孫　瑤

(陜西省西安閻良630醫(yī)院，陜西 西安 710089)

?

宮頸癌的靶向藥物治療研究進(jìn)展

孫瑤

(陜西省西安閻良630醫(yī)院，陜西 西安 710089)

[關(guān)鍵詞]宮頸癌；靶向藥物治療；表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑；環(huán)氧合酶抑制劑

宮頸癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，盡管手術(shù)、放化療等治療手段已經(jīng)日趨成熟，但對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌療效仍不盡如人意。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)研究進(jìn)展，宮頸癌的靶向藥物治療已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，也為晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床治療提供了新的思路。分子靶向治療(molecular target therapy，MTT)是針對(duì)可能導(dǎo)致宮頸癌癌變環(huán)節(jié)，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新生物治療模式[1-2]。目前主要藥物包括抑制表皮生長(zhǎng)因子通路的藥物(吉非替尼、特羅凱)、抑制新生血管形成通路藥物以及小分子bcl-2抑制劑等。現(xiàn)將宮頸癌的靶向藥物治療情況綜述如下。

1表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(EGFR)

表皮生長(zhǎng)因子受體通路是上皮細(xì)胞的基本信號(hào)通路，對(duì)維持細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活等發(fā)揮主要作用。EGFR特異性單克隆抗體阻礙EGFR與配體結(jié)合，抑制受體酪氨酸激酶磷酸化，使EGFR內(nèi)化，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

1.1吉非替尼(Gefitinib)其可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體ATP結(jié)合區(qū)域方式特異性抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的活性，并使細(xì)胞周期停止在G0～G1交界期。相關(guān)研究證實(shí)，吉非替尼療效與EGFR表達(dá)水平密切相關(guān)，由于宮頸癌細(xì)胞存在EGFR高表達(dá)特性，其陽(yáng)性表達(dá)率可高達(dá)90%以上，故應(yīng)用吉非替尼治療宮頸癌療效顯著[3]。此外，吉非替尼抗腫瘤效果還與其他因素有關(guān)，如激活配體表達(dá)、二聚體形成配對(duì)物及EGFR信號(hào)傳導(dǎo)下游分子表達(dá)等[4]。目前有研究表明，應(yīng)用高劑量的吉非替尼對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖有顯著的抑制效果，可考慮聯(lián)合應(yīng)用放療作為治療晚期宮頸癌的主要治療手段，且前者可提高后者對(duì)宮頸癌細(xì)胞放射的敏感性[5]。劉俊麗等[6]利用MTT法檢測(cè)吉非替尼對(duì)宮頸鱗癌、腺癌細(xì)胞的增殖抑制作用，結(jié)果吉非替尼對(duì)二者均有良好的抑制效果，且與使用劑量呈現(xiàn)一定依賴性。羅曉梅等[7]探討了survivin基因沉默對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖對(duì)吉非替尼敏感度的影響，結(jié)果證實(shí)survivin基因沉默可增強(qiáng)宮頸癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼化療的敏感度，提示survivin基因組與吉非替尼的序列作用有關(guān)。國(guó)外研究報(bào)道，在20例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中加用吉非替尼250 mg/d口服，療程為5個(gè)月，結(jié)果觀察組患者中位生存期較對(duì)照組提高了37.5%，且僅有1例患者出現(xiàn)了相關(guān)毒性反應(yīng)，證實(shí)吉非替尼在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中安全有效[8]。

1.2厄洛替尼(Eriotinib)其可通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴或胚體外依賴HER-1/EGFR的活性，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的作用[9]。部分試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)應(yīng)用該藥物與化療方案聯(lián)用可增加反應(yīng)率和患者生存期，對(duì)于胰腺癌、頭頸部腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤均表現(xiàn)出可喜療效[10]。 國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)應(yīng)用厄洛替尼治療宮頸癌的文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外有研究稱，聯(lián)合應(yīng)用厄洛替尼、順鉑同步放化療治療晚期宮頸癌，平均治療時(shí)間為77 d，平均隨訪63.2個(gè)月，結(jié)果53例患者(95.1%)呈現(xiàn)臨床緩解，3年累計(jì)生存率為82.3%，且大部分患者對(duì)該項(xiàng)治療耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生[11]。

1.3伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，可選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞，抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)、c-kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。Kummel等[12]對(duì)16例新鮮分離的宮頸癌細(xì)胞分別進(jìn)行8種不同藥物的藥敏性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞對(duì)伊馬替尼的敏感性為67%，并對(duì)各期宮頸癌細(xì)胞均有效，提示伊馬替尼可作為當(dāng)前治療各期宮頸癌的選擇性藥物之一。

1.4西妥昔單抗(Cetuximab)可通過(guò)與表達(dá)EGFR的癌細(xì)胞胞外片斷結(jié)合，抑制腺病毒結(jié)合和受體激活，由此抑制EGFR的下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)和復(fù)制功能。基于宮頸癌腫瘤細(xì)胞存在EGFR過(guò)度表達(dá)特征，而西妥昔單抗與放療結(jié)合后可提高后者療效，已有個(gè)別研究報(bào)道證實(shí)該藥物對(duì)宮頸癌有一定療效。鄧克紅等[13]將西妥昔單抗與奈達(dá)鉑聯(lián)合應(yīng)用觀察對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果西妥昔單抗單藥并不能抑制Hela細(xì)胞增殖,且也與藥物濃度、使用時(shí)間無(wú)相關(guān)性，而奈達(dá)鉑單藥對(duì)Hela細(xì)胞有明顯抑制作用，二者聯(lián)合應(yīng)用則使奈達(dá)鉑抑制Hela細(xì)胞作用明顯增強(qiáng)，結(jié)論為西妥昔單抗可增強(qiáng)Hela細(xì)胞對(duì)奈達(dá)鉑化療的敏感性。

1.5帕尼單抗為一種完全人源化的單克隆抗體，其與EGFR有高度親和力，可抑制EGFR磷酸化下調(diào)細(xì)胞表面受體的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在Ⅲ期研究中，231例晚期宮頸癌患者隨機(jī)分配接受帕尼單抗的治療，中位隨訪時(shí)間為35周，與對(duì)照組相比，2組患者總生存期相當(dāng)，但帕尼單抗組疾病進(jìn)展率更低46%(P<0.000 1)[14]。

2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑(VEGF)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種與肝素結(jié)合的糖蛋白，從屬于一個(gè)包括生長(zhǎng)因子和血小板生長(zhǎng)因子的亞家族。VEGF可通過(guò)激活一系列信號(hào)通路，直接刺激血管形成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、不成熟內(nèi)皮細(xì)胞生存、血管通透性增加，這些因素對(duì)多數(shù)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[15]。因此，靶向VEGF將可能一直血管形成，并對(duì)腫瘤血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生其他影響，同時(shí)對(duì)健康組織的正常血管結(jié)構(gòu)沒(méi)有影響。

2.1貝伐單抗(Bevacizumab)為第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的通過(guò)抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥，其可阻斷所有變異型VEGF與它們受體的結(jié)合。多數(shù)臨床前期研究提示，聯(lián)合貝伐單抗和放、化療具有額外的抗腫瘤效應(yīng)，在一項(xiàng)研究中，聯(lián)合治療在宮頸癌中抑制腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)疊加效應(yīng)，提示抗VEGF治療可抑制VEGF對(duì)腫瘤血管結(jié)構(gòu)的增強(qiáng)通透性作用，以增強(qiáng)氧供，從而降低對(duì)放療的耐藥性[16]。

2.2舒尼替尼(Sunitinib)可抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長(zhǎng)、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程。在表達(dá)受體酪氨酸激酶靶點(diǎn)的腫瘤模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，舒尼替尼可抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶的磷酸化進(jìn)程，在某些動(dòng)物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)或?qū)е履[瘤消退，和/或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用[17]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用舒尼替尼治療中晚期和轉(zhuǎn)移性宮頸癌，用藥4周后評(píng)價(jià)客觀緩解率和中位生存期，結(jié)果單用舒尼替尼組中位無(wú)病生存期為3.5個(gè)月，而聯(lián)用放化療治療組中位無(wú)病生存期為7.4個(gè)月，表明舒尼替尼聯(lián)合傳統(tǒng)放化療可提高抗癌效果，而單用治療則效果較差[18]。

2.3帕唑帕尼(pazopanib)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)-1和-3、細(xì)胞因子受體(Kit)的一種多酪氨酸激酶抑制劑。在體外，帕唑帕尼可抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR受體的配體誘導(dǎo)的自身磷酸化；在體內(nèi)，帕唑帕尼可抑制在小鼠肺中VEGF誘導(dǎo)的VEGFR-2磷酸化[19]。在一項(xiàng)應(yīng)用帕唑帕尼、拉帕替尼單藥或聯(lián)合治療晚期宮頸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示[20]，帕唑帕尼單藥治療、聯(lián)合治療組均可明顯增加無(wú)病生存期，但總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且臨床不良反應(yīng)主要為腹瀉，未見(jiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，提示帕唑帕尼在晚期宮頸癌治療中具有較好療效，且安全性較佳。

3環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑

有研究表明，COX-2潛在地介導(dǎo)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，其可能是通過(guò)對(duì)細(xì)胞的凋亡、血管生成和腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)而發(fā)揮作用的；而COX-2過(guò)度表達(dá)可抑制外源性凋亡通路，后者是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄細(xì)胞膜死亡受體(DR)-5在人癌細(xì)胞中表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的[21]。另外，COX-2對(duì)血管生成、細(xì)胞的凋亡和腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)也發(fā)生影響。COX-2的過(guò)度表達(dá)可使機(jī)體對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抵抗，這與腫瘤的抑制和退變有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在宮頸癌機(jī)體中表達(dá)明顯，其可能與COX-2轉(zhuǎn)錄激活EGFR的激酶途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)程有關(guān)[22]。塞來(lái)昔布為第一個(gè)用于臨床的高選擇性COX-2抑制劑，其對(duì)COX-2的抑制作用比對(duì)COX-1的抑制作用強(qiáng)375倍，在治療濃度時(shí)，其可最大限度地抑制COX-2的產(chǎn)生和合成[23]。盡管塞來(lái)昔布產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制尚未完全清楚，但目前已有資料表明，小劑量應(yīng)用塞來(lái)昔布所發(fā)揮的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)率與腫瘤抑制和退變有關(guān)[24]。Herrera等[25]對(duì)塞來(lái)昔布聯(lián)合放化療治療局部晚期宮頸癌進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果聯(lián)合治療組患者中位生存期與放化療組相當(dāng)，但第1年反應(yīng)率高于后者，提示塞來(lái)昔布需與放化療聯(lián)合治療以發(fā)揮抗腫瘤效果。

4小結(jié)

除上述藥物外，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACIs)、蛋白酶體抑制劑、微RNA(microRNA)和抗病毒制劑等靶向藥物均在臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)階段，尚未正式投入臨床應(yīng)用[26]。目前，盡管已有不少靶向治療藥物在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用，如肺癌、直腸癌、乳腺癌等，但對(duì)宮頸癌的治療尚處于起步階段。人們對(duì)宮頸癌的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，想要找到準(zhǔn)確而有效的靶向藥物十分困難，盡管如此，靶向藥物的出現(xiàn)無(wú)疑為晚期宮頸癌和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床治療帶來(lái)了新的希望，其與傳統(tǒng)藥物和放化療聯(lián)合治療有望成為當(dāng)前治療晚期和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的最佳方案之一。

[參考文獻(xiàn)]

[1]吳燕珍，黃利鳴，王艷林. 宮頸癌分子靶向治療的研究新進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(24)：4458-4460

[2]吳卉娟，郝權(quán). 分子靶向治療在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)腫瘤臨床，2013，18(21):1341-1343

[3]時(shí)粒笠. 非核苷類抗HIV藥物TMC120的抗腫瘤作用及其機(jī)制研究[D]. 廣州：南方醫(yī)科大學(xué),2014

[4]彭慧. STAT3持續(xù)激活抵抗吉非替尼的作用及機(jī)制研究[J]. 中國(guó)海洋大學(xué)，2014，23(4)：554-558

[5]劉俊麗. 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼對(duì)宮頸癌離體細(xì)胞的抑制和放射增敏作用研究[D]. 武漢：華中科技大學(xué)，2006

[6]劉俊麗，陳元，蔡煜，等. 選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼對(duì)宮頸癌離體細(xì)胞的放射增敏作用[J]. 腫瘤防治研究，2007，34(7):480-482

[7]羅曉梅，羅婕，羅軍. survivin基因沉默對(duì)宮頸癌XB1702細(xì)胞增殖和對(duì)吉非替尼敏感度的影響[J]. 腫瘤防治研究,2012,39(5)：117-119

[8]Sharma DN,Rath GK,Julka PK,et al. Role of gefitinib in patients with recurrent or metastatic cervical carcinoma ineligible or refractory to systemic chemotherapy: first study from Asia[J]. Int J Gynecol Cancer,2013,23(4):705-709

[9]汪海巖，張德芳. 吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的對(duì)比研究[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,28(20):3444-3446

[10] 李昭. 靶向藥物厄洛替尼的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究,2014,31(9)：541-543

[11] Nogueira-Rodrigues A,Moralez G,Grazziotin R,et al. Phase 2 trial of erlotinib combined with cisplatin and radiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer[J]. Cancer,2014,120(8):1187-1193

[12] Kummel S，Heidecke H，Brock B，et al. Imatiniba possible the rapeutic option for cervical carcinoma: results of a preclinical phase I study[J]. Gynakol Geburtshiltliche Rundsch,2008,48(4):94-100

[13] 鄧克紅，王晨陽(yáng)，王武亮. 西妥昔單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞增殖的影響[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2014，22(1):99-102

[14] Zhang LH，Zhu L. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents[J]. US,2004，44(3)：945-948

[15] 劉桂君，陳國(guó)江，黎燕，等. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2013,39(5):187-192

[16] Monk BJ，Sill MW，Burger RA，et al. PhseⅡ trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study[J]. J Clin Oncol，2009,27(7)：1069-1074

[17] 蔡晶，韓娜，張芳，等. 舒尼替尼聯(lián)合多西他賽對(duì)A549細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞周期及c-met、mek、erk mRNA表達(dá)的影響[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013，38(3):330-335

[18] Mackay HJ，Tinker A，Winquist E，et al. A phase Ⅱstudy of sunitinib in patients with locally advanced or metastatic cervical carcinoma: NCIC CTG Trial IND[J]. Gynecol Oncol，2010,116(2)：163-167

[19] 吳智鴻，趙硯瑾，王永珍，等. 帕唑帕尼衍生物的合成與初步的活性評(píng)價(jià)[J]. 化學(xué)工程師,2015,29(4):12-15

[20] Sternberg CN，Davis ID，Mardiak J,et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcionoma: results of a randomized phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol，2010,28(6)：1061-1068

[21] 李彬. 食管癌發(fā)展過(guò)程中cox-2蛋白和p53蛋白表達(dá)的研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(30)：3330-3332

[22] 舒旭，蔣婷，曾麗平. HIF-1α、COX-2與宮頸癌腫瘤組織血管形成的研究[J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥,2013,23(7):700-702

[23] 黃晶，李榮，王冬梅. 宮頸癌組織中COX-2、MMP-9與VEGF的表達(dá)及相關(guān)性研究[J]. 贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013，31(4):540-542

[24] 張德慶，祝建紅，陳衛(wèi)昌. 塞來(lái)昔布聯(lián)合5-FU抑制裸鼠結(jié)腸癌生長(zhǎng)及其機(jī)制的探討[J]. 中華腫瘤防治雜志,2013,20(1):394-398

[25] Herrera FG,Chan P,Doll C，et al. A prospective phase Ⅰ～Ⅱ trial of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in patients with carcinoma of the cervix with biomarker assessment of the tumor microenvironment[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007,67(1)：97-103

[26] 余元?jiǎng)? 中國(guó)疾病信號(hào)通路與靶向治療學(xué)[M]. 合肥：安徽科學(xué)技術(shù)出版社,2013：517-532

[收稿日期]2015-12-30

[中圖分類號(hào)]R737.33

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)12-1366-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.041