吳彪，余晶晶，王志炎

食管未分化癌5例臨床病理特點分析

吳彪，余晶晶，王志炎

目的觀察食管未分化癌的臨床病理特點、免疫表型特征、鑒別診斷要點及預后特征。方法回顧性分析5例經(jīng)手術切除病理確診的食管未分化癌的組織形態(tài)學特征、免疫組化表達譜及臨床預后信息。結果大體上，3例腫瘤位于遠端食管，2例位于胃食管連接處；腫瘤大小2.2～4.8 cm；5例腫瘤大體上均表現(xiàn)為盤狀隆起型腫塊，3例中央可見凹陷或潰瘍形成；腫塊邊緣及基底部呈推擠狀，與周圍食管和胃分界尚清；免疫組化染色，5例腫瘤均彌漫強表達角蛋白（CK）AE1/AE3，斑駁狀表達角蛋白Cam5.2，4例腫瘤局灶表達Vimentin；平均隨訪37個月，4例腫瘤出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移，其中3例患者因轉移而死亡。結論食管未分化癌是一種具有高度侵襲性的上皮性惡性腫瘤，常見局部復發(fā)和遠處轉移。組織學特征上容易與惡性黑色素瘤和惡性淋巴瘤混淆，仔細的形態(tài)學觀察并輔以免疫組化染色通?？蓪⑵錅蚀_的診斷和區(qū)分。

食管癌；未分化癌；病理；診斷

在2010年最新的世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類中，鱗狀細胞癌和腺癌占所有原發(fā)性食管癌的近90%，其他少見的組織學亞型包括小細胞癌、基底細胞樣癌及未分化癌等[1]。食管未分化癌罕見，預后差，目前中文文獻中較少報道。本文收集和報道5例食管未分化癌，并結合文獻對其臨床病理特點、免疫表型特征和預后進行分析和討論。現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集寧波市鄞州第二醫(yī)院2006年1月至2015年6月間收治的食管未分化癌共5例。所有病例均行食管癌根治切除術，切除標本均重新回顧組織學和免疫組化切片，依據(jù)2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類的食管未分化癌的診斷標準而確診[1]。

1.2方法標本經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 m切片，HE染色。復習所有病例的臨床病理資料，記錄臨床數(shù)據(jù)及大體表現(xiàn)。鏡下主要觀察腫瘤的組織學構型和生長方式（合體狀、推擠或浸潤性生長），侵犯層次，有無脈管內瘤栓以及神經(jīng)侵犯，有無淋巴結轉移以及淋巴結轉移的數(shù)目；細胞和細胞核特征；核分裂計數(shù)；間質特征（淋巴漿細胞浸潤、促結締組織增生反應等）。免疫組化染色采用En-Vision兩 步 法，AE1/AE3、Cam5.2、CK5/6、CK34be12、P63、CDX2、Vimentin、HMB45、S100、LCA、CD30、ALK-1、CgA、Syn、NSE、Her2及Ki67等一抗以及二抗、DAB顯色劑均為Dako公司產(chǎn)品。在免疫染色過程中均進行陽性和陰性對照。免疫組化染色依據(jù)是否存在染色信號而判斷為陰性或陽性。AE1/AE3、Cam5.2、CK5/6、CK34be12、Vimentin胞漿和胞膜著色為陽性；LCA、CD56、Her2胞膜著色為陽性；CD30胞膜和核旁高爾基區(qū)著色定義為陽性；ALK-1、HMB45、CgA、Syn、NSE胞漿著色為陽性；S100、CDX2、P63及Ki67胞核著色為陽性。染色范圍依據(jù)陽性細胞的比例分別定義為陰性（－，0），局灶/斑駁陽性（+，0～50%），彌漫陽性（2+，＞50%）。Ki67增殖指數(shù)計數(shù)染色強度較高的10個高倍鏡視野下陽性細胞數(shù)的百分比取平均值。隨訪采用電話詢問或信件隨訪，隨訪時間從初次手術確診至2015年12月。

2　結果

2.1臨床特征5例患者均為男性，年齡59～78歲，中位年齡68歲。4例患者以進行性吞咽困難，1例以胃食管反流癥而就診；3例伴有不同程度的體質量減輕，2例伴發(fā)胸痛，其中1例伴有貧血。臨床癥狀持續(xù)時間從1周至6個月不等（平均9周）。1例患者3年前患有直腸腺癌，另4例無既往腫瘤史。5例患者均無家族史。所有患者均行根治性食管癌切除術，腫瘤均完整切除，2例患者術后行新輔助化療，另3例術后未接受其它治療。

2.2大體特征大體上，3例腫瘤位于遠端食管，2例位于胃食管連接處。腫瘤大小2.2～4.8 cm（中位3.2 cm）。5例腫瘤大體上均表現(xiàn)為盤狀隆起型腫塊（封四彩圖5），3例中央可見凹陷或潰瘍形成。切面腫瘤呈灰白色，質實，其中2例可見壞死；腫塊邊緣及基底部呈推擠狀，與周圍食管和胃分界尚清（封四彩圖6）。

2.3鏡下表現(xiàn)低倍鏡下，腫瘤細胞呈實性膨脹性生長，間質稀少（封四彩圖7）。5例腫瘤表面均可見不同程度的潰瘍形成，2例腫瘤累及黏膜下層，1例累及深肌層，2例侵犯外膜層。4例腫瘤基底部呈推擠狀生長伴有斑駁狀淋巴漿細胞浸潤，1例腫瘤局灶呈不規(guī)則浸潤性生長。3例腫瘤可見多灶狀的地圖樣壞死。瘤細胞中等偏大，胞漿豐富雙嗜性，部分區(qū)域呈合體狀生長。細胞核圓形或卵圓形，染色質呈空泡狀，核仁較明顯，1個或2個。核分裂像活躍，9～57個/10個高倍鏡視野（平均22個/10個高倍鏡視野）（封四彩圖7）。2例局灶可見梭形肉瘤樣細胞，其中1例局灶呈橫紋肌樣細胞分化（封四彩圖8）；3例局灶可見多形性核伴瘤巨細胞，其中1例偶見反應性破骨樣巨細胞。2例腫瘤局灶（＜1%）區(qū)域可見腺癌樣分化結構，5例腫瘤內均未見鱗狀細胞癌分化證據(jù)。4例可見局灶脈管內癌栓形成（封四彩圖9）。5例腫瘤手術切緣均為陰性，3例伴有局部淋巴結轉移（2/8至11/19），根據(jù)第7版AJCC腫瘤分期，5例腫瘤中1例為臨床I期，1例為臨床II期，3例為III期。

2.4免疫組化染色結果免疫組化染色5例腫瘤均彌漫強表達角蛋白（CK）AE1/ AE3（封四彩圖10），斑駁狀表達角蛋白Cam5.2；4例腫瘤局灶表達Vimentin，1例腫瘤局灶區(qū)表達CDX2。所有病例均不表達CK5/6、CK34be12、P63、HMB45、S100、LCA、CD30、ALK-1、CgA、Syn、NSE及Her2。Ki67增殖指數(shù)60%～95%（平均86.4%）（封四彩圖11）。

2.5隨訪結果5例患者均獲得隨訪資料，隨訪時間8～68個月，平均37個月。4例腫瘤出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移，其中3例患者因多器官轉移而死亡，轉移部位包括肝、肺、骨、腸系膜、網(wǎng)膜和皮膚等。

3　討論

未分化癌是一種罕見的具有高度侵襲性的惡性上皮性腫瘤，其在全身各臟器內均可發(fā)生，包括胃腸道、甲狀腺、卵巢、子宮及膀胱等[2]。食管未分化癌非常罕見，目前中英文文獻中關于食管未分化癌的臨床病理特征描述比較少見。在2010 年WHO分類中占所有食管原發(fā)性上皮性腫瘤的比例不到5%[1]，本文報道本院10年期間收治的食管未分化癌5例，占期間所有切除食管癌的比例約6.9%，與文獻報道的食管未分化癌的比例大致一致，Le等[3]和VanMeerten等[4]報道食管未分化癌的比例分別為3.8%和4.0%。

臨床上，食管未分化癌通常表現(xiàn)為進行性的吞咽困難、胸痛或體質量減輕，好發(fā)于遠端食管和食管胃連接處。大體上表現(xiàn)為外生性的膨脹性腫塊，切面常見表面潰瘍形成，腫瘤在巨檢上通常界限清楚，邊界呈推擠狀，但顯微鏡下常見至少是局灶性的浸潤性邊界。組織學上，食管未分化癌定義為成片的單形性或未分化上皮性腫瘤細胞，無或僅有局灶的（＜5%）的腺樣、鱗狀、或神經(jīng)內分泌分化[1-2]。本組 2例局灶可見腺癌分化，但比例不超過1%，其它形態(tài)學特點符合未分化癌的診斷標準。文獻中報道的食管未分化癌其它的組織學特征包括腫瘤常見合體狀生長方式，間質稀少；部分區(qū)域可伴有梭形細胞肉瘤樣癌分化，或核偏位伴有胞漿內包涵體的橫紋肌樣細胞分化，或伴有瘤巨細胞分化。瘤細胞核分裂像多見，常見多灶狀壞死。大多數(shù)病例可見淋巴管內癌栓形成以及淋巴結轉移。本組2例腫瘤局灶可見梭形肉瘤樣細胞，1例局灶呈橫紋肌樣細胞分化，3例局灶可見多形性核伴瘤巨細胞。4例可見局灶脈管內癌栓形成，3例伴有局部淋巴結轉移。這些結論均與文獻報道的結論相一致。

免疫表型特征食管未分化癌至少局灶性表達CK，主要是低分子質量和廣譜CK，同時缺乏鱗狀細胞癌分化、腺癌分化以及神經(jīng)內分泌分化的特異性標志物，如P63、P40、CDX2、CgA、Syn及NSE等。本文5例腫瘤均彌漫強表達CKAE1/AE3，斑駁狀表達CK、Cam5.2。所有病例均不表達CK5/6、CK34be12、P63、CgA、Syn及NSE，符合食管未分化癌的免疫標記特征。盡管1例腫瘤局灶表達腸型腺癌分化的標志物CDX2，但腫瘤無腺癌特異性的管腔形成和細胞內黏液分泌特征。4例腫瘤局灶Vimentin進一步證實腫瘤的分化比較差。

鑒別診斷食管未分化癌除了與低分化的鱗狀細胞癌、腺癌和神經(jīng)內分泌癌、外，尚需要與原發(fā)或轉移性惡性黑色素瘤及淋巴瘤特別是間變性大細胞淋巴瘤區(qū)別。食管原發(fā)性惡性黑色素瘤罕見，大體上也表現(xiàn)為外生性的膨脹性腫瘤，但與未分化癌不同，瘤細胞常見明顯的大而嗜酸性的包涵體樣核仁，仔細觀察常見不同程度的色素沉積，免疫組化染色不表達CK而表達HMB45和S100蛋白。間變性大細胞淋巴瘤非常罕見的情況下可累及食管，腫瘤細胞粘附性差，常見呈馬蹄形或半月形核的標志細胞，免疫組化通常表達LCA、CD30及ALK-1。

食管未分化癌腫瘤細胞增殖指數(shù)高，常見局部淋巴結轉移，臨床分期高，預后較腺癌和鱗狀細胞癌差。食管癌世界協(xié)作組報道[5]食管未分化癌在根治食管切除之后的1年生存率不到30%。相比較而言，AJCC III期的食管腺癌在根治食管切除之后的1年和5年生存率分別約為60%和20%。本組5例腫瘤中1例為臨床I期，1例為臨床II期，3例為III期。在平均隨訪37個月之內，4例腫瘤出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移，其中3例因多器官轉移而死亡。目前食管未分化的治療主要采取根治性食管切除并且密切監(jiān)測其復發(fā)和遠處轉移，術后放化療的作用還不明確。

食管未分化癌是一種具有高度侵襲性的上皮性惡性腫瘤，常見局部復發(fā)和遠處轉移。組織學特征上容易與惡性黑色素瘤和惡性淋巴瘤混淆，仔細的形態(tài)學觀察并輔以免疫組化染色通?？蓪⑵錅蚀_的診斷和區(qū)分。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.05.053

R735.1

A

1671-0800(2016)05-0663-02

2015-11-25

（本文編輯：陳志翔）

315000寧波，寧波市鄞州第二醫(yī)院

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