彭澎，李雷

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

·婦產(chǎn)科文獻(xiàn)俱樂部·

婦科腫瘤研究進(jìn)展

彭澎，李雷

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

婦科惡性腫瘤;隨機(jī)對(duì)照研究

編者按:Journal Club譯為“文獻(xiàn)俱樂部”，通常是指一群人按照某個(gè)主題共同研讀若干篇專業(yè)領(lǐng)域的文獻(xiàn)。Journal Club發(fā)端于西方，有記錄最早的“文獻(xiàn)俱樂部”是英國外科醫(yī)生James Paget于19世紀(jì)中期在倫敦St Bartholomew's醫(yī)院旁的一間小屋聚集了一群醫(yī)生定期閱讀文獻(xiàn)。著名醫(yī)學(xué)家William Osler于1875年在加拿大蒙特利爾的麥吉爾大學(xué)(McGill University)建立了第一個(gè)正式的文獻(xiàn)俱樂部。此后，文獻(xiàn)俱樂部在全世界的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)成為一種普遍的知識(shí)傳播和更新方式。

自2010年始，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科的一群年輕醫(yī)生(多為住院醫(yī)師和主治醫(yī)師)每個(gè)月定期簡(jiǎn)譯主流的國際綜合性醫(yī)學(xué)期刊以及婦產(chǎn)科專業(yè)期刊中的文獻(xiàn)，包括論著、綜述以及臨床指南，并將其取名為“協(xié)和婦產(chǎn)科文獻(xiàn)月報(bào)”。簡(jiǎn)譯的內(nèi)容除文章摘要外，還包括編譯者對(duì)文獻(xiàn)的理解和點(diǎn)評(píng)。目前為止，每個(gè)月文獻(xiàn)編譯量平均20篇左右，每月成一輯向所有需要的同道們免費(fèi)開放，至今已堅(jiān)持5年，并于2014年始將一年的合輯印刷成冊(cè)免費(fèi)分發(fā)。通過這種形式，參與編譯的婦產(chǎn)科年輕醫(yī)生們接觸到了國際上最新的研究進(jìn)展，鍛煉了自己閱讀、翻譯、分析和評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的能力，而閱讀文獻(xiàn)月報(bào)的院內(nèi)外婦產(chǎn)科各級(jí)醫(yī)生們也從中獲益匪淺，給予關(guān)注和好評(píng)。

2015年末，本刊編輯部聯(lián)系了協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科的年輕醫(yī)生，雙方一致同意在《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》開辟專欄并命名為“婦產(chǎn)科文獻(xiàn)俱樂部”，每期聚焦一個(gè)主題刊登文章。希望通過這樣一個(gè)專欄，讓廣大讀者在緊張繁忙的工作之余能更加便捷地接觸到最新的婦產(chǎn)科研究進(jìn)展，讓更多的讀者獲益。

本文對(duì)2015年10月和11月發(fā)表于重要的國際綜合性期刊、婦產(chǎn)科期刊以及婦科腫瘤學(xué)期刊上有關(guān)婦科惡性腫瘤的重要文獻(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容涉及各種婦科惡性腫瘤的病因、預(yù)防、診斷、治療、生活質(zhì)量以及預(yù)后評(píng)估等各個(gè)方面。因文獻(xiàn)數(shù)量眾多，限于篇幅僅選取樣本量較大、證據(jù)質(zhì)量較高(如隨機(jī)對(duì)照研究)或和臨床熱點(diǎn)結(jié)合比較密切的文獻(xiàn)。

病因?qū)W

高危人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)和低危HPV同時(shí)感染對(duì)于宮頸癌發(fā)病的臨床意義存在爭(zhēng)議。在兩項(xiàng)巢氏病例對(duì)照研究中，研究者收集了4659例宮頸涂片，包括后續(xù)診斷原位癌(carcinoma in situ/cervical intraepithial neoplasm，CIS/CIN3，n=524)或?qū)m頸鱗癌(squamous cell carcinoma，SCC，n=378)的患者，以及個(gè)體化匹配的對(duì)照人群(在后續(xù)隨訪研究中保持無病狀態(tài))。中位隨訪時(shí)間6.4～7.8年，所有涂片都進(jìn)行HPV檢測(cè)。結(jié)果和僅有高危HPV感染的女性相比，同時(shí)感染低危和高危HPV的女性其宮頸鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(RR 0.2，95%CI:0.04～0.99，P=0.049)。但是這種作用未見于宮頸原位癌(RR 1.1，95%CI:0.4～3.6)。和僅有高危HPV感染的女性相比，同時(shí)感染低危和高危HPV的女性其診斷宮頸鱗癌的時(shí)間間隔要長(zhǎng)4.8年(P=0.06)［1］。

由于多基因譜技術(shù)，遺傳性(或家族性)乳腺癌和(或)卵巢癌(hereditary breast and ovarian cancer，HBOC)的遺傳檢測(cè)迅速發(fā)展，這種方法和單純BRCA1/2檢測(cè)相比，能夠多發(fā)現(xiàn)40%～50%的攜帶遺傳性癌癥基因突變的個(gè)體，但是這種發(fā)現(xiàn)能否改變臨床管理仍屬未知。發(fā)表于JAMA Oncology的一項(xiàng)研究招募了1046例適合進(jìn)行HBOC評(píng)估且沒有BRCA1/2突變的病例，結(jié)果其中40例(3.8%) BRCA1/2陰性的患者攜帶有害突變，最常見的是中危乳腺癌和卵巢癌基因(CHEK2、ATM和PALB2)以及Lynch綜合征的錯(cuò)配基因。鑒于BRCA1/2有害突變?cè)陬愃脐?duì)列中的發(fā)生率為9.0%(見于其他報(bào)道)，因此多基因譜檢測(cè)要比單純BRCA1/2檢測(cè)能夠額外發(fā)現(xiàn)3.8%的有害突變攜帶者。這些基因有害突變攜帶者以及其他23例來自門診的突變陽性個(gè)體中，絕大部分突變(92%)與患者及其家庭中發(fā)現(xiàn)的癌癥譜相一致，說明這些基因檢測(cè)結(jié)果具有臨床重要性。另外，根據(jù)針對(duì)突變陽性親屬的管理策略，72%(42/58)有一級(jí)親屬的個(gè)體需要進(jìn)行額外的家族檢測(cè)，但其臨床效應(yīng)局限于小部分檢測(cè)到的基因中，因?yàn)榻^大部分已知基因已經(jīng)使某些患者的臨床管理策略發(fā)生改變?？傊?，在具有臨床代表性的人群中，多基因譜檢測(cè)用于HBOC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果和單純BRCA1/2檢測(cè)相比，很可能切實(shí)地改變更多患者的臨床管理策略［2］。

上皮性卵巢癌有明顯的遺傳傾向。發(fā)表于Journal of Clinical Oncology的一項(xiàng)病例對(duì)照研究旨在分析RAD51B、RAD51C與RAD51D基因的有害突變對(duì)人群中侵襲性卵巢癌的作用。研究對(duì)象包含侵襲性上皮性卵巢癌患者3429例、健康對(duì)照2772名以及2000例BRCA1/2陰性、無卵巢受累的女性［來自United KingdomFamilialOvarianCancerScreeningStudy (UK_FOCSS)研究］。結(jié)果在卵巢癌患者中發(fā)現(xiàn)28例(0.82%)有害突變，而對(duì)照組發(fā)現(xiàn)3例(0.11%，P＜0.001)。卵巢癌病例中RAD51C突變(14例，0.41%)和RAD51D突變(12例，0.35%)比RAD51B突變(2例，0.06%)更為多見。來自UK_FOCSS研究的未受累參與者中發(fā)現(xiàn)了13例(0.65%)RAD51突變(7例RAD51C，5例RAD51D，1例RAD51B)，該比例顯著高于對(duì)照組(P＜0.001)。另外，RAD51突變攜帶者比非攜帶者更傾向于具有卵巢癌的家族史(P＜0.001)。這些結(jié)果證實(shí)了RAD51C和RAD51D是中等風(fēng)險(xiǎn)的卵巢癌易感基因，它們對(duì)上皮性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)意義可能使其成為常規(guī)臨床遺傳檢測(cè)中和BRCA1/2一起篩查的指標(biāo)［3］。

有證據(jù)顯示炎癥反應(yīng)作為啟動(dòng)因素和促進(jìn)因素可能增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。來自美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)的研究對(duì)炎癥和腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了基因水平的檢測(cè)，包括64 591例癌癥患者和74 467例對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)和結(jié)直腸癌有關(guān)(P=0.006)，炎癥相關(guān)細(xì)胞周期蛋白和肺癌有關(guān)(P=1.35×10－6)，免疫活化和卵巢癌有關(guān)(P=0.009)，另外，免疫系統(tǒng)發(fā)育的序列變異在乳腺癌發(fā)病中扮演了重要角色(P=0.001)，而固有免疫反應(yīng)參與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)(P=0.022)和卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)(P=0.003)。據(jù)此，炎癥反應(yīng)及其相關(guān)亞途徑和肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌及乳腺癌相關(guān)［4］。

預(yù)防

一項(xiàng)研究比較了接種和未接種HPV疫苗的女性之間的細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)差異，共納入1662名≤26歲的女性。接種和未接種HPV疫苗的女性相比，其細(xì)胞學(xué)呈現(xiàn)高度病變包括原位腺癌、不典型腺細(xì)胞(atypical glandular cells，AGC)以及不典型鱗狀細(xì)胞不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cell-cannot exlude HISL，ASC-H)的可能性降低53%(OR 0.47，95%CI:0.34～0.66)，組織學(xué)出現(xiàn)CIN2+的可能性降低36%(OR 0.64，95%CI:0.48～0.85)［5］。

診斷

一項(xiàng)來自比利時(shí)的單中心研究比較了宮頸癌影像學(xué)分期和手術(shù)分期的準(zhǔn)確性及對(duì)預(yù)后的影響。336例患者國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obestetrics，F(xiàn)IGO)分期均為IB2～ⅣA期，術(shù)前均通過正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像(positronemissiontomography/computedtomography，PET/CT)、PET或CT檢查行影像學(xué)分期。所有患者均進(jìn)行包括腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)切除在內(nèi)的分期術(shù)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除至腸系膜下動(dòng)脈水平。其中204例患者(189例內(nèi)鏡手術(shù)，15例開腹手術(shù))影像學(xué)上腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)正?；驔]有特別明顯的惡變。結(jié)果顯示即使影像學(xué)發(fā)現(xiàn)為陰性結(jié)果，依然有8%的患者會(huì)出現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6］。

治療

手術(shù)及相關(guān)問題

Arnaboldi等［7］的研究分析了49例擬行盆腔廓清術(shù)患者圍術(shù)期精神心理應(yīng)激的發(fā)生率，以及圍術(shù)期精神心理應(yīng)激和臨床參數(shù)之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)40%的患者在住院前有明顯的應(yīng)激狀態(tài)，但她們有適當(dāng)程度的自我調(diào)節(jié)能力。

在一項(xiàng)前瞻性研究中，為比較腹腔鏡手術(shù)是否會(huì)改變局部晚期宮頸癌的分期，以及手術(shù)分期的安全性，255例FIGO分期ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者隨機(jī)接受腹腔鏡分期+放化療或單純放化療治療。最終有130例患者接受手術(shù)分期，其中121例適合分析?；颊咂骄挲g47.2歲，平均體重指數(shù)(body mass index，BMI)為26.2 kg/m2，ⅡB、ⅢA、ⅢB和Ⅳ期分別有85例、4例、29例和3例。兩組在Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分、組織學(xué)、患病率和淋巴血管間隙浸潤等參數(shù)上沒有差別。總計(jì)93.4%的患者實(shí)現(xiàn)了后腹膜腹腔鏡手術(shù)，沒有手術(shù)相關(guān)死亡事件發(fā)生。其中1例患者轉(zhuǎn)開腹手術(shù)，2例出血超過500 ml。平均切除的盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)有19枚和17枚，陽性淋巴結(jié)數(shù)目分別為2.4枚和1.3枚。在121例手術(shù)患者中40例(33%)分期升級(jí)［8］。

H?ckel等于1999年提出“子宮全系膜切除術(shù)(total mesometrial resection，TMMR)”的術(shù)式，這種術(shù)式是基于個(gè)體發(fā)育的“隔間”胚胎學(xué)理論，切除苗勒氏管來源的組織(全子宮、雙輸卵管、全部宮骶韌帶和中上三分之二陰道)，保留非淋巴組織的“隔間”結(jié)構(gòu)(盆腔自主神經(jīng)、旁觀血管等)，范圍已足夠大，達(dá)到了極高的根治性，不需要再行補(bǔ)充放射治療，避免了放療所帶來的不良反應(yīng)，能達(dá)到較高的腫瘤局部控制率，對(duì)于早期宮頸癌患者而言，具有巨大的應(yīng)用潛力。但手術(shù)難度較高，并發(fā)癥發(fā)生率也較高。發(fā)表于Gynecological Oncology的一項(xiàng)多中心研究中，納入71例FIGO分期IA2～I(xiàn)B1期、行腹腔鏡下子宮全系膜切除的宮頸癌患者。中位手術(shù)時(shí)間260 min，估計(jì)出血量100 ml，中位住院時(shí)間6 d?？傆?jì)8例因?yàn)樾g(shù)中合并癥(包括1例左髂內(nèi)靜脈損傷，6例臟器損傷，1例輸尿管損傷)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)。術(shù)后發(fā)生2例膀胱陰道瘺和1例腹腔積血［9］。

手術(shù)并發(fā)癥也是研究關(guān)注的重要領(lǐng)域。Todo等［10］研究了宮體惡性腫瘤術(shù)中旋髂淋巴結(jié)至髂外血管遠(yuǎn)端淋巴結(jié)(circumflex iliac nodes to distal external iliac nodes，CINDEIN)切除和術(shù)后下肢淋巴水腫的相關(guān)性。共318例宮體惡性腫瘤患者進(jìn)行了CINDEIN切除，另有217例沒有切除的患者作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過中位71個(gè)月的隨訪，兩組下肢淋巴水腫發(fā)生率分別為34.3%和7.8%(P＜0.0001)。多因素分析證實(shí)輔助治療、切除淋巴結(jié)數(shù)目超過31個(gè)和CINDEIN切除與下肢淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

化療及相關(guān)問題

OCEANS研究作為著名的卵巢癌國際大型臨床研究，其最終生存結(jié)局和安全性分析結(jié)果是近期婦科腫瘤領(lǐng)域的重量級(jí)結(jié)果。OCEANS是在鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中開展的一項(xiàng)3期隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究。所有患者均有可測(cè)量的復(fù)發(fā)病灶，隨機(jī)接受吉西他濱/卡鉑(GC)+貝伐單抗或GC+安慰劑治療6～10個(gè)療程，此后貝伐單抗或安慰劑持續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展。至2013年7月19日數(shù)據(jù)截止時(shí)，總計(jì)353例患者(72.9%)死亡。研究組和對(duì)照組用于觀察總生存期(overall survival，OS)的中位隨訪時(shí)間分別為58.2個(gè)月和56.4個(gè)月，和中期分析結(jié)果一致的是，兩組之間的OS具有可比性(研究組比對(duì)照組:33.6個(gè)月比32.9個(gè)月，HR 0.95，log-rank P=0.65)，所有患者的亞組分析也得出同樣結(jié)論。研究組和對(duì)照組相比，高血壓(42.1%比8.6%)、鼻衄(54.7%比14.2%)、頭痛(48.6%比30.0%)和蛋白尿(19.8%比3.4%)更為多見。在研究組中，3～5級(jí)不良事件的發(fā)生率更高(90.3%比82.4%)，其中血小板減少(28.3%比18.9%)和蛋白尿(9.3%比0.4%)是最具差異的不良事件。研究組終止治療的比例也更高(22.3%比4.7%)。研究組中有4例患者因血液學(xué)不良事件(血小板減少、中性粒細(xì)胞減少)終止治療，另分別有10例因?yàn)楦哐獕骸?例因?yàn)榈鞍啄颉?例因?yàn)楸囚K止治療，這些是最常見的導(dǎo)致治療終止的非血液學(xué)不良事件。因此，OCEANS 3期臨床研究最終生存分析并未發(fā)現(xiàn)GC+貝伐單抗的治療優(yōu)于GC+安慰劑治療［11］。

為比較局灶晚期宮頸癌患者使用新輔助化療的長(zhǎng)期效果，一項(xiàng)研究納入446例FIGO分期IB2～I(xiàn)VA期的局灶晚期宮頸癌患者，患者在新輔助化療后接受根治性手術(shù)。新輔助化療的總體緩解率(完全緩解和部分緩解)為35.4%。中位隨訪時(shí)間12.7年，165例(37.0%)經(jīng)歷復(fù)發(fā)或死亡。手術(shù)時(shí)年齡增加、FIGO分期為Ⅲ/Ⅳ期、淋巴結(jié)陽性等因素均對(duì)生存有負(fù)面影響，而包含鉑類+紫杉烷類的新輔助化療和僅含鉑類的方案相比，能夠更好地改善預(yù)后［12］。

化療所致嘔吐是影響化療效果的重要因素。若干指南推薦應(yīng)用神經(jīng)激肽-1(Neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素用于高致吐性化療以預(yù)防惡性嘔吐。羅拉吡坦(Rolapitant)即為一種NK-1受體拮抗劑。Lancet Oncology發(fā)表了兩則羅拉吡坦國際性3期隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，分析羅拉吡坦預(yù)防化療導(dǎo)致惡心嘔吐的安全性和有效性。其一是羅拉吡坦對(duì)順鉑為基礎(chǔ)的高致吐性化療后反應(yīng)的預(yù)防效果，納入26個(gè)國家、155個(gè)癌癥中心的1087例患者;其二是羅拉吡坦對(duì)中等致吐性化療或包含蒽環(huán)類/環(huán)磷酰胺方案化療后反應(yīng)的預(yù)防效果，納入23個(gè)國家、170個(gè)癌癥中心的1369例患者。二者有類似的結(jié)果:在惡心嘔吐發(fā)生的高危時(shí)間內(nèi)(120 h)，羅拉吡坦組完全緩解率(沒有嘔吐或不應(yīng)用挽救性藥物)顯著高于對(duì)照組，而不良事件的發(fā)生率相似。未發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件和死亡。這兩項(xiàng)研究中都包括卵巢癌患者［13-14］。

Chu等［15］探討了環(huán)孢菌素、羥基脲、放線菌素D、甲氨蝶呤和長(zhǎng)春新堿(CHAMOC方案)治療高危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)的效果。研究包括1985—2012年間79例FIGO定義的高?；颊?評(píng)分≥7分)，共化療388個(gè)周期。其中68例患者中該方案為初治方案，其余11例是在其他治療失敗后或疾病復(fù)發(fā)后的挽救性治療。初治組和挽救性治療組中分別有85.3%(58/68)和72.7%(8/11)獲得完全緩解，兩組中3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為13.0%和3.4%，3/4級(jí)血小板減少的發(fā)生非常罕見(所有治療周期中發(fā)生率1.3%)。經(jīng)過9.7～13年的隨訪，除1例患者在化療后不久發(fā)生晚期結(jié)腸癌，沒有其他繼發(fā)腫瘤發(fā)生。研究者認(rèn)為，CHAMOC方案應(yīng)該作為高危GTN的首選治療，具有和EMA-CO方案相當(dāng)?shù)男Ч皖愃频亩唐诓涣挤磻?yīng)事件發(fā)生率，長(zhǎng)期合并癥較少，而EMA-CO繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高。

放療及相關(guān)問題

Ho等［16］研究了38例既往沒有接受過外照射治療的內(nèi)膜癌患者當(dāng)盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后接受調(diào)強(qiáng)放療的效果，其中13例接受放療前化療，21例接受同步放化療，5例患者在放療前和放療中均接受化療，6例患者在同步放化療結(jié)束后繼續(xù)給予化療?？偟牧馨徒Y(jié)治療量為45～50 Gy，大體腫瘤的中位總體劑量為64.7 Gy。從復(fù)發(fā)算起的中位OS為46.1個(gè)月，2年生存率為71%。同步放化療和化療后放療的患者相比，其OS顯著提高(61.9個(gè)月比28.7個(gè)月，P=0.034)?；熀蠓暖煹幕颊咂湓谝笆÷矢?，無復(fù)發(fā)間隔更短，接受的放療劑量更低，腫瘤級(jí)別更高。有3例患者發(fā)生3/4級(jí)胃腸道毒性反應(yīng)。

靶向治療及相關(guān)問題

在GOG 0218研究中，患者接受細(xì)胞毒化療+同步貝伐單抗靶向治療或者單純細(xì)胞毒化療，以有無腹水作為前瞻性因素進(jìn)行預(yù)后及貝伐單抗治療效果的判斷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩治療組在腹水發(fā)生比例和其他預(yù)后因素上水平相當(dāng)。共886例(80%)患者存在腹水，221例(20%)患者沒有腹水。有腹水的患者有如下傾向:功能狀態(tài)更差(P＜0.001)、病理類型為漿液性更多(P=0.012)、基礎(chǔ)CA125更高(P＜0.001)、不理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)比例更高(P=0.004)。腹水的出現(xiàn)是OS不良的預(yù)后因素，但并非無進(jìn)展生存期(progress-free survival，PFS)的預(yù)后因素。在預(yù)測(cè)性分析中，沒有腹水的患者用貝伐單抗治療后其PFS和OS均未得到顯著改善。但是有腹水的患者以貝伐單抗治療后其PFS和OS均得到顯著改善。因此對(duì)于晚期卵巢癌患者，腹水與總體生存預(yù)后不良有關(guān)。但腹水患者似乎能夠從貝伐單抗的治療中長(zhǎng)期獲益［17］。

ICON7是著名的國際性3期開放隨機(jī)對(duì)照研究，包括11個(gè)國家的263個(gè)研究中心。卵巢癌患者按照高危早期(FIGO分期Ⅰ～Ⅱa期、3級(jí)或透明細(xì)胞癌)或晚期(FIGO分期Ⅱb～Ⅳ期)分組，東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group)行為狀態(tài)評(píng)分0～2分?；颊甙凑?∶1比例隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案［曲線下面積(area under the curve，AUC)5或6的卡鉑，175 mg/m2的紫杉醇，3周一次，總計(jì)6個(gè)周期］，或者標(biāo)準(zhǔn)化療方案+貝伐單抗(7.5 mg/kg，靜脈應(yīng)用，3周一次;持續(xù)到12個(gè)周期的維持治療)。從2006年12月至2009年2月，共招募1528例患者:化療組764例，貝伐單抗組764例。至研究截止日期(2013年3月31日)，中位隨訪48.9個(gè)月，714例患者死亡(化療組和貝伐單抗組分別為352例和362例)。結(jié)果貝伐單抗并沒有導(dǎo)致OS的獲益［化療組和貝伐單抗組分別為44.6個(gè)月(95%CI:43.2～45.9)和45.5個(gè)月(95% CI:44.2～46.7)，P=0.85］。對(duì)于事先定義的“預(yù)后不佳”的502例高?；颊叩耐馔菩蟹治鲋?，顯示加用貝伐單抗的聯(lián)合治療效益明顯(P=0.03)。但是在低?；颊?，限制性平均生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有關(guān)PFS的分析顯示兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于新診斷卵巢癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗并不能提高OS。不過對(duì)于預(yù)后較差的患者應(yīng)用貝伐單抗，OS能夠獲益，該結(jié)論與已發(fā)表的ICON7和GOG 0218試驗(yàn)有關(guān)PFS的結(jié)論相符［18］。

對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌，傳統(tǒng)化療方案的效果并不滿意。高腫瘤血管生成和高腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)濃度是預(yù)后不良的因素。西地尼布(cediranib)是一種有效的VEGF受體1、2和3的酪氨酸激酶抑制劑。發(fā)表于Lancet Oncology的一項(xiàng)2期研究(CIRCCa)評(píng)估西地尼布聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的效果。該研究納入17個(gè)英國癌癥治療中心69例患者，研究組34例，對(duì)照組35例。所有患者接受卡鉑(AUC=5)和紫杉醇(175 mg/m2)3周療法，最多6個(gè)周期，同時(shí)隨機(jī)接受西地尼布(20 mg/d口服)或安慰劑直至疾病進(jìn)展。中位隨訪24.2個(gè)月后，西地尼布組的PFS優(yōu)于安慰劑組(中位PFS 8.1個(gè)月比6.7個(gè)月，HR 0.58，單側(cè)P=0.032)。研究組中2/3級(jí)高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組(34%比11%)。兩組的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此，研究者認(rèn)為西地尼布聯(lián)合卡鉑/紫杉醇對(duì)于提高轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的無進(jìn)展生存有顯著效果，但是也伴隨著毒性反應(yīng)的增加［19］。

腫瘤疫苗與免疫治療

針對(duì)高危型HPV感染的治療性疫苗一直是宮頸癌免疫治療的開發(fā)重點(diǎn)。發(fā)表于Lancet的一項(xiàng)研究評(píng)估了靶向HPV-16和HPV-18 E6和E7蛋白的疫苗(VGX-3100)能否導(dǎo)致病理組織學(xué)CIN2/3的消退。來自7個(gè)國家、36個(gè)醫(yī)療中心的患者按照3∶1的比例接受6 mg VGX-3100或安慰劑(1 ml)治療。研究還按照年齡(＜25歲或≥25歲)以及CIN2或CIN3進(jìn)行分層分析。主要有效終點(diǎn)是在首次接種后36周病變消退至CIN1或正常。總計(jì)167例患者接受VGX-3100 (125例)或安慰劑(42例)治療。接種VGX-3100的患者49.5%(53/107)出現(xiàn)組織學(xué)消退，而安慰劑組有30.6%(11/36)出現(xiàn)組織學(xué)消退(P=0.034)。在病理消退的人群中，VGX-3100組病理消退至正常的比例顯著高于安慰劑組(81.1%比54.5%)，病毒清除率也高于安慰劑組(80%比50%)。年齡和病變級(jí)別并不影響病變消退率［20］。

生活質(zhì)量

一項(xiàng)來自加利福尼亞癌癥登記處(California Cancer Registry)的橫斷面調(diào)查分析470例18～40歲局灶宮頸癌(228例)和早期卵巢癌(125例)患者的性生活質(zhì)量。在宮頸癌患者中，92例進(jìn)行了保留生育功能的手術(shù)(錐切或根治性宮頸切除)，與84例未保留生育功能的患者(全子宮切除，保留至少一側(cè)卵巢)相比，性滿意度和性生活質(zhì)量評(píng)分沒有顯著差異。在卵巢癌患者中，82例保留生育功能，與39例切除雙附件的患者相比，性滿意度和性生活質(zhì)量評(píng)分也沒有顯著差異。因此，對(duì)于宮頸癌或卵巢癌患者，是否保留生育功能并不影響性滿意度或性生活質(zhì)量，其手術(shù)決策不應(yīng)基于保留性功能的考慮之上［21］。

來自芬蘭的一項(xiàng)大樣本研究探索了年輕惡性腫瘤患者的生育結(jié)局。該研究通過全國性的登記信息收集了1800例在診斷癌癥后初次分娩的女性癌癥生存者(診斷時(shí)年齡低于35歲)以及7137名其姐妹的資料，對(duì)患者及其姐妹的生育結(jié)局進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癌癥生存者的引產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(OR 1.17)和剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(OR 1.15)均增加，但包括器械助產(chǎn)、胎位異常、胎盤異常、產(chǎn)后出血等其他風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增加。生育風(fēng)險(xiǎn)最高的癌癥生存者是兒童期(0～14歲)即診斷癌癥的女性［22］。

預(yù)后評(píng)估

NRG Oncology/GOG 210研究分析了內(nèi)膜癌高危因素(尤其是非子宮內(nèi)膜樣亞型)和預(yù)后之間的相關(guān)性。經(jīng)過中位60個(gè)月的隨訪，在4609例患者中總計(jì)發(fā)生854例死亡，其中582例和內(nèi)膜癌有關(guān)。非子宮內(nèi)膜樣癌的腫瘤亞型、高齡、期別和內(nèi)膜癌預(yù)后顯著相關(guān)。在低級(jí)別內(nèi)膜樣癌病例中，內(nèi)膜癌特異性風(fēng)險(xiǎn)和診斷時(shí)年齡(HR 1.04，95%CI:1.01～1.06)、BMI(Ⅱ型肥胖比正常BMI:HR 2.29，95%CI:1.06～4.98)有關(guān)。在高級(jí)別內(nèi)膜樣癌病例中，內(nèi)膜癌特異性風(fēng)險(xiǎn)和診斷時(shí)年齡有關(guān)(HR 1.05，95%CI:1.02～1.07)。在非內(nèi)膜樣癌病例中，漿液性癌患者和癌肉瘤患者的腫瘤特異性風(fēng)險(xiǎn)均和產(chǎn)次有關(guān)［經(jīng)產(chǎn)比未產(chǎn):HR分別為0.55(95%CI:0.36～0.82)和2.01 (95%CI:1.00～4.05)］［23］。

荷蘭的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星狀淋巴血管間隙浸潤(lymph vascular space infiltration，LVSI)是早期宮頸癌的獨(dú)立高危因素。所謂衛(wèi)星狀LVSI定義為浸潤淋巴管/血管距離腫瘤細(xì)胞10 mm以上，而并聯(lián)的(conjoined)LVSI指LVSI緊鄰腫瘤。該研究包括210例IA2和IB1期宮頸癌患者，均行廣泛全子宮切除或根治性宮頸切除伴盆腔淋巴結(jié)切除。多因素分析顯示，分化程度、并聯(lián)的LVSI和衛(wèi)星狀LVSI是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。對(duì)于低危宮頸癌患者(沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，僅衛(wèi)星狀LVSI與PFS和OS相關(guān)［24］。

血小板升高是婦科惡性腫瘤患者常見的現(xiàn)象，其預(yù)后意義值得探討。Andersen等［25］的研究包括581例原發(fā)性婦科癌癥患者，根據(jù)診斷前的血小板水平分為3組:正常組，(150～400)×109/L;中等組，(＞400～550)×109/L;嚴(yán)重組，＞550×109/L。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非局限性病變的患者診斷前血小板水平更高。嚴(yán)重組和中等組的中位OS分別為1.04年和3.25年。如果按照診斷時(shí)期別進(jìn)行調(diào)整，中等組和嚴(yán)重組所有原因的死亡率仍然很高(HR分別為1.51和3.15)。類似的發(fā)現(xiàn)也見于癌癥特異性死亡率分析中。因此，診斷前的血小板水平和婦科晚期癌癥以及所有原因的死亡率增高有關(guān)。

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