林潔++林紹強++盧運龍++覃強

【關(guān)鍵詞】三陰性乳腺癌；雌激素受體；孕激素受體；人表皮生長因子受體2

中圖分類號：R737.9文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.024

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，尤其是近幾年來發(fā)病率持續(xù)增長，且發(fā)病年齡越來越小，出現(xiàn)年輕化趨勢[1]。三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）是指通過免疫組織化學(xué)染色[2]顯示乳腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth receptor 2，HER2）表達(dá)均為陰性結(jié)果的乳腺癌亞型。乳腺癌是一種基因組異質(zhì)性的腫瘤，其生物學(xué)行為、病理分期、免疫表型及臨床治療等方面均存在著明顯的差異，而三陰性乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊的病理類型，其侵襲性、復(fù)發(fā)率和死亡率均很高且預(yù)后差[3]。現(xiàn)就三陰性乳腺癌在流行病學(xué)、臨床病理學(xué)特征等方面的研究新進(jìn)展作如下綜述。

1流行病學(xué)和病因?qū)W特點

據(jù)研究，TNBC在所有類型乳腺癌中所占的比率為15%～20%[4]，生源地為非洲籍的女性有較高的發(fā)病率[5]，而我國TNBC的發(fā)病率更高，約為25%[6]。TNBC的發(fā)生多見于年輕的絕經(jīng)前婦女，其發(fā)病與以下危險因素有關(guān)：人口統(tǒng)計學(xué)相關(guān)因素如種族、國家發(fā)展水平等，在不同的種族如白人和黑人，不同發(fā)展水平的國家如經(jīng)濟(jì)地位和文化水平的高低之間存在一定的差異[7]，黑人的發(fā)病率比白人高，社會經(jīng)濟(jì)地位和文化水平越高發(fā)病率越高；家族聚集性和易感基因攜帶者：家屬一級親屬中患有乳腺癌的人群，其發(fā)生乳腺癌的危險比正常人群高2～3倍，且這些高危人群常伴有BRCA1/2基因突變，說明這兩種高外顯性基因與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)；生育史如與初潮早、絕經(jīng)晚、未生育或生育晚、未哺乳及母乳喂養(yǎng)時間短、肥胖[8]等多種因素關(guān)系密切[9]，因此提倡優(yōu)生優(yōu)育、純母乳喂養(yǎng)和減肥可降低婦女患三陰性乳腺癌的風(fēng)險。

2臨床病理特征和轉(zhuǎn)移方式

2.1病理特征TNBC腫瘤體積較大，呈推進(jìn)式生長，但腫瘤與周圍組織分界清楚；組織學(xué)分級較高，有浸潤性導(dǎo)管癌、髓樣癌、黏液癌、浸潤性乳頭狀癌等，以浸潤性導(dǎo)管癌為主，占90%以上，但浸潤性導(dǎo)管癌缺乏腺管樣結(jié)構(gòu)，以低分化為主，癌細(xì)胞呈實性巢片狀分布，且癌細(xì)胞中央?？梢妷乃啦⒗w維化，核分裂象活躍，間質(zhì)有不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤[10]，常見腫瘤細(xì)胞化生即大汗腺化生、鱗狀上皮化生、骨及軟骨化生等；細(xì)胞增殖活性高、侵襲性強。

2.2轉(zhuǎn)移方式乳腺旁的腋窩有豐富的淋巴結(jié)群，所以TNBC的轉(zhuǎn)移方式以區(qū)域性淋巴結(jié)即同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移為主，而其他轉(zhuǎn)移方式如血道轉(zhuǎn)移即遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也不少見，因此可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。據(jù)研究，TNBC以骨、腦、肝、肺為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，而其他部位的轉(zhuǎn)移較少見[11～12]，這說明TNBC的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移具有器官特異性[13]，而這種器官特異性很有可能與其特定的基因表達(dá)有一定的關(guān)聯(lián)[14]。有報道指出，TNBC局部復(fù)發(fā)、腦及內(nèi)臟遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多發(fā)生于首次治療后的3年內(nèi)，而治療5年后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則以骨為主[15]。

3三陰性乳腺癌的分子分型

有研究者根據(jù)TNBC和基底細(xì)胞樣型乳腺癌（BLBC）有部分重疊的特點，將TNBC和BLBC分為三陰性的BLBC（triplenegative basallike breast cancer，TNBBC）、非三陰性的BLBC（non triplenegative basallike breast cancer，NTNBBC）及非基底樣的TNBC（non basallike triplenegative breast cancer，NBTNBC）三大類[16]。Lehmann等利用基因表達(dá)技術(shù)和免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行研究，分析了TNBC的內(nèi)在基因表達(dá)特征，提出可將TNBC分為：基底細(xì)胞樣1型（base1 like1，BL1）、 基底細(xì)胞樣2型（BL2）、間質(zhì)型（mensen chymal，M）、間質(zhì)干細(xì)胞型（mensenchymal stem celllike，MSL）、雄激素通路型（luminal androgen receptor，LAR）、免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory，IM）6個分子亞型[17]。這6種亞型呈現(xiàn)獨特的基因表達(dá)譜，并與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。基底細(xì)胞樣1型的腫瘤增殖活性基因即Ki67的表達(dá)明顯高于其他亞型?；准?xì)胞樣2型與多種生長因子信號通路如EGFR、NGF、MET、Wnt/βcatenin、EPHA2等相關(guān)基因為特征。間質(zhì)型和間質(zhì)干細(xì)胞型中多種基因表達(dá)上調(diào)，包括生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞分化等多種相關(guān)基因，形態(tài)學(xué)上都以化生性癌的表現(xiàn)為特征，恰好與Perou報道的TNBC中可以再分出Clowdinlow分子亞型的乳腺癌有共性[18]；兩者的不同之處是間質(zhì)干細(xì)胞型低表達(dá)增殖基因如Ki67[19]，而高表達(dá)與間質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的基因。雄激素通路型缺乏基底細(xì)胞角蛋白，但含有大量的基因參與類固醇合成雌激素和雄激素代謝，因此高表達(dá)雄激素受體、luminal細(xì)胞角蛋白及其他標(biāo)記物。免疫調(diào)節(jié)型與免疫細(xì)胞浸潤信號通路相關(guān)，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等。三陰性乳腺癌亞類分型可能是乳腺上皮細(xì)胞發(fā)展停留的不同階段[20]，非基底細(xì)胞樣亞型是最原始的階段，類似于乳腺癌干細(xì)胞?；准?xì)胞樣亞型是下一階段，與BRCA1基因突變相關(guān)聯(lián)。

4三陰性乳腺癌與基底細(xì)胞樣型乳腺癌

TNBC是根據(jù)免疫組化分析，ER、PR和HER2表達(dá)均為陰性結(jié)果的乳腺癌亞型，BLBC是指表達(dá)基底細(xì)胞標(biāo)記物低分子量細(xì)胞角蛋白CK5/6（cytokeratin5/6，CK5/6）、細(xì)胞角蛋白14（cytokeratin14，CK14）、表皮生長因子受體（epidermai growth factor receptor，EGFR）的一類乳腺癌。2013年，Prat等[21]以基因芯片數(shù)據(jù)和相應(yīng)激素受體及HER2表達(dá)情況，運用PAM50基因預(yù)測系統(tǒng) [22]將TNBC分為4種分子分型，隨機(jī)抽樣的412例TNBC中，約78.6%的分子亞型為基底樣型，約7.0%為正常乳腺樣型，7.8%為HER2基因過表達(dá)型，6.6%為腔面型。因此TNBC和BLBC的基因表達(dá)譜并不完全相同。兩者只在組織學(xué)形態(tài)、臨床病理表現(xiàn)、免疫表型等方面有部分重疊，且TNBC自身的基因表達(dá)譜并不相同，是一種高度異質(zhì)性腫瘤；而BLBC的分子生物學(xué)特征和腫瘤標(biāo)志物是完全一致的同質(zhì)性腫瘤。兩者有80%的重疊[23]，根據(jù)免疫組化結(jié)果約77%的BLBC表現(xiàn)為陰性[24]，而6%～29%表現(xiàn)為陽性，即ER/PR或HER2陽性表達(dá)[23]。endprint

5治療及預(yù)后

5.1手術(shù)治療早期患者可行保乳手術(shù)治療，而目前一個新的發(fā)展方向[25]是乳腔鏡微創(chuàng)技術(shù)。對有手術(shù)適應(yīng)證而無手術(shù)禁忌證的患者，在確定腫塊距乳頭≥2.0 cm，腫物直徑<3 cm，乳頭乳暈無變形、皺縮、破損等，且腫物與胸肌及皮膚表皮無粘連，可實施保乳手術(shù)治療。而對于邊緣無法確定或快速冰凍結(jié)果提示切緣陽性的患者，應(yīng)實施乳腺癌根治術(shù)，因為這類患者即使術(shù)后結(jié)合放、化療，仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[26]。

5.2化療TNBC患者選擇術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行化療可有較高的總緩解率和病理完全緩解率，因為化療藥物可以有效抑制癌細(xì)胞增殖，改善乳腺癌患者的預(yù)后，并且大量的臨床試驗已經(jīng)證實，TNBC患者對以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的劑量密集新輔助化療方案敏感。2015年SABCS發(fā)布的CALGB40603研究結(jié)果中，紫杉類方案中加入鉑類可進(jìn)一步提高病理完全緩解率。而蒽環(huán)類和紫杉類的累積劑量及聯(lián)合應(yīng)用卡培他濱是獲得高反應(yīng)率的關(guān)鍵[27]。且Minckwitz等[28]的研究顯示同源重組缺失評分（HRD score）將成為良好的三陰性乳腺癌新輔助化療病理完全緩解率的預(yù)測指標(biāo)。

5.3靶向治療TNBC因其腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性，需要根據(jù)不同的病理亞型進(jìn)行相對應(yīng)的靶向治療才能獲得較好的治療效果。有研究顯示BL1和BL2亞型可選擇鉑類藥物和PARP抑制劑[21]等治療，M亞型、MSL亞型和部分BL2亞型可選擇P13k/mTOR抑制劑、Src抑制劑或生長因子抑制劑[29]等治療。在2014年的SABCS上報道的TNT研究顯示，運用免疫組化和HRD評分確定的基底細(xì)胞樣亞型均未能篩選出對卡鉑有效的人群，但PAM50基因能預(yù)測出對卡鉑無效的人群[30]。值得注意的是，這些靶向治療藥物并沒有特定的治療靶點，且大多限于體外實驗未實際應(yīng)用于臨床。

5.4預(yù)后據(jù)研究表明，TNBC患者的復(fù)發(fā)高峰期為首次化療后3年內(nèi)，死亡主要發(fā)生于5年之內(nèi)[31]，但確診治療5年后的復(fù)發(fā)率明顯低于激素受體和人表皮生長因子受體2陽性的乳腺癌（小于50%）[32]。TNBC與其他類型乳腺癌之間的預(yù)后有一定的差別，而TNBC中不同亞型分類的患者其預(yù)后也有一定的差異[33]：間質(zhì)型和雄激素受體型的無復(fù)發(fā)存活率低于間質(zhì)干細(xì)胞樣型、基底細(xì)胞樣2型、免疫調(diào)節(jié)型，但各亞型遠(yuǎn)處器官無轉(zhuǎn)移存活率沒有明顯的差異。乳腺癌中基因表達(dá)譜分析研究證實，miR1256表達(dá)下調(diào)成為TNBC不良預(yù)后的相關(guān)性因素，腫瘤增殖活性標(biāo)記物Ki67[34]、PCNA及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等高表達(dá)，可提示預(yù)后不良；而與預(yù)后相關(guān)的已經(jīng)證實的其他分子如miR155或miR16表達(dá)上調(diào)與良性預(yù)后有關(guān)。TNBC的預(yù)后還包括腋窩淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官是否有轉(zhuǎn)移癌，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官有轉(zhuǎn)移癌的患者預(yù)后明顯差于無轉(zhuǎn)移癌的患者。

綜上所述，TNBC是一種高度異質(zhì)性的特殊乳腺癌亞型，常出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，目前對其臨床表現(xiàn)有較全面的認(rèn)識，但病理分型方面是否可以利用基因組技術(shù)創(chuàng)建新的系統(tǒng)，進(jìn)行更為全面的病理分型，從而為找到新的靶向治療靶點和特異的治療藥物提供方向尚在探索中。因此，我們需要不斷地創(chuàng)新，尋找并實施各項研究，深入探討TNBC的發(fā)病機(jī)制和臨床病理特點，確實改善TNBC患者的預(yù)后。參考文獻(xiàn)[1] Zhang Q，Zhang Q，Cong H，et al.The ectopic expression of BRCA1 is associated with genesis，progression，and prognosis of breast cancer in young patients[J].Diagn Pathol，2012（7）：181.

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（收稿日期：2015-11-18修回日期：2015-12-29）

（編輯：梁明佩）±s）（收稿日期： 修回日期：） （編輯：）基金項目； ？倓 ？倓 ？倓 Power by ？倓 YOZOSOFTendprint