張 紅,周英鈺,盧衛(wèi)紅,程翠林,高 鑫,山 珊

(哈爾濱工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,黑龍江哈爾濱 150001)

香葉木苷抗腫瘤作用及機制的研究進展

張 紅,周英鈺,盧衛(wèi)紅*,程翠林,高 鑫,山 珊

(哈爾濱工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,黑龍江哈爾濱 150001)

香葉木苷又名地奧司明(Diosmin),在多種藥食同源的天然植物中含量豐富,其作用于動靜脈系統(tǒng)的藥理學(xué)活性被廣泛報道,其可抑制腫瘤細(xì)胞增殖,對癌細(xì)胞具有特異性促凋亡活性和化學(xué)預(yù)防作用,因而被認(rèn)為是有潛質(zhì)的抗腫瘤藥物。本文將對香葉木苷對腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡、信號通路、抗多藥耐藥等方面的機制作以綜述。

香葉木苷,抗腫瘤,機制

香葉木苷最早于1925年由Scrophularianodosa分離得到,于1969年被用于藥物使用,主要應(yīng)用于靜脈功能不全、痔瘡、淋巴水腫和靜脈曲張等相關(guān)病癥[1]。目前,香葉木苷作為一種黃酮苷類物質(zhì)已在柑橘類水果[2]、蕓香科類植物如兩面針[3]、西草科植物如蓬子菜[4]等多種天然植物中被提取。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),香葉木苷的糖苷鍵可被腸道菌群快速降解為苷元香葉木素和蕓香糖,在人體內(nèi)以香葉木素的形式被降解吸收,其血漿的半衰期為26～43 h,被人體的酶降解為酚酸類物質(zhì)及其甘氨酸的結(jié)合物經(jīng)腎臟排出體外[5-6]。香葉木苷的作用機制復(fù)雜,對靜脈有特異的親和性,可增強靜脈張力;降低白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、移行,阻斷炎癥反應(yīng),增強毛細(xì)血管張力,降低血液粘稠度及毛細(xì)血管通透性,改善微循環(huán);加強淋巴引流速度及淋巴管的收縮作用,促進淋巴回流,減輕水腫[7]。近年來,人們開始關(guān)注香葉木苷的抗癌活性。早在1999年S. Kuntz等人篩選了30多種黃酮類化合物,發(fā)現(xiàn)香葉木苷對結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2和HT-29有一定的抗增殖作用,并且結(jié)果顯示其在一定范圍內(nèi)對正常細(xì)胞沒有毒性[8]。Xie等人利用Colon205細(xì)胞系研究表明香葉木苷對癌細(xì)胞具有一定的抑制作用,而對正常細(xì)胞幾乎沒有毒性[9]。隨著對其抗腫瘤活性不斷被驗證,研究人員逐漸對其作用機理展開了更深層次的研究。

1 香葉木苷對細(xì)胞增殖及凋亡的作用機制

備受關(guān)注的細(xì)胞凋亡途徑主要包括死亡受體介導(dǎo)的外部凋亡途徑、內(nèi)部線粒體途徑、B粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。參與這幾種途徑的主要蛋白分子有凋亡蛋白酶(caspases)、銜接蛋白(adapter proteins)、Bcl-2和凋亡抑制蛋白(IAPs)。當(dāng)受到內(nèi)部凋亡刺激因子作用后可引發(fā)細(xì)胞凋亡過程的級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Bcl-2家族蛋白在細(xì)胞色素C向胞質(zhì)的釋放的環(huán)節(jié)中起主要的調(diào)控作用。caspase-3為效應(yīng)凋亡蛋白酶,屬于半胱氨酸蛋白酶類,能夠?qū)Π械鞍滋於彼釟埢系碾逆I進行特異性切割,被活化后可導(dǎo)致維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生命活動所必須的蛋白裂解,最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞及DNA 損傷斷裂,最終引起細(xì)胞死亡。

近幾年研究發(fā)現(xiàn),香葉木苷對正常細(xì)胞具有一定的保護作用。Sanjay L等人研究發(fā)現(xiàn),香葉木苷可顯著提高PC12細(xì)胞的存活率,抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF-α),降低細(xì)胞DNA鏈斷裂,減少促凋亡蛋白Bad的表達(dá),增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),并能抑制LPS誘導(dǎo)的caspase-3的激活,進一步證實了其抗凋亡作用[10]。Arab等對香葉木苷防治胃潰瘍的研究中也證明了這一點,研究發(fā)現(xiàn)香葉木苷可通過抑制髓過氧化酶(MPO)和腫瘤壞死因子(TNF-α)以及核因子(NF-kB)、P65的表達(dá)抑制胃粘膜炎癥,還可增強抗炎物質(zhì)白細(xì)胞介素10(IL-10)的水平,同時可通過抑制脂質(zhì)過氧化物,增強谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化酶、總抗氧化能力來終止胃部的氧化應(yīng)激,對于胃黏膜細(xì)胞的凋亡,香葉木苷可抑制caspase-3的活性和細(xì)胞色素C的釋放,并增強抗凋亡的Bcl-2的表達(dá),提高細(xì)胞的存活率[7,11]。而在此之前Kobayashi S等人就發(fā)現(xiàn)黃酮類物質(zhì)的許多藥理學(xué)特性可能對細(xì)胞內(nèi)的酶有抑制作用[12]。

對腫瘤細(xì)胞的研究中,香葉木苷則表現(xiàn)出相反的特性,如口腔癌細(xì)胞[13]、結(jié)腸癌細(xì)胞[14]、乳腺癌細(xì)胞[15]、肝癌細(xì)胞[16]等,香葉木苷具有抗增殖、促凋亡活性。劉寧寧研究發(fā)現(xiàn)香葉木苷能夠抑制HepG2肝癌細(xì)胞增殖及肝癌標(biāo)志物AFP的產(chǎn)生,有效降低肝癌細(xì)胞的遷移能力及轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞向正常細(xì)胞分化的同時,可降低其產(chǎn)生免疫抑制物質(zhì)逃避機體免疫能力,是一種有效的誘導(dǎo)分化劑[16]。Tahir M等人研究發(fā)現(xiàn)香葉木苷可減少肝結(jié)節(jié)和早期腫瘤標(biāo)志物(增殖細(xì)胞核抗原PCNA、核蛋白Ki67、鳥氨酸脫羧酶ODC)、氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物、血清毒性指標(biāo)(谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、乳酸脫氫酶LDH)、細(xì)胞壞死標(biāo)志物(核因子NF-κB、腫瘤壞死因子TNF-α)以及炎癥標(biāo)志物(環(huán)氧酶COX-2、一氧化氮合成酶iNOS),推測抑制細(xì)胞增殖和炎癥標(biāo)記物可能是香葉木苷抑制癌細(xì)胞的潛在機制[17]。

2 香葉木苷對腫瘤細(xì)胞信號通路的作用機制

近年來對腫瘤細(xì)胞周期抑制關(guān)注較多[18],其中包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶進入細(xì)胞周期(CDKs)的抑制作用,通過破壞DNA使細(xì)胞停滯在G1/S或G2/M期[19]。而這種有絲分裂的結(jié)束取決于PP2A磷酸酶復(fù)合物活性[19-20]。Tran Duc D等人研究發(fā)現(xiàn)香葉木苷能夠激活PP2A,從而抑制HA22T肝癌細(xì)胞增殖和腫瘤的生長,通過裸鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)香葉木苷呈劑量依賴性對HA22T肝癌細(xì)胞生長起到抑制作用,并通過激活PP2A和P53及下調(diào)PI3K-Akt-MDM2誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2/M期,而當(dāng)有PP2A抑制劑存在或?qū)ζ溥M行siRNA沉默后,香葉木苷則沒有上述作用[21]。Nagasundaram N等人認(rèn)為CDK4-cyclin D1細(xì)胞周期調(diào)控基因蛋白復(fù)合物功能異常易引發(fā)癌癥,CDK4可作為一個治療靶標(biāo),通過系統(tǒng)的預(yù)測方法確定了五個高度有害的nsSNPs:R24C、Y180H、A205T、R210P、R246C,其對CDK4-cyclin D1和CDK4-flavopiridol的相互作用有一定的影響,而研究發(fā)現(xiàn)香葉木苷對突變的Y180H蛋白有良好的親和力[22]。

JAK家族屬于胞質(zhì)酪氨酸激酶(TK),JAK-STAT信號通路是腫瘤研究的重要通路之一,主要參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)。通過Janus激酶(JAK2)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號通路誘導(dǎo)磷酸化可降低Bax/Bcl-2比例[23]。研究發(fā)現(xiàn)香葉木苷可降低Bax/Bcl-2比值,激活該信號通路,減少LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞DNA斷裂,提高細(xì)胞的存活率[10]。Liu等人研究發(fā)現(xiàn)高劑量的香葉木苷能夠顯著減輕神經(jīng)功能缺失,腦積水,腦梗塞體積,上調(diào)pJAK2、pSTAT3及Bcl-2的表達(dá),下調(diào)Bax的表達(dá),從而通過激活JAK2/STAT3信號通路保護腦缺血/再灌注損傷[24]。

Lewinska A等人使用DU145前列腺癌細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃酮類物質(zhì)處理后細(xì)胞內(nèi)的總活性氧和超氧化物歧化酶的生成增加,尤其是香葉木苷顯著刺激DNA雙鏈斷裂(DSBs)和微核的產(chǎn)生,表現(xiàn)出明顯的基因毒性[25]。Bhaskar K等人研究發(fā)現(xiàn)黃酮類物質(zhì)可恢復(fù)生物調(diào)節(jié)劑(BRM)缺失的腫瘤細(xì)胞中的BRM,使BRM脫乙酰化恢復(fù)其功能,實驗發(fā)現(xiàn)香葉木苷有效抑制野生型小鼠肺上的腺瘤,實驗數(shù)據(jù)表明黃酮類物質(zhì)可調(diào)節(jié)BRM表達(dá)和功能,BRM的功能可能是黃酮類化合物在體外和體內(nèi)的抗癌作用的一個先決條件[26]。

3 香葉木苷對腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的作用

多藥耐藥是腫瘤治療失敗的主要阻礙之一,腫瘤細(xì)胞接觸某一藥物后表現(xiàn)出耐藥性,常是因為某一特殊蛋白表達(dá)異常,經(jīng)典觀點主要認(rèn)為與細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)增加相關(guān)。P-糖蛋白(P-gp)是外排轉(zhuǎn)運家族的一員,存在于腸、生殖器官及其他器官。P-gp和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)由ATP提供能量可將治療藥物由細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外,使藥物的抗腫瘤作用減弱或消失而表現(xiàn)出耐藥性。為減少腫瘤細(xì)胞對藥物的外排,提高其對藥物的敏感性,改善腫瘤治療的效果,一些具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的外排抑制劑被廣泛研究。YOO等人使用Caco-2結(jié)腸癌細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)香葉木苷可有效抑制P-gp的介導(dǎo)外排作用,可能增加以P-gp為底物的藥物的吸收能力[27]。Rajnarayana等研究了一些黃酮類物質(zhì)對尼地平運輸?shù)挠绊?發(fā)現(xiàn)香葉木苷在實驗鼠小腸的各個部位均有抑制P-gp外排轉(zhuǎn)運的作用[28]。胡大裕以流式細(xì)胞儀研究在表面活性劑F-68的作用下,P-gp的底物Rhl23在多藥耐藥細(xì)胞K562/A02及其親本細(xì)胞K562/S內(nèi)的蓄積差異,發(fā)現(xiàn)表面活性劑對腫瘤多藥耐藥性具有逆轉(zhuǎn)作用[29]。這一作用對癌癥治療藥物的吸收具有較深遠(yuǎn)的影響。

4 其他

香葉木苷是一種生物活性非?；钴S的多酚,具有較強抗氧化活性,據(jù)報道香葉木苷可防護多種化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的癌變發(fā)生。利用TCE誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生損傷,通過測定氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物、過氧化脂質(zhì)(LPO)、血清毒性標(biāo)志物、Caspase-3、7和9、Bax和p53的表達(dá),發(fā)現(xiàn)香葉木苷可恢復(fù)抗氧化酶的水平,調(diào)節(jié)Bax和p53的表達(dá)從而減輕大鼠的腎損傷[30]。輻射可引起嚴(yán)重的氧化損傷,最終引發(fā)癌變。香葉木苷對輻射引起的損傷也有較強的修復(fù)作用,趙越等實驗表明香葉木苷對輻射后小鼠肝臟MAD的含量、SOD的活力均有影響,一定劑量下能夠提高超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)的活力,降低細(xì)胞內(nèi)丙二醛(MDA)的含量,有效降低氧化損傷,降低正常細(xì)胞的死亡率,促進正常細(xì)胞的分化,減緩細(xì)胞因輻照所造成的損傷[31]。

5 結(jié)論與展望

香葉木苷主要用于靜脈系統(tǒng)的臨床治療,但近年來發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤作用中嶄露頭角。研究發(fā)現(xiàn),香葉木苷可通過調(diào)控Bcl-2家族蛋白和caspase-3,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,引起細(xì)胞凋亡;也可通過破壞細(xì)胞內(nèi)DNA進而破壞腫瘤細(xì)胞周期;可使JAK-STAT信號通路的相關(guān)蛋白差異表達(dá)從而調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;也有部分文獻(xiàn)表明其可有效抑制P-gp的介導(dǎo)外排作用,可能增加以P-gp為底物的藥物的吸收能力;并且發(fā)現(xiàn)香葉木苷在恢復(fù)抗氧化酶的水平及輻射引起的損傷也有較強的修復(fù)作用。但目前對香葉木苷抗腫瘤的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的認(rèn)識仍不夠深入,相關(guān)研究較少。實驗條件不同可能導(dǎo)致不同腫瘤細(xì)胞凋亡和增殖的相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)研究結(jié)果不完全一致,并且香葉木苷的研究還處于初步階段,其作用機制還不明確,目前對抗癌作用研究還停留在細(xì)胞實驗和動物實驗階段,臨床研究結(jié)果幾乎沒有。從文獻(xiàn)研究結(jié)果來看,香葉木苷對正常細(xì)胞有促進增殖、分化作用,而對腫瘤細(xì)胞具有誘導(dǎo)凋亡的作用,這一作用機制尚未得出合理解釋。香葉木苷在抗腫瘤作用方面具有較廣闊的開發(fā)價值,今后的研究方向應(yīng)該從信號傳導(dǎo)通路和抗腫瘤作用靶點及臨床應(yīng)用進行深入地研究。

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Overview on anti-tumor mechanism and effect of diosmin

ZHANG hong,ZHOU Ying-yu,CHEN Cui-lin,LU Wei-hong*,GAO Xin,SHAN Shan

(College of chemistry and chemical engineering,Harbin Institute of Technology,Harbin 150000,China)

Diosmin,a naturally occurring flavonoid compounds,which is found abundantly in various natural plants and citrus fruits. It has shown a broad range of pharmacological activities in arterial and venous systems. Recently the inhibitory effect on proliferation of tumor cell was reported extensively. Since its pro-apoptotic activity and chemical prevention effect,which was considered to be a potential anti-tumor drug. In this paper,it was reviewed the mechanisms progress of diosmin on tumor cells proliferation and apoptosis,signal pathway,anti-multidrug resistance.

diosmin;antitumor;mechanisms

2016-07-05

張紅(1992-)，女，碩士研究生，研究方向：食品科學(xué)與工程，E-mail：m15604809280@163.com。

*通訊作者:盧衛(wèi)紅(1970-)，女，教授，研究方向：極端環(huán)境營養(yǎng)與防護，E-mail：lwh@hit.edu.cn。

哈爾濱市優(yōu)秀帶頭人項目(2013RFXXJ042)；載人航天領(lǐng)域預(yù)先研究項目(040102)；哈爾濱工業(yè)大學(xué)?；?HIT.NSRIF.2017023)。

TS

A

1002-0306(2016)24-0000-00

10.13386/j.issn1002-0306.2016.24.000