賈振，宋長軍，王坤

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心力衰竭科，新疆烏魯木齊830000)

伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療房顫/房撲療效和安全性評估

賈振，宋長軍，王坤

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心力衰竭科，新疆烏魯木齊830000)

目的評估伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療房顫/房撲的療效和安全性。方法通過檢索歷年中英文電子文獻數(shù)據(jù)庫，納入符合標準的伊布利特聯(lián)合硫酸鎂和單獨使用伊布利特治療房撲或房顫的所有隨機對照試驗，依次進行質(zhì)量評價和資料提取，并進行薈萃分析。結(jié)果薈萃分析顯示：①房撲/房顫總轉(zhuǎn)復率：伊布利特聯(lián)合硫酸鎂(71%)與單獨使用伊布利特(60%)比較差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.68，95%CI 1.34～2.12 P＜0.05)；②房顫轉(zhuǎn)復率：伊布利特聯(lián)合硫酸鎂(57%)與單獨使用伊布利特(55%)比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.05，95%CI 0.42～2.63，P＞0.05)；③房撲轉(zhuǎn)復率：伊布利特聯(lián)合硫酸鎂(79%)高于單獨使用伊布利特(64%)，差異有統(tǒng)計學意義(OR 2.15，95%CI 1.06～4.33，P＜0.05)；④總心律失常發(fā)生率：伊布利特聯(lián)合硫酸鎂(4.3%)低于單獨使用伊布利特(8.5%)，差異有統(tǒng)計學意義(OR= 0.43，95%CI 0.26～0.72，P＜0.05)；⑤TDP發(fā)生率：伊布利特聯(lián)合硫酸鎂(0%)低于單獨使用伊布利特(0.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.21，95%CI 0.07～0.68，P＜0.05)。結(jié)論與單獨使用伊布利特比較，伊布利特聯(lián)合硫酸鎂具有更高的轉(zhuǎn)復率和安全性。

伊布利特；硫酸鎂；房顫；房撲；療效；安全性

心房撲動(房撲)和心房顫動(房顫)是臨床上常見的室上性心動過速，房顫總患病率隨著年齡增長有不斷增多的趨勢[1]。2011年ACCF/AHA/HRS心房顫動指南指出，伊布利特用于藥物復律作為I類推薦[2]。近年有研究發(fā)現(xiàn)布利特對近期發(fā)作的房顫或房撲作用迅速且安全有效，其轉(zhuǎn)復房撲有效率為50%～90%，轉(zhuǎn)復率房顫有效率為30%～40%，但引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速高達4%[3-4]，雖然2007年開始伊布利特在我國逐漸被推向臨床使用，但考慮其嚴重不良反應的存在，目前其在臨床的推廣嚴重受限。目前部分電生理實驗顯示靜脈使用硫酸鎂可以顯著減少伊布利特引起的QT間期延長[5]，從而減少伊布利特引起的尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。國內(nèi)外雖有伊布利特聯(lián)合硫酸鎂和單獨使用依布利特治療房撲和房顫的臨床對照，但這些試驗的質(zhì)量未得到系統(tǒng)評價。本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價兩者治療房撲/房顫的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究設計選擇2003年1月至2014年12月所有符合納入標準，關于伊布利特聯(lián)合硫酸鎂和單獨使用伊布利特治療房撲/房顫有效性和安全性的隨機對照試驗(RCT)的文獻。

1.2 檢索策略檢索中、英文電子數(shù)據(jù)庫Medline、Springer Link、Web of link、Pubmed英文數(shù)據(jù)庫，維普、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索的英文關鍵詞是：ibutilide，atrial fibrillation，magenisium，atrial flutter。中文檢索關鍵詞是：伊布利特、硫酸鎂、房撲、房顫。限定文獻發(fā)表類型為RCTs，同時檢索中英文綜述，以及綜述中的參考文獻。文獻檢索包括3個步驟：①在Medline、Pubmed、維普、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Web of science、Springer link中檢索相關的原始論文，并對所獲文獻文題、摘要、所用的關鍵詞以及主題詞進行分析，以進一步明確文獻檢索的關鍵詞；②運用所有相關的主題詞和關鍵詞進行數(shù)據(jù)庫檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文；③通過所獲文獻后附參考文獻進行進一步檢索。

1.3 納入標準①患者年齡18～80歲，靜息心室率≥60次/min，心電圖明確診斷為房顫、房撲；②房顫/房撲時間≥48 h的患者常規(guī)用華法林抗凝，并將國際標準化比值(INR)調(diào)節(jié)至2～3之間且維持3周以上；③未用過抗心律失常藥物或應用I、Ⅲ類抗心律失常藥物的患者已停用5個半衰期以上；④常規(guī)行食管超聲心動圖檢查未見左心房內(nèi)血栓；

1.4 排除標準①嚴重的器質(zhì)性心血管病、急性心肌梗死、緩慢性心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病史，校正QT間期(QTc)＞440 ms；②胸部X線片提示嚴重雙肺瘀血，心力衰竭按美國紐約心臟學會(NYHA)分級≥III級或左心室射血分數(shù)＜35%，有附壁血栓或栓塞、嚴重的慢性阻塞性肺疾病、哮喘或其他病史者，未控制的甲狀腺性疾病者，血流動力學不穩(wěn)定；③合并有Ⅱ度以上房室傳導阻滯；④血鉀、鎂異常；⑤嚴重肝、腎功能不全者；⑥妊娠和哺乳期婦女；⑦過敏者。

1.5 文獻質(zhì)量評價所有研究質(zhì)量的評價由兩名參與者獨立完成，并交叉核對，對存在分歧的文獻進行討論或向第3位研究者詢問。按照Coehrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質(zhì)量評價標準[6]，將收集到的文獻評為A、B、C三級，見表1。

1.6 資料提取和分析閱讀文獻，提取以下內(nèi)容：①研究者相關信息；②樣本量、抽樣及分組情況；③實驗觀察時間；④干預措施、進行治療的具體方式，見表2。

表1 納入研究的質(zhì)量評估

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初步檢出相關文獻共計317篇，其中英文308篇，中文9篇。剔除重復和交叉發(fā)表的文獻，經(jīng)查閱標題和摘要后排除不符合研究目的文章306篇；經(jīng)閱讀全文，據(jù)納入、排除標準再次剔除文章3篇，納入符合標準的RCT文章8篇，其中中文3篇，英文5篇。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件對資料進行Meta分析，對研究中的總轉(zhuǎn)復成功率、房顫轉(zhuǎn)復率、房撲轉(zhuǎn)復率、總心律失常發(fā)生率、TDP發(fā)生率等各結(jié)局指標進行r檢驗。首先進行異質(zhì)性檢驗，若無異質(zhì)性，采用固定效應模型，若有異質(zhì)性，則采用95%CI；做漏斗圖判斷是否發(fā)生偏倚，隨后計算OR，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，見圖1。

2.2 轉(zhuǎn)復房顫/房撲療效分析共納入8[7-14]篇文獻。1 374例患者，結(jié)果顯示伊布利特聯(lián)合硫酸鎂的轉(zhuǎn)復率為71%，單獨使用伊布利特為60%，其差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.68，95%CI 1.34～2.12，P＜0.05)，漏斗圖基本對稱，未見明顯偏倚，研究間不存在異質(zhì)性(chi2= 5.71，P=0.57，I2=0%)，故采用固定效應模型合并分析，組間比較差異有統(tǒng)計學意義，見圖2、圖3。

圖1 文獻篩查流程圖

圖3 以伊布利特為實驗組、伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療為對照組房顫/房撲總轉(zhuǎn)復率的漏斗圖

2.3 轉(zhuǎn)復房顫療效分析共納入3[20，26，28]篇文獻、294例患者。結(jié)果顯示伊布利特聯(lián)合硫酸鎂的轉(zhuǎn)復率為57%，單獨使用伊布利特為55%，其差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.05，95%CI 0.42～2.63，P＞0.05)。研究間存在異質(zhì)性(chi2=4.48，P=0.11，I2=55%)，故采用隨機效應模型合并分析，組間比較無統(tǒng)計學意義，見圖4。

2.4 轉(zhuǎn)復房撲療效分析共納入3[11-13]篇文獻、294例患者，結(jié)果顯示伊布利特聯(lián)合硫酸鎂的轉(zhuǎn)復率為79%，單獨使用伊布利特為64%，其差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.15，95%CI 1.06～4.33，P＜0.05)，研究間不存在異質(zhì)性(chi2=0.15，P=0.93，I2=0%)，故采用固定效應模型合并分析，組間比較差異有統(tǒng)計學意義，見圖5。

2.5 藥物復律過程中TDP的發(fā)生率共納入4[10，12-14]篇文獻，898例患者。結(jié)果顯示伊布利特聯(lián)合硫酸鎂的轉(zhuǎn)復率為0%，單獨使用伊布利特為0.3%，其差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.21，95%CI 0.07～0.68，P＜0.05)，研究間不存在異質(zhì)性(chi2=4.47，P=0.21，I2= 33%)，故采用固定效應模型合并分析，組間比較差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。

2.6 藥物發(fā)生心律失常的分析共納入6[9-11，12-14]篇文獻，1 283例患者。結(jié)果顯示伊布利特聯(lián)合硫酸鎂的轉(zhuǎn)復率為4.3%，單獨使用伊布利特為8.5%，其差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.43，95%CI 0.26～0.72，P＜0.05)，漏斗圖基本對稱，未見明顯偏倚，研究間不存在異質(zhì)性(chi2= 7.83，P=0.17，I2=36%)，故采用固定效應模型合并分析，組間比較差異有統(tǒng)計意義，見圖7、8。

圖4 以伊布利特為實驗組、伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療為對照組房顫轉(zhuǎn)復率的森林圖

圖5 以伊布利特為實驗組、伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療為對照組房撲轉(zhuǎn)復率的森林圖

圖6 以伊布利特為實驗組、伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療為對照組轉(zhuǎn)復過程中TDP發(fā)生率的森林圖

圖7 以伊布利特為實驗組、伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療為對照組轉(zhuǎn)復過程中心律失常發(fā)生率的森林圖

圖8 以伊布利特為實驗組、伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療為對照組轉(zhuǎn)復過程中心律失常發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

房顫/房撲病因主要有高血壓、高心病、風心病、冠心病、過度飲酒、甲亢等，近年來發(fā)病率有不斷上升的趨勢[16-17]，隨著年齡不斷增長，房顫/房撲的發(fā)病率將會明顯增加[18]。房顫與死亡率增加、中風、栓塞等有重要關聯(lián)，明顯增加了社會人口的致死率和致殘率。現(xiàn)階段用于轉(zhuǎn)復房顫/房撲尤其是迅速轉(zhuǎn)復的藥物尚較少，胺碘酮是一種應用廣泛、非常有效的轉(zhuǎn)復房顫/房撲的Ⅲ類抗心率失常藥物，但長期應用可發(fā)生肺纖維化、甲狀腺功能異常、眼部受損、肝損害等副作用。而伊布利特也是近些年新發(fā)現(xiàn)的一種安全、有效的抗心律失常藥物，尤其對近期發(fā)作的房顫/房撲能迅速轉(zhuǎn)復。早在2003年ACC/AHA/ESC心律失常治療指南中就指出伊布利特可作為轉(zhuǎn)復心房撲動急性期的藥物(Ⅱa/A)[19]。而在2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南中進一步肯定和提高了伊布利特作為轉(zhuǎn)復房顫的一線藥物(I/A)[20]。在2011年ACCF/AHA/HRS心房顫動治療指南中伊布利特仍舊被歸類為I/A類藥物于房顫的藥物轉(zhuǎn)復[21]，近些年伊布利特逐漸被應用于臨床，但在臨床使用過程中仍出現(xiàn)一些致命性的心律失常，國外部分研究表明聯(lián)合使用硫酸鎂可在提高其轉(zhuǎn)復率的基礎上減少部分不良事件的發(fā)生。

伊布利特作為第Ⅲ類抗心律失常藥于1995年12月應用于臨床，2007年11月在中國正式應用于臨床。許多國外臨床研究表明相對于普羅帕酮、倍他樂克等抗心律失常藥物其轉(zhuǎn)復成功率高出數(shù)倍。其主要機理是增加動作電位時程，因此被定義為Ⅲ類抗心律失常藥物。通過抑制復極過程中鉀離子外流，促進平臺期鈉離子緩慢內(nèi)流，同時促進平臺期鈣離子緩慢內(nèi)流[22]，進而使動作電位時限、QT間期以及有效不應期得以延長。延長折返時間，進而使房顫難以維持而轉(zhuǎn)復為竇率，其為伊布利特治療房顫/房撲的主要電生理機制[23-24]。與其他三類抗心律失常藥物相比，伊布利特可在不改變傳導速度情況下延長心房有效不應期，從而使QT間期成為伊布利特的潛在的風險，其常見的不良反應包括頻發(fā)室性早搏、非持續(xù)性單形性室性心動過速，一般情況下不需特殊處理，但一旦發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常等嚴重并發(fā)癥，可發(fā)生致命的危險。而鎂可抑制鉀外流，該電生理特征可能為鎂治療房顫有效的機制之一。在多項臨床試驗中鎂劑被認為具有抗心律失常的作用，因其可延遲心房傳導，延長心肌細胞的有效不應期[25-26]。一項薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，在急性房顫的治療中靜脈注射鎂是一種安全有效的方案[15]。故有人認為鎂離子能通過阻斷延遲整流鉀電流(Ikr)，伊布利特和硫酸鎂可能互相促進提高鉀離子內(nèi)流，進而提高其轉(zhuǎn)復率。同時機體處于高鎂狀態(tài)時可抑制鈣通道，可抑制L型鈣通道減少鈣內(nèi)流或直接抑制細胞內(nèi)鈣離子活性，防止QT間期延長，這一電生理特性可能與鎂可減少其他抗心律失常藥物引起室性心律失常有關。國外回顧性分析報道，預防性應用硫酸鎂使伊布利特轉(zhuǎn)復房撲、房顫的療效增加19%，并顯著減少需要電復律的比率[11]。Caron等[10]報道，大劑量硫酸鎂預防性應用(總量10 g)顯著提高伊布利特轉(zhuǎn)復率，顯著降低室性心律失常(包括持續(xù)性及非持續(xù)性室速、Tdp)的發(fā)生。國外多項臨床試驗就此進行過研究，但國內(nèi)就此方面的研究仍不多，對臨床沒有較好的指導意義。通過本評價證實，伊布利特聯(lián)合硫酸鎂組轉(zhuǎn)復房撲/房顫及房撲和房顫的總有效率明顯高于單獨使用伊布利特組，伊布利特聯(lián)合硫酸鎂組總心律失常發(fā)生率和TDP發(fā)生率較對照組明顯降低，說明硫酸鎂可明顯提高伊布利特房撲/房顫的轉(zhuǎn)復率，有效的避免伊布利特導致的心律失常的發(fā)生。

本研究的不足之處是納入研究的研究對象存在種族差異，給藥劑量、給藥時間、給藥順序、觀察時間仍存在一定差異，同時納入對象的基線也存在一定差異，以上均可造成各類偏倚。另外國內(nèi)研究文獻對盲法、隨機方法和意向性治療的分析不夠重視，導致文獻的質(zhì)量不高，同時考慮可能存在一些文獻的漏檢，故得出的結(jié)果可供參考。

[1]周自強,胡大一,陳捷,等.中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(7):491-494.

[2]Wann LS,Curtis AB,Ellenbogen KA,et al.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the managernerit of pationts Wim Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran)[J].Circulation,2011,123(10):1144-1150.

[3]Cropp JS,Antal EG,Talbert RL.Ibutilide:A new classⅢantiarrythmic agent[J].Pharmacotherapy,1997,17:1-9.

[4]Vanderlugt JT,Mattioni T,Denker S,et al.Efficacy and safety of ibutilide fumarate for the conversion of atrial arrhythmias after cardiac surgery[J].Circulation,1999,100(4):369-375.

[5]Caron MF,Kluger J,Tsikouris JP,et al.The effects of intravenous magnesium sulfate on the QT interval in patients receiving ibutilide [J].Pharmacotherapy,2003,23(3):296-300.

[6]楊志波,張文娟.針灸治療疹的系統(tǒng)評價[J].國際中醫(yī)藥雜志, 2010,32(3):250-251.

[7]Steinwender C,H?nig S,Kypta A,et al.Pre-injection of magnesium sulfate enhances the efficacy of ibutilide for the conversion of typical but not of atypical persistent atrial flutter[J].International Journal of Cardiology,2010,14(3):260-265.

[8]Kalus A,Spencer AP,Tsikouris JP,et a1.Impact of prophylactic iv Magnesium on the efficaey of ibutilide for conversion of atrial fibrillation/flutter:The treatment with ibutilide and magnesium evaluation (TIME)[J].Am J He Mth Sys Pharm,2003,60:2308-2312.

[9]Patsilinakos S,Christou A,Kafkas N,et al.Effect of high doses of magnesium on converting ibutilide to a safe and more effective agent [J].Am J Cardiol,2010,106(5):673-676.

[10]Caron MF,Kluger J,Tsikouris JP,et al.The effects of intravenous magnesium sulfate on the QT interval in patients receiving ibutilide [J].Phannacotherapy,2003,23(3):296-300.

[11]Tercius AJ,Kluger J,Coleman CI,et a1.Intravenous magnesium sulfate enhances the ability of intravenous ibutilide to successfully convert atrial fibrillation or flutter[J].Pacing Clin Eleetrophysiol,2007, 30:1331-1335.

[12]呂薇,牛鐵生,曹乾.硫酸鎂對伊布利特轉(zhuǎn)復心房顫動/心房撲動療效的影響[J].中國新藥與臨床雜志,2013,3(32):208-211.

[13]盧厚新,伊布利特聯(lián)合硫酸鎂治療房撲房顫觀察[J].世界最新醫(yī)學信息文摘,2013,(14):1671-3141.

[14]俞曉軍,趙菁,袁國裕,等,預防性應用硫酸鎂在伊布利特轉(zhuǎn)復房撲/房顫中作用的臨床研究[A].《中華急診醫(yī)學雜志》第十二屆組稿會暨第五屆急診醫(yī)學青年論壇論文匯編[C].2013,9:12-16.

[15]Stambler BS,Wood MA,Ellenbogen KA.Antiarrhythmic actions of intravenous ibutilide coysiological determinants of enhanced conversion efficacy[J].Circulation,1997,96(12):4298-4306.

[16]Kirchhof P,Auricchio A,Bax I,et al.Outcome parameters for trials in atrial fibrillation:executive summary[J].Eur Heart,2007,28(22): 2803-2817.

[17]Miyasaka Y,Barnes M,Gersh B,et al.Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County,Minnesota,1980 to 2000,and implications on the projections for future prevalence[J].Circulation, 2006,114(2):119-125.

[18]Heeringa J,van der Kuip D,Hofman A,et al.Prevalence,incidence and lifetime risk of atrial fibrillation:the Rotterdam study[J].Eur Heart,2006,27(8):949-953.

[19]Blomstr6m-Lundqvist C,Scheinman MM,Aliot EM,et al.ACC/ AHA/ESC guidelines for the management ofpatients with supraven-tricular arrhythmias—executive summary.a reportof the Americancoflege of cardiology/Americanheart association task force on practice guidelines and the European society of cardiology committee for practice guidelines(writing commiUee to develop guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias)developed in collaboration with NASPE-Heart Rhythm Society[J].Am J Cardiol,2003,42(8):1493-1531.

[20]Fuster V,Ryd6n LE,Cannom DS,et al.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients WithAtrial Fibrillation)[J].Eur Heart,2006,27(16):1979-2030.

[21]Fuster V,Ryd6n LE,Cannom DS,et al.2011ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guide lines for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and Society[J].Am J Cardiol,2011,57(11):101-198.

[22]Onalan O,Crystal E,Daoulah A,et al.Meta-analysis of magnesium therapy for the acute management of rapid atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2007,99:1726-1732.

[23]Yang T,Snyders DJ,Roden DM.Ibutilide,a methanesulfonanilide antiarrhythmic,is a potent blocker of the rapidly activating delayed rectifier K+current(IKr)in AT-1 cells.Concentration-,time-,voltage-, and use-dependent effects[J].Circulation,1995,91:1799-1806.

[24]Slavik RS,Tisdale JE,Borzak S.Pharmacologic conversion of atrial fibrillation:a systematic review of available evidence[J].Prog Cardiovasc Dis,2001,44(2):121-152.

[25]Ellenogen KA,Clemo HF,Stambler BS,et al.Efficacy of ibutilide for tebrmination of atrial fibrillation and flutter[J].Am J Cardiol, 1996,78(8A):42-45.

[28]Naccarelli GV,Lee KS,Gibson JK,et al.Electrophysiology and pharmacology of ibutilide[J].Am J Cardiol,1996,7(8A):12-16.

R541.7+5

A

1003—6350（2016）01—0148—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.054

2015-07-04)

王坤。E-mail：lzc309189685@163.com