劉 銳

從具體案例淺談對(duì)晶型權(quán)利要求的新穎性和創(chuàng)造性問題的答復(fù)

劉 銳*

在晶型權(quán)利要求中，晶型的參數(shù)表征結(jié)果和晶型的性質(zhì)上的改進(jìn)都是答復(fù)新穎性和創(chuàng)造性問題上至關(guān)重要的因素。本文以一個(gè)晶型權(quán)利要求為例，從藥物晶體的多晶型現(xiàn)象出發(fā)，與同仁們探討如何對(duì)多晶型篩選類申請(qǐng)的權(quán)利要求的新穎性和創(chuàng)造性問題進(jìn)行答復(fù)，并提出了一些注意事項(xiàng)。

新穎性 創(chuàng)造性 晶型 X射線粉末衍射

一、引 言

多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在，是指同一藥物具有多種不同的晶型，而不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著差異。因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究?jī)?nèi)容之一。晶型的區(qū)別主要通過晶體結(jié)構(gòu)的差別表現(xiàn)，晶體結(jié)構(gòu)是使用物理數(shù)據(jù)定義的，這些數(shù)據(jù)作為參數(shù)考慮。因此，保護(hù)晶型的權(quán)利要求，一般采用空間群、晶胞尺寸、晶胞中分子數(shù)等晶胞參數(shù)進(jìn)行表征，或采用X射線衍射、固態(tài)核磁、紅外光譜、拉曼光譜、熔點(diǎn)等參數(shù)進(jìn)行表征。在采用X射線粉末衍射進(jìn)行表征的權(quán)利要求中，既有用完整譜圖限定要求保護(hù)的晶型，也有用部分圖譜數(shù)據(jù)來限定晶型，比如，以列出圖譜中的特征峰來限定晶型。本文以后者為例，探討了針對(duì)保護(hù)晶型的權(quán)利要求的新穎性和創(chuàng)造性問題的答復(fù)。

二、實(shí)際案例介紹

該申請(qǐng)涉及的是一種PCI-32765的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：PCI-32765是由美國(guó)生物制藥公司Pharmacyclics開發(fā)，2013年11月13日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)作為套細(xì)胞淋巴癌的單個(gè)治療藥物，又名Ibrutinib。目前，原研公司（Pharmacyclics）在專利WO2013184572A1公開了3種無水合物晶型（分別為晶型A、B、C）和3種溶劑合物（分別為MIBK溶劑合物晶型D、甲苯溶劑合物晶型E、甲醇溶劑合物晶型F）。其中晶型A在pH=8時(shí)在水中的溶解度僅為0.013mg/ml，溶解度不高，晶型B在pH=7.42時(shí)在水中的溶解度僅為0.0096mg/ml，兩個(gè)晶型都不利于提高藥物的生物利用度及療效。

該申請(qǐng)限定了一種未見報(bào)道的晶型，該申請(qǐng)的權(quán)利要求1如下：

1.一種PCI-32765的晶型A，其特征在于，其X射線衍射圖在2theta值為5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°處具有特征峰。

其他權(quán)利要求要求限定了晶型的X射線衍射圖、差示掃描量熱曲線、熱重分析曲線以及晶型A的制備方法。

對(duì)比文件1實(shí)施例7公開了化合物PCI-32765及其制備方法：反應(yīng)完成后用水稀釋，濃縮，再用二氯甲烷萃取，濃縮后得粗品，用甲苯重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)品28.6g。

三、對(duì)于該申請(qǐng)的新穎性和創(chuàng)造性的審查意見

在審查意見中，審查員認(rèn)為權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)一種PCI-32765的晶型A。從對(duì)比文件1公開內(nèi)容可知，所得到的化合物為PCI-32765固體結(jié)晶。因而對(duì)于對(duì)比文件1所公開的固體結(jié)晶PCI-32765而言，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)的晶體化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，但是，對(duì)比文件1并沒有提供任何晶體表征參數(shù)，而是僅具體公開了其制備方法。此時(shí)，根據(jù)對(duì)比文件1公開的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法將權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的晶體與對(duì)比文件1所公開的PCI-32765固體結(jié)晶直接區(qū)分開，因此，推定權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的晶體與對(duì)比文件1公開的PCI-32765固體晶體相同，故權(quán)利要求1不具備《專利法》第22條第2款規(guī)定的新穎性。

此外，審查員還指出，權(quán)利要求1～8不具備《專利法》第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性，認(rèn)為該發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種PCI-32765的新晶型，而獲得晶型是制藥領(lǐng)域普遍存在的動(dòng)機(jī)，而篩選晶型的方法亦屬于本領(lǐng)域的常規(guī)手段。因此，權(quán)利要求1不具備《專利法》第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。

四、對(duì)于審查意見的答復(fù)

針對(duì)上述審查意見，作者認(rèn)為可以從以下幾方面進(jìn)行答復(fù)。

1.不具備新穎性的問題

該申請(qǐng)的權(quán)利要求1通過X射線粉末衍射圖的特征峰來限定晶型，屬于為參數(shù)表征的產(chǎn)品權(quán)利要求。對(duì)于參數(shù)表征的產(chǎn)品權(quán)利要求的新穎性，《專利審查指南》（2010版）第二部分第十章進(jìn)行了規(guī)定：“對(duì)于用物理化學(xué)參數(shù)表征的化學(xué)產(chǎn)品權(quán)利要求，如果無法依據(jù)所記載的參數(shù)對(duì)由該參數(shù)表征的產(chǎn)品與對(duì)比文件公開的產(chǎn)品進(jìn)行比較，從而不能確定采用該參數(shù)表征的產(chǎn)品與對(duì)比文件產(chǎn)品的區(qū)別，則推定用該參數(shù)表征的產(chǎn)品權(quán)利要求不具有專利法第二十二條第二款所述的新穎性”。①中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.專利審查指南2010［M］.北京.知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2010.

而該申請(qǐng)的審查員僅從對(duì)比文件1公開了PCI-32765固體結(jié)晶，認(rèn)為其化學(xué)結(jié)構(gòu)與權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的晶體化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，認(rèn)為由于對(duì)比文件1沒有公開任何晶體表征參數(shù)，就推定權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的晶體與對(duì)比文件1公開的PCI-32765固體結(jié)晶相同，所以認(rèn)定權(quán)利要求1不具備《專利法》第22條第2款規(guī)定的新穎性，顯然是不合適的。

首先，僅僅根據(jù)對(duì)比文件1得到了固體晶體，就推定其晶體與該申請(qǐng)權(quán)利要求1保護(hù)的晶體相同，理由并不充分。因?yàn)橥凰幬锖苡锌赡芫哂卸喾N不同的晶型，多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。其次，從對(duì)比文件1公開的制備方法，即甲苯重結(jié)晶的方法，也可以推斷出其與本申請(qǐng)權(quán)利要求1晶型的制備方法，將PCI-32765的粉末溶于異丙醇和正庚烷的混合溶劑中，得到澄清溶液，在室溫條件下攪拌析晶的方法，采用的溶劑體系不同。而結(jié)晶過程是通過達(dá)到過飽和度，生成晶核，然后晶體進(jìn)行成長(zhǎng)進(jìn)行的。溶劑對(duì)結(jié)晶熱力學(xué)和結(jié)晶動(dòng)力學(xué)都有影響，對(duì)結(jié)晶熱力學(xué)的影響主要表現(xiàn)在改變?nèi)芙舛?、過飽和度等，對(duì)結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的影響主要在于改變核動(dòng)力學(xué)和成長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)等。②林廣宇.溶劑組成對(duì)溶液結(jié)晶過程的影響［EB/OL］.［2016-08-30］http://www.docin.com/p-882155938.html.因此，溶劑體系對(duì)于晶型的形成具有很大影響，因?yàn)槿軇w系可以改變物質(zhì)的溶解度甚至在晶體表面上吸附，從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上共同影響了晶型的形成。由此可見，溶劑體系對(duì)于最后形成的晶體種類有至關(guān)重要的作用，是影響晶型的重要因素。

因此，專利晶體制備方法不同，最后形成的晶型很有可能不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員僅從方法上就有合理的理由推定對(duì)比文件1的晶型與該申請(qǐng)的晶型不同。

為了證明該申請(qǐng)權(quán)利要求1的新穎性，根據(jù)《專利審查指南》（2010版）的規(guī)定，需要證明表征參數(shù)存在區(qū)別，而對(duì)于晶體結(jié)構(gòu)的表征，X射線粉末衍射圖具有唯一性和專屬性，是鑒別晶型的主要手段。因此，為了證明表征參數(shù)的區(qū)別，需要證明X射線粉末衍射圖存在區(qū)別。

因此，代理人建議申請(qǐng)人進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)并對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果。首先，請(qǐng)申請(qǐng)人重復(fù)對(duì)比文件1公開的試驗(yàn)方法，獲得對(duì)比文件1的固體晶體，并將所得晶體測(cè)試X射線粉末衍射，將其結(jié)果與該申請(qǐng)權(quán)利要求1保護(hù)的晶型相對(duì)比。結(jié)果，根據(jù)X射線粉末衍射圖可以看出，根據(jù)對(duì)比文件1公開的方法制備的晶體的X射線粉末衍射圖與該申請(qǐng)權(quán)利要求1要求保護(hù)的晶體的X射線粉末衍射圖完全不同。申請(qǐng)人按照對(duì)比文件1方法所進(jìn)行的驗(yàn)證試驗(yàn)所獲得的晶型與WO2013184572A1的現(xiàn)有甲苯溶劑合物晶型E屬于相同晶型，兩者具有完全相符的衍射峰位置和峰形，而該申請(qǐng)晶型A與該晶型的X射線粉末衍射圖特征差距非常大，在權(quán)利要求1所限定的5.2°、17.6°、22.1°、19.3°、22.4°處具有明顯的特征峰，而晶型E在這些位置并不存在特征峰。

由X射線粉末衍射圖對(duì)比的結(jié)果可以看出，該申請(qǐng)權(quán)利要求1所要求保護(hù)的晶型A不同于對(duì)比文件1的結(jié)晶產(chǎn)物。因此，該申請(qǐng)的權(quán)利要求1具有新穎性，符合《專利法》第22條第2款的規(guī)定。

根據(jù)以上內(nèi)容，可以看出，晶型權(quán)利要求的新穎性證明主要在于證明其所保護(hù)的晶型與對(duì)比文件的晶型不同，這主要是通過證明其表征參數(shù)不同來證明，在本案，就是X射線粉末衍射圖的不同來證明。

2.不具備創(chuàng)造性的問題

在該申請(qǐng)中，由于對(duì)比文件1公開了PCI-32765化合物，因此，該申請(qǐng)權(quán)利要求1要求保護(hù)的晶型A被認(rèn)為與已知的原化合物屬于《專利審查指南》（2010版）所規(guī)定的結(jié)構(gòu)相近的化合物，根據(jù)《專利審查指南》（2010版）第二部分第十章的規(guī)定：結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果。此預(yù)料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對(duì)已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高；或者是在公知常識(shí)中沒有明確的或不能由常識(shí)推論得到的用途或效果。③中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.專利審查指南2010［M］.北京.知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2010.

根據(jù)《專利審查指南》（2010版）的上述規(guī)定，專利代理人發(fā)現(xiàn)在該申請(qǐng)中根據(jù)記載該晶型的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)WO2013184572A1的記載可以看出，晶型E在環(huán)境溫度下放置過夜并在40℃下干燥就會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶，轉(zhuǎn)化成該現(xiàn)有文獻(xiàn)中披露的晶型A，因此，可以通過對(duì)比該申請(qǐng)的晶型A與現(xiàn)有文獻(xiàn)中披露的晶型A的性質(zhì)上的優(yōu)勢(shì)，來證明該申請(qǐng)晶型A的創(chuàng)造性。而在該申請(qǐng)的說明書中已經(jīng)明確記載了該申請(qǐng)晶型A與現(xiàn)有文獻(xiàn)中披露的晶型A在溶解度、引濕性和穩(wěn)定性之間的差別：證明了在進(jìn)食狀態(tài)下的人工腸液和人工胃液中1個(gè)小時(shí)后，4個(gè)小時(shí)后和24個(gè)小時(shí)后，該申請(qǐng)的晶型A與WO2013184572A1晶型A相比，溶解度更高；申請(qǐng)的晶型A在80%濕度下平衡后增重0.19%，幾乎無引濕性；該申請(qǐng)的晶型A在25℃，60%相對(duì)濕度和40℃，75%相對(duì)濕度條件下放置180天，晶型不變，具有良好的穩(wěn)定性。由此可見，該申請(qǐng)的晶型A與現(xiàn)有文獻(xiàn)披露的晶型A相比，在溶解度、引濕性和穩(wěn)定性上，尤其是溶解度都具有進(jìn)步，與對(duì)比文件1的在環(huán)境溫度下放置過夜并在40℃下干燥就會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶的晶型E相比，更是具有更有益的性質(zhì)。因此，該申請(qǐng)權(quán)利要求1的晶型A屬于對(duì)已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高的情況，具備創(chuàng)造性。

此外，在該申請(qǐng)中，還可以從晶體類型的選擇這一發(fā)明目的上爭(zhēng)辯創(chuàng)造性。

該申請(qǐng)致力于開發(fā)一種可以直接作為藥用晶型的新晶型，那么溶劑合物晶型，因?yàn)楹杏袡C(jī)溶劑，毒性較大，不適合作為藥用晶型。而無水合物晶型，不含有溶劑，毒性小，對(duì)環(huán)境友好，適合直接作為藥用晶型。因此，該申請(qǐng)的目的在于開發(fā)一種無水合物晶型。

根據(jù)該申請(qǐng)的TGA圖（見圖1）可以看出，該申請(qǐng)的晶型A 不含結(jié)晶溶劑，是無水合物晶型，不含有溶劑，毒性小，對(duì)環(huán)境友好，適合直接作為藥用晶型。

圖1

而對(duì)比文件1實(shí)施例7的操作步驟得到的晶型，屬于甲苯溶劑合物晶型，甲苯作為二類溶劑，對(duì)人體有一定的損害，危害較大，因此甲苯溶劑合物不適合藥物開發(fā)?？梢姡绢I(lǐng)域技術(shù)人員在選擇作為藥用的晶型時(shí)，不會(huì)使用對(duì)比文件1的甲苯溶劑合物晶型。

綜上所述，該申請(qǐng)權(quán)利要求1保護(hù)的PCI-32765的晶型A，相對(duì)于對(duì)比文件1公開的晶型E，溶解度、引濕度和穩(wěn)定性明顯有所改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)了預(yù)料不到的技術(shù)效果。并且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)對(duì)比文件1的內(nèi)容，根本難以獲得如何制備該申請(qǐng)需要的無水合物晶型，因此對(duì)比文件1對(duì)于該申請(qǐng)也沒有任何啟示。因此，權(quán)利要求1相對(duì)于對(duì)比文件1具備創(chuàng)造性。

五、其他引申問題

在上述案例中，由于該申請(qǐng)的說明書記載了與現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的晶型A的性質(zhì)的對(duì)比差別，而對(duì)比文件1得到的晶型E在環(huán)境溫度下放置過夜并在40℃下干燥就會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶為現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的晶型A，因此，在證明該申請(qǐng)權(quán)利要求1的晶型的創(chuàng)造性時(shí)，采用該申請(qǐng)說明書的數(shù)據(jù)，而無需補(bǔ)充數(shù)據(jù)即可證明該申請(qǐng)的權(quán)利要求1保護(hù)的晶型A的創(chuàng)造性。那么，如果在該申請(qǐng)中沒有記載與現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的晶體A的性質(zhì)的對(duì)比差別，也沒有記載與對(duì)比文件1的晶型E的性質(zhì)的對(duì)比差別，是否可以通過補(bǔ)充對(duì)比數(shù)據(jù)來證明該申請(qǐng)具有創(chuàng)造性呢？

根據(jù)《專利審查指南》（2010版）第二部分第八章的規(guī)定“補(bǔ)入實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以說明發(fā)明的有益效果”是不允許的。但是在化學(xué)領(lǐng)域，由于各項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)發(fā)展得相當(dāng)成熟，因此很多發(fā)明往往集中在對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)化選擇、改進(jìn)、改良或轉(zhuǎn)用等方面。技術(shù)效果往往更直觀地體現(xiàn)這一類型的發(fā)明的創(chuàng)新之處。因此，從預(yù)料不到的技術(shù)效果來證明這一類申請(qǐng)的創(chuàng)造性十分常見。筆者認(rèn)為，如果該申請(qǐng)相對(duì)于對(duì)比文件的技術(shù)效果在說明書中有所記載，比如在該案例中，如果說明書中記載了該申請(qǐng)的晶型A在溶解度、引濕度和穩(wěn)定性上的改進(jìn)，那么就可以通過提供該申請(qǐng)和對(duì)比文件之間的晶型在溶解度、引濕度和穩(wěn)定性上的對(duì)比試驗(yàn)效果數(shù)據(jù)來證明二者的差異，證明該申請(qǐng)的創(chuàng)造性。這樣的論證方式和所提供的證據(jù)不應(yīng)該違反《專利法》第33條的規(guī)定。

但是，如果原申請(qǐng)的說明書中沒有記載該申請(qǐng)的有益的技術(shù)效果，比如在該案例中，如果說明書中沒有記載該申請(qǐng)的晶型A在溶解度、引濕度和穩(wěn)定性上的改進(jìn)，即從發(fā)明專利文件和現(xiàn)有技術(shù)中均不能得到該申請(qǐng)具有所述的有益的技術(shù)效果，那么申請(qǐng)日后提交的證明該效果的證明實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在創(chuàng)造性評(píng)價(jià)中應(yīng)當(dāng)不予考慮。那么從說明書看來，該申請(qǐng)只是提供了一種晶型，沒有提供預(yù)料不到的技術(shù)效果，則難以證明該申請(qǐng)的晶型權(quán)利要求具備創(chuàng)造性。

因此，在撰寫晶型篩選類型的申請(qǐng)時(shí)，勢(shì)必要將該申請(qǐng)的晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型相比的改進(jìn)之處寫進(jìn)說明書中，以便于之后創(chuàng)造性的答辯。

總 結(jié)

在晶型權(quán)利要求中，晶型的參數(shù)表征結(jié)果和晶型的性質(zhì)上的改進(jìn)都是在答復(fù)新穎性和創(chuàng)造性問題上至關(guān)重要的因素。本文以一個(gè)晶型權(quán)利要求為例，具體說明了如何就這類權(quán)利要求的新穎性和創(chuàng)造性問題進(jìn)行答復(fù)，并提出了一些注意事項(xiàng)。本文僅為筆者的一些粗淺的認(rèn)識(shí)，同仁們有任何寶貴的意見，歡迎隨時(shí)提出。

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