近的氣流模型研究、隔離器的完整性確認、WIP/CIP的效果確認、VHP效果確認、進出隔離器流程和物料處理流程確認等。

緩沖間設(shè)置原則，應(yīng)考慮更衣、去污、噴淋、壓差等，避免高活性API的擴散。

房間排風系統(tǒng)需采用H14高效過濾器，并采用袋進袋出過濾器更換原則。

對于細胞毒性API暴露區(qū)域，HVAC系統(tǒng)采用全新風設(shè)計，不能循環(huán)回風。

綜上所述，細胞毒性和非細胞毒性藥物的生產(chǎn)廠房設(shè)計有非常大的差異，藥企在設(shè)計時應(yīng)對目標生產(chǎn)藥品和市場進行充分評估，區(qū)分出細胞毒性藥物和非細胞毒性藥物的比例，對細胞毒性藥物構(gòu)建獨立生產(chǎn)線或獨立廠房，既考慮通用性，也應(yīng)考慮后期高昂的動力維護成本，特別是轉(zhuǎn)產(chǎn)非細胞毒性產(chǎn)品時拆除原細胞毒性類接觸部分，包括空調(diào)系統(tǒng)和潔凈區(qū)構(gòu)造等。

目前國內(nèi)細胞毒性藥物生產(chǎn)企業(yè)基本上未采用區(qū)別于非細胞毒性藥物的專用廠房或?qū)Ｓ蒙a(chǎn)線，那么還需要從防止交叉污染方面考慮其它因素。

（1）階段性生產(chǎn)細胞毒性藥物生產(chǎn)人員與其他非細胞毒性藥物生產(chǎn)人員應(yīng)完全隔離，包括獨立的餐廳、獨立的更衣室和淋浴室等日?？赡芙佑|部分，特別是檢修人員、中控QA等人員均需專門配備，維修工具和取樣器具等均需專用。

（2）QC樣品檢測和處理時應(yīng)在細胞毒性生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的特殊實驗室進行，在密閉隔離器中操作細胞毒性藥物。

（3）細胞毒性生產(chǎn)區(qū)域所產(chǎn)生的批記錄等生產(chǎn)文件，應(yīng)隔離于生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，避免對外部環(huán)境產(chǎn)生影響。必要時在隔離區(qū)內(nèi)掃描成電子文檔，供檢查或查閱審核用。

（4）細胞毒性藥物倉庫應(yīng)專用，使得原輔料、包裝材料或成品進出運輸不會對其他產(chǎn)品有污染風險。

（5）細胞毒性藥物生產(chǎn)區(qū)廢水和廢棄物均有專用傳輸通道，廢水收集于專用池中經(jīng)滅活處理達標后才能轉(zhuǎn)送到藥企主廢水池。

4 討論和展望

（1）細胞毒性藥物與非細胞毒性藥物的分類，可采用淋巴細胞增殖實驗（MTT法）等進行篩選，尋找藥物的最大無毒濃度，藥企需在前期藥物研究過程中進行相關(guān)毒性實驗，是抗腫瘤類生產(chǎn)廠區(qū)設(shè)計的前提條件。

（2）因目前國內(nèi)外法規(guī)對細胞毒性藥物的生產(chǎn)廠區(qū)的專用性方面要求尚未統(tǒng)一，存在著GMP符合性執(zhí)行上的分歧，各國檢查員對于共用生產(chǎn)廠房或生產(chǎn)線的風險分析和控制水平理解也參差不齊，特別是產(chǎn)品特異性以及LD 50、ADE等安全性方面的考量也千差萬別。從行業(yè)發(fā)展來看，細胞毒性和非細胞毒性抗腫瘤藥生產(chǎn)廠區(qū)之間交叉污染風險必然在未來幾年成為藥監(jiān)機構(gòu)的關(guān)注點。

（3）雖然目前臨床上細胞毒性藥物仍是腫瘤化療的一線用藥，但細胞毒性藥物具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等缺點，隨著生命科學研究的飛速發(fā)展，以一些與腫瘤細胞分化增殖相關(guān)的細胞信號轉(zhuǎn)導通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型非細胞毒性抗癌藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。隨著非細胞毒性抗腫瘤藥物的增多，細胞毒性藥物與非細胞毒性藥物生產(chǎn)廠區(qū)的區(qū)分性設(shè)計必然成為一種行業(yè)趨勢。

參考文獻

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010 [S].

[2]歐盟：GMP [S].

[3]ICH Q7A [S].

[4]ISPE：BASELINE? GUIDE REV A ORAL SOLID DOSAGE FORMS DECEMEBR 2005

[5]WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. Forty-fifth report.

中圖分類號：TQ 460.8

文獻標識碼：A

文章編號：2095-817X（2016）02-0032-000

收稿日期：2016-01-13

作者簡介：溫艷華（1975—），女，高級工程師，執(zhí)業(yè)藥師，主要從事藥物制劑的質(zhì)量管理工作。

Discussion of Difference between Designs of Cytotoxic and Non-cytotoxic Oncology OSD Manufacturing Facilities

Wen Yanhua
（Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd, Taizhou 318000）

Abstract:Oncology drugs are divided into cytotoxic drugs and non-cytotoxic drugs, and the requirements in the design of facilities for these two kinds of drugs are quite different. In this paper, the key in the design of facility for manufacturing oncology OSD was discussed, which may be used as reference in the design of facilities in pharmaceutical industry.

Keywords:cytotoxic; non-cytotoxic; OSD manufacturing facility; differences in design