趙　潤，于　淼,2，季宇彬,2，高世勇,2，辛國松,2

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 國家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱150076)

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有絲分裂激酶抑制劑研究

趙潤1，于淼1,2，季宇彬1,2，高世勇1,2，辛國松1,2

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 國家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱150076)

摘要：有絲分裂激酶在有絲分裂的各個階段及其檢測點擔(dān)任著各種重要的調(diào)控作用，因此這些激酶都作為細(xì)胞周期發(fā)生和檢測的標(biāo)志.通常在腫瘤細(xì)胞中這些激酶都會過表達(dá)，所以現(xiàn)在抗腫瘤藥物研究中這些激酶往往都會成為重要靶點.目前許多抗腫瘤藥物的研究都集中在有絲分裂激酶的抑制劑上，其中部分抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床實驗的研究階段.根據(jù)已發(fā)表的有絲分裂中關(guān)鍵激酶及其抑制劑的文獻(xiàn)，就3類主要的有絲分裂激酶—Pololike激酶(PLKs)、Aurora激酶和Cyclin-dependent激酶(CDKs)及其抑制劑研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為今后有絲分裂激酶抑制劑的研究總結(jié)思路.

關(guān)鍵詞：有絲分裂激酶；有絲分裂激酶抑制劑抑制劑；抗腫瘤

正常的細(xì)胞增殖的細(xì)胞周期可分為間期和分裂期兩個階段，間期又可分為G1期、S期、G2期[1].G1期是從細(xì)胞分裂結(jié)束到DNA復(fù)制開始的時間段，需要進(jìn)行一系列劇烈的生化變化，其中最主要的是蛋白質(zhì)、RNA的合成和蛋白質(zhì)磷酸化，為進(jìn)入S期做準(zhǔn)備，屬于細(xì)胞的生長時期.S期是合成DNA的時期，相關(guān)的一些酶會出現(xiàn)活性或者含量的顯著提高，S期是細(xì)胞周期中最重要的一個環(huán)節(jié).G2期為DNA合成的后期，是DNA復(fù)制完成到分裂開始之前的一段時間，這一時期主要是為細(xì)胞的有絲分裂做物質(zhì)條件的準(zhǔn)備，微管蛋白在G2期的合成到達(dá)高峰，為M期紡錘體微管的形成提供了豐富的源料.M期為分裂期，所有的合成全部都停止，核膜消失，紡錘體出現(xiàn)，加倍的染色體和其他的組分被平均分配到兩個新的子細(xì)胞中，如以上過程周而復(fù)始從而來實現(xiàn)細(xì)胞的增殖.許多激酶的過表達(dá)會致使腫瘤的形成，所以相關(guān)激酶成為了抗腫瘤藥物研究的靶點.部分相應(yīng)的激酶抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，并顯示出良好的抗腫瘤作用[2].本文對現(xiàn)階段主要研究的有絲分裂激酶及其抑制劑，如PLK激酶、Aurora激酶、CDK激酶的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

1Polo like激酶與其抑制劑

1.1Polo like激酶

Polo like激酶(Polo-like kinases，PLKs)是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其功能和結(jié)構(gòu)高度保守高度保守，對細(xì)胞有絲分裂階段有重要的意義.PLKs家族在人體中有5個類別，分別為PLK1、PLK2(SNK)、PLK3(FNKorPRK)、PLK4(SAK)和PLK5[3]，他們在細(xì)胞周期的各期都有關(guān)鍵的調(diào)控作用.目前對Polo like激酶的研究和報道中，對PLK1的研究最為明確[4].

人類PLK1基因于1994年由Golsteyn最先克隆報道，定位于16pl2.3，mRNA編碼的蛋白質(zhì)分子質(zhì)量約為67 ku，長約2.2 kb.PLK1是一種絲/蘇氨酸激酶，普遍存在于真核細(xì)胞中，其序列與其他真核生物PLK1家族成員有非常大的同源性.PLK1在細(xì)胞周期的各階段的表達(dá)都有著不同的差異，在細(xì)胞增殖活躍時，表達(dá)量較高.G1期，Plk1在增殖細(xì)胞中表達(dá)量很低，難以檢測到，S期開始表達(dá)量逐漸升高，G2末期達(dá)到峰值，M期持續(xù)高表達(dá)，并活性達(dá)到最高，伴隨著分裂期結(jié)束表達(dá)量及活性快速下降；G1期，少量PLK1定位于中心體上，S期及G2期，PLK1則分布于胞漿、胞核及中心體，M早期至中期，除分布在胞核、胞漿，PLK1于中心體也有明顯的分布，從M中期到晚期，PLK1明顯分布于紡錘體重疊的赤道板處，末期胞質(zhì)分裂時，PLK1在中體附近出現(xiàn)，PLK1的作用在其M期分布的特點得到了體現(xiàn)[5]，促進(jìn)Cdc2/cyclinB1的活化、DNA合成、DNA損傷檢測點的激活、中心體的復(fù)制和成熟及紡錘體的形成、染色體的分離[6].研究表明PLK1在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)[7].

1.2Polo like激酶抑制劑

1.2.1Ⅰ型抑制劑

Ⅰ型抑制劑主要是指結(jié)合于PLK1 ATP口袋的抑制劑，屬ATP競爭性抑制劑，或者共價結(jié)合于ATP口袋和激酶變構(gòu)區(qū)域的抑制劑，目前已有多種化合藥物進(jìn)入臨床Ⅰ或Ⅱ期試驗.目前在這些抑制劑中，很多都還只用作分子探針研究PLKs功能[8].

二氫蝶啶酮類是BI公司篩選其內(nèi)部激酶抑制劑庫時合成的溫性PLK1抑制劑，并經(jīng)篩選獲得了臨床候選藥物BI-2536和BI-6727[9].

BI-2536是一種ATP競爭性的PLK1小分子抑制劑[10].體外抑制PLK1活性IC50為0.83 nmol/L，為PLK1特異性抑制劑.目前BI-2536處于臨床Ⅱ期實驗階段.

2-氨基-1，2，4-三嗪并[5, 1-f]是GlaxoSmithKline公司報道的咪唑類PLK1抑制劑[11]，發(fā)現(xiàn)其對PLK1有抑制活性并研究了其藥物的構(gòu)效關(guān)系.對前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞株有抑制作用.

苯并己內(nèi)酰胺類是由MillenniumPharmaceuticals公司研制的[12]，IC50值為31 nmol/L，但細(xì)胞活性ICHT29=3.3 nmol/L，溶解性pH為6.8時為11 mg/mL，較差. ON01910是非ATP競爭PLK1小分子抑制劑[13].ON01910可以使染色體不能與紡錘絲正常相連，并有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程中紡錘體的形成，致使細(xì)胞周期停滯，激活細(xì)胞凋亡.其用藥量小，IC50為50～200 nmol/L.目前已經(jīng)處于臨床Ⅰ期研究階段.

1.2.2Ⅱ型抑制劑

激酶ATP口袋在未磷酸化活化環(huán)時，處于一種非活化狀態(tài)，表現(xiàn)為DFG基序中的ATP口袋內(nèi)翻，并有一個新的疏水口袋出現(xiàn)在口袋深處，占據(jù)該口袋的抑制劑為Ⅱ型抑制劑[14].

TAL是PLK1的ATP競爭性小分子抑制劑，體外活性IC50為7～31 nmol/L，與其他激酶相比，其對PLK1的選擇性更高[15].

2Aurora激酶與其抑制劑

2.1Aurora激酶

Aurora激酶一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，目前研究得出其家族成員主要有：Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C，其高度保守對底物和抑制劑的特異性非常重要[16].

2.1.1Aurora-A激酶

Aurora-A最早從乳癌組織中檢測到，在細(xì)胞中的表達(dá)及分布呈現(xiàn)周期性依賴.激酶的表達(dá)量從G1至G2期逐漸升高，在G2/M期達(dá)到最大值，至M期開始下降，激酶活性在有絲分裂早期最大.在分裂前期，Aurora-A處于中心體周圍，中期處于紡錘體極附近的微管，后期和末期處于極性微管上，直至有絲分裂結(jié)束后退出，分布于子細(xì)胞核附近[17].它主要負(fù)責(zé)中心體的復(fù)制和分離、紡錘體聚集和裝配、同時對中心體的成熟至關(guān)重要.并且Aurora-A在細(xì)胞周期中保持平衡非常重要，其增加或減少均可能導(dǎo)致有絲分裂異常[18].研究表明Aurora-A在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸癌等[19].

2.1.2Aurora-B激酶

Aurora-B是染色體過客蛋白，有絲分裂前期位于著絲粒上，中期位于內(nèi)部著絲粒區(qū)域，后期位于中心紡錘體并在胞質(zhì)分裂存在于整個過程中.由于其存在位置的特異性，使Aurora-B對調(diào)節(jié)動粒，染色體排列和分離，紡錘體檢驗點和胞質(zhì)分裂有特殊的意義.而Aurora-B過量表達(dá)會損害動粒微管連接，姐妹染色體縮聚，胞質(zhì)分裂及染色體分離異常，導(dǎo)致多倍體生成[20].Aurora-B抑制劑也可以直接抑制胞質(zhì)分裂.Aurora-B在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌、直腸癌等[21].

2.1.3Aurora-C激酶

Aurora-C是Aurora激酶家族中研究最少.在有絲分裂前期和中期分別定位于固縮的染色體及著絲粒上，隨后在位于細(xì)胞的中央紡錘體中間區(qū).Aurora-C在精液和卵細(xì)胞中表達(dá)量較高，但在正常組織中，表達(dá)量一般[22].相關(guān)研究表明Aurora-C在乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌中過表達(dá)，所以Aurora-C有可能成為癌癥治療的新靶點[23].

2.2Aurora激酶抑制劑

NMD-2076是一類多激酶靶點抑制劑，體外實驗Aurora-A、B的IC50值分別為14 nmol/L、290 nmol/L，并對Aurora-A選擇性優(yōu)于對Aurora-B.目前處于臨床Ⅱ期試驗，用于治療急性的骨髓性白血病、實體瘤和卵巢腫瘤等[24].

MLN-8054是Millennium公司研發(fā)的一種口服、高選擇性Aurora-A激酶抑制劑，對Aurora-A、B的IC50值為4、172 nmol/L.Ⅰ期臨床實驗結(jié)果表明，口服MLN-8054快速吸收1～4 h后達(dá)到峰值，口服最大劑量60 mg/d會出現(xiàn)劑量依賴性的不良反應(yīng)，目前臨床試驗已停止[25].

MLN8237是第二代高選擇性Aurora-A抑制劑.該抑制劑通過調(diào)控T288磷酸化抑制Aurora-A活性，并且不影響對Aurora-B下游底物組蛋白磷酸化，所以Aurora-A相比Aurora-B選擇性高.MLN8237在臨床表現(xiàn)了相當(dāng)好的治療作用，且藥效穩(wěn)定[26].臨床Ⅰ期未出現(xiàn)MLN8054的副作用，目前處于臨床Ⅰ/Ⅱ期.

AZD1152是較早出現(xiàn)的Aurora-B選擇性抑制劑，IC50值為0.36 nmol/L.AZD1152最為前體藥，會在血漿中先轉(zhuǎn)化為AZD1152-HQPA，再行發(fā)揮作用.體外試驗中，AZD1152能明顯對腫瘤產(chǎn)生抑制作用，臨床中表現(xiàn)出抑制作用的腫瘤也非常多，如淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌及骨髓性粒細(xì)胞性白血病[27].目前，該藥獨立用藥或與阿糖胞苷聯(lián)合用藥進(jìn)入臨床Ⅱ期研究階段.

Hesperadin是一類Aurora-B特異性抑制劑，可抑制組蛋白H3磷酸化，IC50值為250 nmol/L.作為第一例Aurora-B特異性抑制劑，能夠抑制核分裂和胞質(zhì)分裂，誘導(dǎo)異常微管和微絲相互作用，對腫瘤有顯著的抑制作用[28].但有實驗顯示，其亦能使細(xì)胞產(chǎn)生多倍體，目前沒有臨床報道.

ZM447439是一種ATP競爭性的Aurora-A、B選擇性抑制劑，IC50值為110、130 nmol/L.主要機(jī)制是調(diào)控細(xì)胞中的染色體排列、細(xì)胞分裂及有絲分裂檢查點，對Aurora-B選擇性較好.ZM447439和順氯氨鉑聯(lián)合使用可增強(qiáng)抑制效果，可明顯抑制細(xì)胞周期的進(jìn)行及提早凋亡[29].目前處于臨床Ⅰ期.

MK0457(VX680)是高選擇性的Aurora激酶ATP競爭性抑制劑，但對Aurora-A、B、C也有抑制作用，IC50值為0.6、18、4.6 nmol/L[30].MK0457目前主要用于治療頑固急性髓細(xì)胞樣白血病、淋巴瘤、結(jié)腸癌.目前處于臨床Ⅱ期實驗.

PHA-739358是ATP競爭性的Aurora家族激酶抑制劑，IC50值分別為13、79、61 nmol/L，對Aurora-B選擇性較高.目前處于臨床Ⅱ期，用于治療多種實體瘤、慢性髓細(xì)胞性白血病以及前列腺癌[31].

SNS-314是Aurora激酶家族抑制劑，主要機(jī)制為抑制組蛋白H3磷酸化、阻斷細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.目前處于臨床Ⅰ期實驗[32].

AT9283是Aurora激酶家族抑制劑，主要機(jī)制為抑制組蛋白H3的磷酸化，對Aurora-B有較高選擇性.主要用于治療淋巴瘤，粒細(xì)胞白血病[33].目前處于臨床Ⅱ期.

3Cyclin-dependent激酶與其抑制劑

3.1Cyclin-dependent激酶

Cyclin-dependent激酶(CDKs)是一類絲/蘇氨酸激酶，目前發(fā)現(xiàn)的有11個不同種類[34]，CDK1-8與cyclin家族成員結(jié)合并受其調(diào)控才能表達(dá)相應(yīng)活性，進(jìn)而參與并促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)行.G1早期，cyclin-D與CDK4/CDK6結(jié)合啟動細(xì)胞周期；G1晚期/S早期cyclin-A與CDK2結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)入S期；S期后期，cyclin-A表達(dá)，cyclin-D、cyclin-E降解；S晚期/G2早期，cyclin-A、cyclin-B與CDK1結(jié)合，促進(jìn)中心體的復(fù)制、紡錘體和染色體的凝聚，細(xì)胞周期進(jìn)入M期[35].

3.2Cyclin-dependent激酶抑制劑

Flavopiridol是ATP競爭性CDK抑制劑，選擇性抑制CDK9，IC50值為3 nmol/L，對于CDK1、CDK2也有良好的抑制作用，IC50值為30、100 nmol/L.該藥物可以做到同時抑制CDK活性和轉(zhuǎn)錄，致使細(xì)胞凋亡[36].臨床研究表明，F(xiàn)lavopiridol對腎癌、胃癌、結(jié)腸癌有抑制活性，但體內(nèi)注射效果不明顯.目前正處于Ⅱ期臨床.

CYC202是CDK2選擇性抑制劑，可阻止抑制凋亡基因的轉(zhuǎn)錄達(dá)到抑制效果，IC50值為100 nmol/L.CYC202可作為口服藥物對多種腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制效果[37].目前主要用于治療肺癌、乳腺癌，處于Ⅱ期臨床研究.

SNS032是CDK激酶廣譜抑制劑，能夠抑制細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄，早期作為CDK2特異性抑制劑，IC50值為48 nmol/L，后期實驗表明對CDK9、CDK1也有明顯的抑制作用，并選擇性明顯優(yōu)于CDK2.相關(guān)實驗證明SNS032體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)于Flavopiridol[38].目前處于臨床Ⅱ期研究.

JNJ-7706621為CDK激酶與Aurora激酶雙重抑制劑.研究表明，JNJ-7706621可抑制CDK激酶、Aurora激酶，干擾細(xì)胞周期進(jìn)行，對Aurora-A，B激酶的IC50值為11～15 nmol/L，對于CDK1、CDK2激酶的IC50值為9、4 nmol/L[39].

UCN-01是1種CDK激酶的ATP競爭性抑制劑，能與絕大部分激酶的ATP口袋結(jié)合，所以為非選擇性抑制劑，對CDK2/cyclin-A的IC50值為7 nmol/L，對CDK4/cyclin-D的IC50值為3～10 μmol/L.主要機(jī)制為抑制細(xì)胞周期，擾亂紡錘體檢驗，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，目前處于Ⅰ期臨床研究[40].

4結(jié)語

在現(xiàn)階段抗腫瘤藥物的研究中，有絲分裂關(guān)鍵激酶抑制劑已對腫瘤表現(xiàn)出相當(dāng)優(yōu)秀抑制作用.但對于許多ATP競爭性抑制劑，抑制激酶活性的同時特異性表現(xiàn)不佳，因為會對患者產(chǎn)生毒副作用；并因為ATP競爭性抑制導(dǎo)致的結(jié)合位點突變還會引起耐藥性的發(fā)生.這些問題是現(xiàn)階段激酶抑制劑研究需要攻克的，有相關(guān)研究提供了一些可行的方法，如藥物聯(lián)用，例如AZD1152與長春新堿聯(lián)用，抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)[27]；或者將作用于不同信號通路的藥物聯(lián)用，例如PLK激酶抑制劑BI-2536與RTK抑制劑AS703569聯(lián)用，可明顯增強(qiáng)活性，減少腫瘤對單獨使用AS703569的耐藥性[10]. 許多小分子抑制劑雖然已進(jìn)入臨床Ⅰ期、Ⅱ期研究階段，但很多抑制劑的作用機(jī)制并不十分明確.進(jìn)一步研究其作用機(jī)制對于藥物研發(fā)有著積極的作用.隨著研究的不斷深入，這些有絲分裂關(guān)鍵激酶抑制劑將在腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用.

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Research on mitotic kinase inhibitors

ZHAO Run1, YU Miao1,2, JI Yu-bin1,2, GAO Shi-yong1,2, XIN Guo-song1,2

(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China; 2. Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs, Ministry of Education, Harbin 150076, China)

Abstract：Mitosis kinase holds various important regulation function at all stages of mitosis and the testing point, so these kinases can be as a symbol of the cell cycle occurrence and detection. Usually these kinases in tumor cells have different degrees of excessive expression, so that they become an important antitumor drug research targets. At present, many studies have focused on the inhibitors of mitotic kinases, and some of them have been in clinical trials. According to the published literature on the key kinases and their inhibitors, reviewed three main kinds of mitotic kinases and their inhibitors research status involving Polo kinase (PLKs), aurora kinase and cyclin-dependent kinase (CDKs) and summarized the research idea of mitosis kinase inhibitors for the future.

Key words：mitotic kinase; mitotic kinase inhibitor; anti tumor

中圖分類號：R979

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-0946(2016)01-0001-05

作者簡介：趙潤(1990-)，男，碩士，研究方向：抗腫瘤藥物研究.通訊作者：季宇彬(1956-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥學(xué).

基金項目：哈爾濱商業(yè)大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項目(YJSCX2014-325HSD)

收稿日期：2015-12-01.