編輯/公子

癌癥治療的新研究進(jìn)展

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研究癌癥的科學(xué)家都有一個(gè)夢想，希望有一天他們能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞再變回正常細(xì)胞。不同于傳統(tǒng)的治療藥物，新的治療手段旨在解除癌癥的“武裝”并使他們逐漸無害化。盡管技術(shù)還不成熟，但已顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)控制癌細(xì)胞生長的電調(diào)控機(jī)制

調(diào)控人類細(xì)胞生長的分子開關(guān)在人的一生當(dāng)中發(fā)揮著重要作用，它們能夠調(diào)節(jié)新生細(xì)胞的生長用以替換死亡細(xì)胞。但是當(dāng)這些分子開關(guān)發(fā)生功能紊亂時(shí)，就會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，威脅生命。

在一項(xiàng)由美國得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)了一種新的電機(jī)制能夠控制這種分子開關(guān)—細(xì)胞可以利用細(xì)胞膜上的電荷對信號途徑的作用強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在著名國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員著重研究了K-Ras這一分子開關(guān)。有研究表明在美國有20%的癌癥病人攜帶K-Ras突變，并且這些突變使得K-Ras一直保持開啟狀態(tài)。研究人員指出，當(dāng)K-Ras鎖定為開啟狀態(tài)，就會驅(qū)動細(xì)胞分裂過程，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

眾所周知，所有細(xì)胞的細(xì)胞膜都存在微小電荷，而在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞攜帶的電荷與K-Ras信號強(qiáng)度成相反比例。研究人員利用一種高能電子顯微鏡觀察到細(xì)胞膜上一些特定脂質(zhì)分子能夠?qū)﹄姾僧a(chǎn)生應(yīng)答，而這種應(yīng)答又會進(jìn)一步調(diào)節(jié)信號強(qiáng)度，就像是電路板上的一個(gè)晶體管一樣。

該文章的第一作者周勇（音譯）博士說道：“之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)許多癌細(xì)胞都會明顯地降低它們細(xì)胞膜上攜帶的電荷強(qiáng)度，但這一現(xiàn)象的原因長久以來都沒有得到合理解釋，我們的研究結(jié)果恰恰填補(bǔ)了這一空白。”

總的來說，這項(xiàng)研究為癌癥治療藥物的開發(fā)提供了重要信息，也對生物學(xué)研究有重要提示。

逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞發(fā)育

據(jù)英國《電訊報(bào)》報(bào)道，美國醫(yī)學(xué)專家在癌癥研究領(lǐng)域取得突破：他們成功地逆轉(zhuǎn)了癌細(xì)胞的發(fā)育，使細(xì)胞的癌變過程不再繼續(xù)進(jìn)行。這項(xiàng)突破性成果將可能引出新的癌癥治療手段，甚至直接逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)病進(jìn)程。

科學(xué)家通過恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)自身生長的控制機(jī)制，從而阻止細(xì)胞無節(jié)制生長和癌變，首次成功地將乳腺癌、肺癌以及膀胱癌細(xì)胞重新轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞。

美國佛羅里達(dá)州梅奧診所的科學(xué)家表示，這就像是給一輛失控的汽車加上了剎車裝置。到目前為止這項(xiàng)技術(shù)還只是在實(shí)驗(yàn)室中利用人類細(xì)胞進(jìn)行了測試，但科學(xué)家非常希望有朝一日這項(xiàng)技術(shù)將能夠被直接用于人體內(nèi)的癌癥病灶，通過直接將細(xì)胞癌變機(jī)制“關(guān)閉”，從而讓患者能夠在無需化療或手術(shù)的情況下康復(fù)。

梅奧診所癌癥生物學(xué)研究部門的帕諾斯?阿納斯塔斯雅迪斯教授指出：“我們應(yīng)該可以給它重新安裝上剎車裝置，讓它重新恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。在一些種類的癌細(xì)胞上開展的初步試驗(yàn)結(jié)果很令人鼓舞。這項(xiàng)進(jìn)展代表了一種嶄新的生物學(xué)方式，指明了‘關(guān)閉’癌癥所需要的‘軟件和程序’?！?/p>

在正常情況下，人體內(nèi)的細(xì)胞存在正常的生長和凋亡機(jī)制，這種機(jī)制維持著我們身體的平衡。但在癌細(xì)胞中，正?？刂萍?xì)胞分裂增殖的機(jī)制失常，細(xì)胞發(fā)生不受控制的惡性增殖并最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)將細(xì)胞結(jié)合在一起的膠結(jié)機(jī)制是由一種被稱作“微小RNAs”的物質(zhì)控制的。在正常情況下，微小RNAs機(jī)制會控制細(xì)胞的增殖和凋亡處于一種平衡態(tài)，當(dāng)細(xì)胞增殖進(jìn)行充分時(shí)，該機(jī)制就會指令細(xì)胞停止分裂。要實(shí)現(xiàn)這一過程，微小RNAs會誘導(dǎo)產(chǎn)生一種名為“PLEKHA7”的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)是調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的重要因子。但在癌細(xì)胞中，以上的細(xì)胞調(diào)控機(jī)制失靈了。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一旦從細(xì)胞中將微小RNAs去除，從而阻止其產(chǎn)生PLEKHA7蛋白質(zhì)，此時(shí)這個(gè)細(xì)胞就會發(fā)生癌變，分裂增殖過程不再受到限制。而反過來，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)他們可以反向操作，通過重新給失控的細(xì)胞加上“剎車片”而阻止癌癥的發(fā)生。微小RNAs是一種小分子，它們可以被直接注射到細(xì)胞內(nèi)或腫瘤病灶內(nèi)部，提升癌癥遏制機(jī)制，從而“關(guān)掉”癌癥發(fā)病的“開關(guān)”。

阿納斯塔斯雅迪斯博士表示：“我們已經(jīng)在一些非常惡性的癌癥類型中開展這種手段的試驗(yàn)，包括乳腺癌以及膀胱癌。這些癌變的細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)沒有了PLEKHA7蛋白質(zhì)。通過提升細(xì)胞內(nèi)部的PLEKHA7蛋白質(zhì)或微小RNAs的濃度水平，我們觀察到這些已經(jīng)癌變的細(xì)胞隨后逐漸恢復(fù)到了良性狀態(tài)。我們目前正在開發(fā)更好的給藥方案?！?/p>

英國的癌癥研究專家對于這項(xiàng)進(jìn)展給予高度評價(jià)，稱這一成果解決了生物學(xué)家數(shù)十年來感到困擾的謎題，那就是為何細(xì)胞沒能自然地阻止癌癥的發(fā)生。

位于英國倫敦癌癥研究所的專家克里斯?巴克爾博士表示：“這是一項(xiàng)出人意料的發(fā)現(xiàn)。數(shù)十年來我們一直致力于了解正常細(xì)胞是如何壓制癌變傾向，并在人體恰當(dāng)?shù)臅r(shí)候自動停止分裂增殖，從而維持機(jī)體平衡。這是一個(gè)巨大的謎團(tuán)。正常細(xì)胞在進(jìn)行分裂時(shí)，最終會與近鄰的其他細(xì)胞相互碰觸，此時(shí)它們便會自動停止增殖的進(jìn)程。如果我們能夠找到一種方式重新恢復(fù)這一機(jī)制，那么我們就能夠阻止癌癥的發(fā)展。”巴克爾說：“我認(rèn)為僅僅逆轉(zhuǎn)一種機(jī)制進(jìn)程仍然很難扭轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生的整個(gè)過程，但這仍然是一項(xiàng)非常有趣的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

同樣在英國癌癥研究所工作的亨利?斯卡沃夫特是一名高級信息主管，他表示：“這項(xiàng)重要的研究解決了一個(gè)長期懸而未決的生物學(xué)謎團(tuán)，但我們現(xiàn)在還不能太過心急。對于這項(xiàng)研究而言，未來還需要很長的時(shí)間來驗(yàn)證這種針對實(shí)驗(yàn)室內(nèi)培養(yǎng)的細(xì)胞顯示療效的方案對于真實(shí)的癌癥患者是否同樣能夠顯示出效果。但不管如何這仍然是一項(xiàng)重要的進(jìn)展，它讓我們進(jìn)一步了解我們?nèi)梭w內(nèi)的細(xì)胞如何知道何時(shí)分裂增殖，何時(shí)停止這一過程。理解這些關(guān)鍵信息是我們在對抗癌癥的道路上的重要步驟。”

有關(guān)這項(xiàng)進(jìn)展的相關(guān)論文已經(jīng)發(fā)表在《自然?細(xì)胞生物學(xué)》雜志上。

讓癌細(xì)胞“嘚瑟”而死

癌細(xì)胞的分裂繁殖速度已經(jīng)超乎正常，那如果給點(diǎn)刺激，讓癌癥細(xì)胞長得再快點(diǎn)會出現(xiàn)什么情況？—答案是會“嘚瑟”而死。這種刺激腫瘤過度生長關(guān)鍵蛋白的候選藥物或?qū)⒆鳛橐环N新的方法治療多種癌癥。該方法的工作原理是讓癌細(xì)胞在應(yīng)激邊緣“不堪重負(fù)”而死。這篇文章發(fā)表在近期的《癌細(xì)胞》雜志。

本文資深作者大衛(wèi)?萊納德是美國貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子生物學(xué)教授，他表示說：“目前還沒有任何被提議或者開發(fā)的藥物是通過刺激癌基因來達(dá)到治療目的。我們的原型藥物能在多種類型的癌癥中發(fā)揮作用，這將可能作為癌癥藥物庫中新的而且更普遍的選擇?！?/p>

腫瘤細(xì)胞需要獲得癌基因突變，以支持它們的生長和生存。大量的研究都集中在識別致癌基因作為癌癥藥物靶標(biāo)。致癌基因中，類固醇受體共激活因子（SRC）家族成員尤其具有作為治療靶標(biāo)的希望，因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)存在于使癌細(xì)胞快速增長、擴(kuò)散、并獲得耐藥性的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)途徑中。

在之前的研究中，萊納德教授和另一位同事伯特?奧麥利通過篩選大量的化合物，在動物模型中確定了一種SRC抑制分子，能殺死多種癌細(xì)胞，抑制腫瘤生長。

這些化合物是類似于常規(guī)的抑制癌基因的藥物。但是，他們有一個(gè)違反直覺的想法：如果他們能破壞關(guān)鍵信號通路，過度刺激SRC，會不會殺死癌細(xì)胞？畢竟癌細(xì)胞在很大程度上依賴SRC精細(xì)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動，所以刺激SRC可能與抑制SRC在擾亂癌細(xì)胞信號活性的平衡一樣有效。

為了驗(yàn)證這個(gè)想法，他們篩選成千上萬的化合物，以確定一個(gè)有效的SRC激活物—被稱為MCB-613。MCB-613能殺死人類乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。當(dāng)研究人員向13只乳腺癌小鼠注射MCB-613后，這個(gè)化合物幾乎完全消除了腫瘤的生長，同時(shí)沒有引起毒性，而對照組的14只小鼠腫瘤在7周內(nèi)長到了原來的3倍以上大小。

那么，具體的工作機(jī)制是什么？MCB-613使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)精細(xì)的膜系統(tǒng)，是交織分布于細(xì)胞質(zhì)中的膜的管道系統(tǒng)）上的未折疊蛋白質(zhì)大量堆積。因?yàn)橐С旨?xì)胞迅速繁殖，癌細(xì)胞必須合成大量的蛋白質(zhì)，使負(fù)責(zé)折疊蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)承受沉重的工作量。當(dāng)過度刺激SRC后，給已經(jīng)達(dá)到最大工作量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)再添額外負(fù)擔(dān)，造成了大量未折疊蛋白的積累，觸發(fā)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致毒性分子活性氧的增多。

總得來說，提升已經(jīng)在癌細(xì)胞中十分活躍的SRC活性，使得已經(jīng)在最大壓力承受下的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)更加苦不堪言，出現(xiàn)選擇性地細(xì)胞死亡。在未來的研究中，研究人員將繼續(xù)深入探索SRC殺死癌細(xì)胞的機(jī)制，并篩選更好的SRC激活劑。

為癌癥免疫療法裝上“安保系統(tǒng)”

在美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，科學(xué)家發(fā)布了兩組細(xì)胞免疫藥物治療癌癥的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)顯示，通過免疫療法治療晚期惡性黑色素瘤以及晚期肺癌的效果顯著。免疫療法是指通過激活或強(qiáng)化人體免疫系統(tǒng)來治療癌癥的方法。

發(fā)表在《干細(xì)胞的報(bào)道》雜志上的一項(xiàng)研究中，日本東京大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，利用誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞（iPSCs）技術(shù)“再生”人類免疫T細(xì)胞能夠有效減小小鼠體內(nèi)腫瘤的體積。這一突破將加速T細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用研究。

2013年，東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所干細(xì)胞療法分部中內(nèi)啟光教授的研究小組成功開發(fā)了一種從iPSCs恢復(fù)活力的“殺手”T細(xì)胞。然而，這項(xiàng)技術(shù)在臨床中安全使用之前，開發(fā)能夠控制iPSCs以免它們癌變或產(chǎn)生其它副作用的技術(shù)至關(guān)重要。

在這項(xiàng)研究中，同一個(gè)研究小組的實(shí)驗(yàn)證明，iPSCs培育出“殺手”T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)中都能夠降低腫瘤的大小。此次，他們引入了一種叫iCaspase-9的基因到iPSCs中，該基因可誘導(dǎo)細(xì)胞自殺。

實(shí)驗(yàn)中，研究者首先將病毒感染造成的人類癌變細(xì)胞移植到小白鼠體內(nèi)，然后利用iPSCs培育出“殺手”T細(xì)胞，再回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)。結(jié)果顯示，免疫細(xì)胞充分發(fā)揮作用，使癌細(xì)胞縮小到了原來的1/20左右。

此外，研究小組證實(shí)，通過給予一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的藥物到iPSCs培育出的“殺手”T細(xì)胞中能夠在小鼠體內(nèi)將這些T細(xì)胞消除。此外，研究還證明，如果在治療中出現(xiàn)了不良作用，通過以上途徑也可能消除iPSCs培育出“殺手”T細(xì)胞。

這項(xiàng)研究提供了可以控制T細(xì)胞療法中任何可能發(fā)生的不良作用的方法，大大提高了實(shí)現(xiàn)安全的、有效的T細(xì)胞療法的可能性。談到這項(xiàng)研究，中內(nèi)教授說：“這項(xiàng)安全機(jī)制也可以用到其它iPSCs衍生療法中?！?/p>