陳夢嬌，丁佩軍，張慧敏

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

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中醫(yī)藥對特應(yīng)性皮炎免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

陳夢嬌1，丁佩軍2，張慧敏2

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

中醫(yī)藥；特應(yīng)性皮炎；免疫調(diào)節(jié)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD) 作為一種以紅斑、丘疹、脫屑、瘙癢和皮膚干燥為主要表現(xiàn)的常見過敏性皮膚病，起病于兒童期，常有“Atopic March”的最初表現(xiàn)，包括哮喘、食物過敏和過敏性鼻炎[1]?！督饏T要略》稱之為“浸淫瘡”，《外科正宗》將之命名為“奶癬”，《醫(yī)宗金鑒》對此病進(jìn)行了詳細(xì)的描述：“奶癬，因兒在胎中，母食五辛，夫餐炙煿，移熱與兒，生后遍身發(fā)為奶癬，流脂成片，睡臥不安，瘙癢不覺……此癥生嬰兒頭頂，或生眉端，又名奶癬，層起白屑，形如癬疥，由胎中血熱，落草受風(fēng)纏綿，此系干癬；有誤用燙洗，皮膚起粟，瘙癢無度，黃水浸淫，延及遍身，即成濕瘡”。

該病成人的患病率為2%～10%，兒童為15%～30%[2]，已成為一個(gè)社會(huì)共同面臨的健康問題?，F(xiàn)認(rèn)為特應(yīng)性皮炎患者由于免疫異常[3]、角質(zhì)細(xì)胞分化改變、慢性皮損區(qū)表皮明顯增生[4]以及皮膚屏障功能受損等因素的影響，導(dǎo)致對過敏原、病原體等環(huán)境因素的易感性增強(qiáng)[5]、經(jīng)皮水分丟失量增加和皮脂量減少[6]而發(fā)病，免疫異常為特應(yīng)性皮炎發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。為進(jìn)一步明確對該病免疫異常與中醫(yī)藥免疫調(diào)節(jié)作用的認(rèn)識，寓證于病，從病識證，揭示一條分子診斷和分子治療的新途徑，現(xiàn)綜述如下。

1　特應(yīng)性皮炎發(fā)病相關(guān)的免疫因素

1.1AD與IgEIgE在AD的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，大多數(shù)患者的血清中可檢測出總IgE水平升高及某些變應(yīng)原特異性的IgE增高。IgE的產(chǎn)生主要因過敏原、病原體等刺激炎癥性樹突狀表皮細(xì)胞，與天然CD4+T細(xì)胞相互作用，進(jìn)而在IL-10的作用下，天然CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2，通過釋放IL-4和IL-13，誘導(dǎo)B細(xì)胞經(jīng)歷高頻體細(xì)胞突變(somatic hypermutation)和抗體類別轉(zhuǎn)換(class switching)，轉(zhuǎn)變?yōu)樽儜?yīng)原特異性的IgE漿細(xì)胞。而慢性AD皮損處的Thl細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,抑制Th2細(xì)胞和IgE合成。IgE主要通過與高親和力受體FcεRI及低親和力受體FcεRⅡ結(jié)合發(fā)揮作用。IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的四聚體(αβγ2)FcεRI結(jié)合，當(dāng)與抗原結(jié)合時(shí)，受體發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致脫顆粒，釋放組胺、類胰蛋白酶、IL-4等生物活性物質(zhì)[7]。有報(bào)道稱抗IgE的單克隆抗體治療AD可獲得顯著的臨床療效[8]。

1.2AD與Th1/Th2細(xì)胞分化失衡Th1/Th2細(xì)胞分化失衡所引起的細(xì)胞因子分泌異常是特應(yīng)性皮炎疾病發(fā)生的重要因素。Th0細(xì)胞在遺傳背景、病理因素、局部細(xì)胞因子環(huán)境及T細(xì)胞激活的共刺激信號等因素的影響下可分化為Th1和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞以分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子為主，Th2細(xì)胞以分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子為主。研究發(fā)現(xiàn)急性特應(yīng)性皮炎發(fā)病以Th2和Th22細(xì)胞激活為主[9-10]，以Th2細(xì)胞占優(yōu)勢的狀態(tài)主導(dǎo)著疾病的發(fā)生發(fā)展。全身Th2應(yīng)答常是急性起始進(jìn)程的第一步，繼而在趨化因子啟動(dòng)下Th1細(xì)胞也積極參與皮炎的慢性過程。在慢性期Th1型相關(guān)指標(biāo)呈現(xiàn)較高水平，而非轉(zhuǎn)變至極端的Th1型細(xì)胞激活[3]。此外，AD患者的瘙癢促進(jìn)細(xì)胞因子IL-31在血清中亦可見高表達(dá)[11-12]，并且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。與Th2型免疫應(yīng)答相關(guān)的IL-1家族細(xì)胞因子IL-33及其受體ST2在特應(yīng)性皮炎患者的皮損處可見明顯升高，推斷其與AD的發(fā)病有關(guān)，且IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在AD急性發(fā)作期起著重要作用[14]。

2　中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究

2.1中藥提取物研究隨著藥品科技的發(fā)展，精制中藥提取物受到了高度重視，植物中藥提取物在治療特應(yīng)性皮炎上也展現(xiàn)出相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)小構(gòu)樹提取物可顯著降低特應(yīng)性皮炎小鼠因炎癥引起的皮膚增厚，減少皮損區(qū)肥大細(xì)胞浸潤，降低小鼠血清IgE、IL-4水平。其中藤構(gòu)葉提取物還可以顯著抑制HaCaT細(xì)胞分泌的hTARC[15]；小構(gòu)樹心材提取物可以抑制HaCaT細(xì)胞中TARC/CCL17、MDC/CCL22及RANTES/CCL5的分泌[16]。絲瓜提取物能降低致敏NC/Nga小鼠血清IgE和組胺水平，減少皮損部位肥厚、出血癥狀及表皮角化過度程度和肥大細(xì)胞浸潤情況；同時(shí)抑制由TNF-α/IFN-γ誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞產(chǎn)生特應(yīng)性皮炎相關(guān)細(xì)胞因子TARC和RANTES[17]。另有研究者發(fā)現(xiàn)梔子提取物可降低血清總IgE和IL-4水平，并下調(diào)特應(yīng)性皮炎小鼠皮損處的IL-4、IL-6和TNFα的mRNA表達(dá)水平，從而抑制Th2型細(xì)胞反應(yīng)[18]。桑白皮提取物可緩解粉塵螨誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎小鼠皮損處的癥狀，減少炎癥因子釋放，并降低血清IgE和組胺水平[19]。

2.2中藥復(fù)方研究有學(xué)者根據(jù)中醫(yī)理論，采取現(xiàn)代科學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究方法，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可有效減輕特應(yīng)性皮炎模型小鼠的皮膚炎癥、減少肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，并可顯著降低血清IgE水平及Th2型相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-5水平[20]。加減蛇床子湯(百部、蛇床子、苦參、當(dāng)歸、柴胡根、威靈仙、紫萍)可通過降低Th2型細(xì)胞因子IL-31而顯著減輕瘙癢癥狀，同時(shí)能通過降低血清IgE水平及嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤而明顯降低皮損部位表皮及真皮的厚度，并減少皮膚紅斑癥狀，此外，加減蛇床子湯也可抑制其他Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)，降低IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子水平[21]。另有研究者發(fā)現(xiàn)艾草香湯劑(艾葉50 g，防風(fēng)15 g，蛇皮10 g，蟬蛻10 g，川椒10 g，藿香10 g，白礬10 g，荊芥15 g，甘草15 g)可通過下調(diào)特異性皮炎血清IgE和TGF-β等細(xì)胞因子的表達(dá)，降低Th2免疫反應(yīng)，緩解和改善特異性皮炎臨床癥狀[22]。周愛妍等[23]研究了健脾化濕方(黨參15 g、蒼術(shù)12 g、白術(shù)15 g、陳皮6 g、茯苓15 g、白蘚皮12 g、地膚子9 g、土茯苓12 g、當(dāng)歸9 g、生地12 g、丹皮9 g、甘草6 g)對特應(yīng)性皮炎小鼠皮膚AQP3 mRNA及蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)治療組可顯著改善AD小鼠皮膚AQP蛋白及AQP3 mRNA表達(dá)，促進(jìn)水液代謝功能的恢復(fù)，改善皮膚屏障功能。

3　中醫(yī)藥臨床研究

3.1中藥內(nèi)服運(yùn)用西藥治療AD所產(chǎn)生的不良反應(yīng)日益受到人們的關(guān)注，而在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，內(nèi)服中藥可以增強(qiáng)AD患者體質(zhì)、改善睡眠狀況、緩解神經(jīng)焦慮等臨床癥狀，通過著眼于全身而減輕疾病癥狀，取得較好療效。謝艷飛等[24]研究了自擬復(fù)方(沙參15 g，黃芪15 g，防風(fēng)15 g，白術(shù)10 g，薏苡仁10 g，茯苓10 g，甘草6 g)治療AD的療效，發(fā)現(xiàn)治療組IgE顯著下降，CD4和CD4/CD8明顯提高，表明口服該中藥復(fù)方對AD的治療有重要價(jià)值。楊愛榮[25]用消異止癢湯(太子參10～15 g，黃芪10～15 g，白術(shù)5～10 g，茯苓10 g，白芍10～15 g，龍骨15～30 g，炒薏苡仁、生薏苡仁各10 g，蓮子10～15 g，甘草5 g)加減治療兒童特應(yīng)性皮炎45例，發(fā)現(xiàn)中藥治療后IL-2和IFN-γ水平較治療前上升，而IL-4和IL-17較前下降，提示消異止癢湯對AD患者Th1/Th2平衡有調(diào)節(jié)作用，從而控制病情。廖勇梅等[26]通過研究培土清心方(由太子參、連翹、淮山藥、薏苡仁、淡竹葉等組成)對AD患者血清總IgE、ECP的影響，發(fā)現(xiàn)治療后患者血清總IgE、ECP明顯下降。楊揚(yáng)等[27]應(yīng)用運(yùn)脾化濕清肺湯治療脾虛型特應(yīng)性皮炎并觀察患者血清IL-2、sIL-2R的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)運(yùn)脾化濕清肺湯治療脾虛型特應(yīng)性皮炎具有確實(shí)的臨床療效，能極大程度地降低血清學(xué)sIL-2R水平，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低患者疾病復(fù)發(fā)率。

3.2中藥外用外用中藥組方以清熱燥濕解毒、涼血祛風(fēng)止癢為主，且攜帶方便、療效確切、直達(dá)病所，顯示出明顯的臨床優(yōu)勢，如黃忠奎等[28]應(yīng)用除濕止癢軟膏治療195例特應(yīng)性皮炎患者，發(fā)現(xiàn)2周后皮損PASI評分明顯下降，患者治療后取得了較好的臨床療效。蘇傳麗等[29]通過觀察紅花逍遙片聯(lián)合甘草潤膚劑治療血虛風(fēng)燥型特應(yīng)性皮炎(AD)的臨床效果及對患者血液中免疫因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)中藥治療組IL-17A、IL-23、TARC/CCL17表達(dá)水平下調(diào)明顯，證明紅花逍遙片聯(lián)合甘草潤膚洗劑可負(fù)向調(diào)控CXCL10/IP-10和IL-17A的表達(dá)從而影響表皮角化過程，達(dá)到治療特應(yīng)性皮炎的目的。

4　總結(jié)與展望

西醫(yī)診病、中醫(yī)辨證，兩者思路似乎截然不同，然而從分子生物的角度研究中醫(yī)藥對疾病的治療，發(fā)現(xiàn)原來證其實(shí)寓于病之中。中藥內(nèi)服治療各證型特應(yīng)性皮炎組方多樣，可通過調(diào)節(jié)免疫球蛋白IgE及多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子而起到治療特應(yīng)性皮炎的效果。研究發(fā)現(xiàn)外用中藥亦可起到顯著的臨床療效，且毒副作用少、使用方便，然而關(guān)于外用中藥對特應(yīng)性皮炎免疫調(diào)節(jié)作用的研究較少，有待后期進(jìn)一步觀察。近年來關(guān)于中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫細(xì)胞平衡方面取得了重大進(jìn)展，為臨床治療特應(yīng)性皮炎提供了新的思路和方向。但尚少發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)特應(yīng)性皮炎疾病信號傳導(dǎo)通路方面的研究，目前發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2信號傳導(dǎo)通路與特應(yīng)性皮炎密切相關(guān)，提示關(guān)于中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)IL-33/ST2信號軸方面的作用機(jī)制亟須關(guān)注。如能明確中醫(yī)藥調(diào)節(jié)與疾病信號傳導(dǎo)通路之間的相關(guān)性，將為中醫(yī)藥治療特應(yīng)性皮炎的理論依據(jù)與科學(xué)內(nèi)涵提供新的思考方向。

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張慧敏，E-mail:happy2003_1@msn.com

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81302970)；上海市“杏林新星”計(jì)劃(ZY3-RCPY-2-2007)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.041

R758

A

1008-8849(2016)24-2734-03

2016-02-15