姜運秋　綜述　田穎　審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心，北京100020)

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長期抗凝者植入心臟植入裝置圍手術(shù)期抗凝策略

姜運秋綜述田穎審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心，北京100020)

【摘要】大量需要植入心臟植入裝置的患者正在接受長期抗凝治療，圍手術(shù)期面臨出血和血栓栓塞事件的雙重風險，多數(shù)指南推薦根據(jù)患者血栓栓塞危險度決定抗凝方案。圍手術(shù)期進行肝素橋接或雙聯(lián)抗血小板治療可顯著增加囊袋血腫發(fā)生的風險，而不間斷華法林可能是平衡利弊的優(yōu)秀策略?，F(xiàn)對長期抗凝者心臟植入型電子裝置植入圍手術(shù)期抗凝策略的現(xiàn)狀和進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】心臟植入型電子裝置；圍手術(shù)期；抗凝

隨著人口老齡化進展和起搏電生理領(lǐng)域技術(shù)的不斷進步，心臟植入型電子裝置(cardiovascular implantable electronic devices, CIED)的應(yīng)用日益廣泛。CIED包括永久起搏器(permanent pacemaker, PPM)、植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)、心臟再同步治療三腔起搏器等。據(jù)統(tǒng)計，10%接受PPM植入的患者正在使用口服抗凝藥 (oral anticoagulants, OAC)，在接受ICD植入的患者中，這一比例達到了25%[1]。這些接受長期抗凝治療的患者，在植入CIED的圍手術(shù)期面臨出血和血栓栓塞(thrombotic embolism, TE)事件的雙重風險。如何在其中尋求平衡一直是學(xué)術(shù)界爭論的熱點，現(xiàn)對長期抗凝患者CIED植入圍手術(shù)期抗凝策略的現(xiàn)狀和進展進行綜述。在此討論的抗凝為廣義的抗凝，包括傳統(tǒng)抗凝治療和抗血小板治療。

1CIED植入圍手術(shù)期抗凝策略概況

CIED植入圍手術(shù)期出血并發(fā)癥主要為囊袋血腫，其發(fā)生率在5%左右，最高可達30%[2]。雖不直接威脅生命，但囊袋血腫的影響并不輕微：可導(dǎo)致局部疼痛、住院日增加、醫(yī)療費用增加、感染概率增加、隨訪時間延長，某些情況下還需行血腫清除術(shù)或囊袋重建術(shù)，給患者帶來身心痛苦。為避免出血性并發(fā)癥，圍手術(shù)期常中斷服用OAC。

雖然停藥期間TE事件發(fā)生概率較小，但后果常嚴重；且華法林停藥后可出現(xiàn)暫時性高凝狀態(tài)，即“反跳現(xiàn)象”。因此，臨床常在停藥期間用低分子肝素(low-molecular-weight heparin, LMWH)等短效抗凝藥進行“橋接”治療，此時國際標準化比值(INR)不必處于治療范圍內(nèi)[3]。此外，新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants, NOAC)不斷成熟，隨著相關(guān)文獻的大量涌現(xiàn)，相信未來會有更多抗凝理念的變化。目前抗凝方案眾多，圍手術(shù)期抗凝藥物的最佳使用策略尚有待明確。

2指南推薦

目前尚無單獨討論CIED植入圍手術(shù)期抗凝治療的指南，臨床多遵從外科手術(shù)圍手術(shù)期抗凝指南的推薦，多數(shù)指南根據(jù)患者的TE危險度決定抗凝方案。2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)抗栓治療及血栓預(yù)防指南第9版[4]指出：TE高危情況包括三類：CHADS2評分≥5分的心房顫動(房顫)、二尖瓣置換術(shù)后、近3個月發(fā)生過靜脈TE?；颊吣觐A(yù)計栓塞風險>10%，圍手術(shù)期應(yīng)予橋接治療：術(shù)前5 d停用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist, VKA)，LMWH術(shù)前24 h用最后一劑，術(shù)后48～72 h恢復(fù)LMWH。中危情況包括三類：CHADS2評分3～4分的房顫、最近3～12個月發(fā)生過靜脈栓塞事件或存在活動性惡性腫瘤、主動脈雙葉瓣植入合并1項或多項腦卒中危險因素?；颊吣觐A(yù)計栓塞風險5%～10%，評估個人及手術(shù)相關(guān)因素后決定是否橋接。低危情況包括CHADS2評分0～2分的房顫、近12個月無靜脈TE且無其他危險因素、主動脈雙葉瓣植入不伴房顫或其他危險因素。低危患者年預(yù)計栓塞風險<5%，推薦不進行橋接。無論何種危險度的患者，在凝血功能正常前提下應(yīng)術(shù)后12～24 h盡早恢復(fù)服用VKA。

針對機械瓣置換術(shù)后患者，2014年AHA/ACC瓣膜病管理指南[5]推薦主動脈機械瓣不合并其他血栓形成危險因素者圍手術(shù)期停用華法林，INR不達標時無需橋接；但合并高齡等血栓形成危險因素時或有機械二尖瓣者應(yīng)使用LMWH或普通肝素橋接。針對規(guī)律服用NOAC的患者，2012年ESC房顫管理更新指南[6]中指出因達比加群起效和失效均迅速，多數(shù)情況下不需橋接，術(shù)后應(yīng)盡早恢復(fù)用藥。

3抗凝治療與出血性并發(fā)癥

3.1肝素的使用

無論術(shù)前還是術(shù)后，圍手術(shù)期應(yīng)用肝素可大幅提高出血風險，其囊袋血腫形成風險比單用華法林或不抗凝者高5～10倍。Tompkins等[7]發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用肝素是出血性并發(fā)癥最強的危險因素。ORBIT-AF注冊研究[8]子結(jié)果印證了上述結(jié)論，橋接抗凝者出血風險是不更改抗凝方案者的3.8倍，且術(shù)后30 d內(nèi)腦卒中、心肌梗死、大出血、住院治療或死亡的風險較高。不僅如此，肝素橋接者一旦發(fā)生囊袋出血，其程度也更嚴重，Cano等[9]的研究納入849例患者，共發(fā)生53例囊袋血腫，其中8例需進行囊袋重建手術(shù)的病例均發(fā)生在伊諾肝素橋接組。然而，也有亞洲研究認為使用肝素并不增加出血風險，中國安貞醫(yī)院研究[10]納入瓣膜置換術(shù)后長期服用華法林并接受起搏器植入的患者153例，分為圍手術(shù)期不停藥組、橋接抗凝組和停藥組，其囊袋出血風險和平均住院日均無顯著差異。

進一步研究顯示術(shù)后應(yīng)用肝素對血腫發(fā)生率的影響強于術(shù)前應(yīng)用，Robinson等[3]發(fā)現(xiàn)術(shù)前1晚是否應(yīng)用LMWH對血腫形成率無顯著影響，而術(shù)后應(yīng)用LMWH患者囊袋血腫發(fā)生率是未應(yīng)用者的3倍(23% vs 8%)。此外，術(shù)后早期應(yīng)用肝素將進一步增加出血風險。Mayo Clinic一項納入2 182例患者的大型研究[11]顯示，LMWH橋接者中所有大量出血事件均發(fā)生在術(shù)后24 h內(nèi)接受肝素的患者中。進一步比較術(shù)后立即使用和術(shù)后12 h使用較大劑量肝素的出血發(fā)生率，前者達28%，后者可降為12%[12]。

3.2VKA的使用

圍手術(shù)期VKA的使用對出血事件發(fā)生率亦有重要影響，目前公認術(shù)前停藥時間過短是發(fā)生血腫的危險因素。Schulman等[13]嘗試通過減量服用華法林將INR控制在一定范圍內(nèi)，進而控制出血風險。具體方案為根據(jù)基線INR服用半量華法林3～6 d，術(shù)前目標INR≤1.7。結(jié)果顯示橋接組和華法林減量組囊袋出血發(fā)生率無顯著差異，且均無大出血或TE事件，安全性類似。值得一提的是，由于華法林藥理效應(yīng)的不可預(yù)測性，華法林減量組術(shù)前INR難以達標，該試驗提前終止。此外，中國安貞醫(yī)院研究[10]發(fā)現(xiàn)INR值與囊袋出血發(fā)生率并無線性關(guān)系，不間斷華法林組INR值雖顯著高于停藥組，但兩組囊袋血腫發(fā)生率并無差異。綜上，通過減量服用華法林控制INR來調(diào)控出血風險可能是一個錯誤的研究方向。

3.3抗血小板藥物的使用

目前公認圍手術(shù)期雙聯(lián)抗血小板治療可顯著增加血腫發(fā)生率，中國阜外醫(yī)院報導(dǎo)可達19.3%[14]。冠心病患者支架置入術(shù)后30 d內(nèi)為支架內(nèi)血栓高危期，停用雙聯(lián)抗血小板治療可造成支架內(nèi)血栓形成這一嚴重并發(fā)癥。因此，如確有CIED植入需求，即便囊袋出血發(fā)生率高也不宜中斷抗血小板治療或推遲CIED植入手術(shù)。針對阿司匹林單藥抗血小板患者，ACCP指南第9版[8]推薦心血管事件中高危患者圍手術(shù)期不間斷使用阿司匹林，而低危患者術(shù)前停藥7～10 d。

4抗凝治療與TE事件

鑒于高?；颊叩腡E可造成災(zāi)難性的后果，合理預(yù)防栓塞至關(guān)重要。VKA停藥期間TE風險與患者服藥原因有關(guān)，其中因房顫服藥患者風險較高。對于非瓣膜性房顫患者，通常用改良后的CHA2DS2-VASc評分作為圍手術(shù)期腦卒中風險評估標準，評分≥6分視為高危。

對于長期服用VKA的患者，多數(shù)研究認為橋接抗凝在減少圍手術(shù)期栓塞事件方面亦不占優(yōu)勢。BRIDGE研究[15]是一項針對房顫患者圍手術(shù)期橋接抗凝的隨機雙盲對照試驗。術(shù)后30 d內(nèi)，橋接抗凝組腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞事件發(fā)生率為0.3%，較非橋接組并無優(yōu)勢；且橋接組大量出血事件顯著多于非橋接組。

5平衡出血事件與TE事件

采用合理策略平衡圍手術(shù)期出血事件與TE事件是目前的研究熱點。2013年發(fā)布結(jié)果的BRUISE CONTROL[16]多中心單盲隨機臨床試驗闡述了TE中危和高危患者圍手術(shù)期不間斷使用VKA的良好前景，因不停藥者圍手術(shù)期囊袋血腫形成率顯著低于橋接者，而TE發(fā)生率并不增加，該試驗提前結(jié)束。另有多項試驗證實了不停用VKA的優(yōu)越性：Al-Khadra等[17]采用改良的腋窩入路手術(shù)方式，圍手術(shù)期不停用華法林囊袋血腫形成率為2%，且預(yù)期TE率為0.7%。另一項研究[18]中，不間斷使用華法林患者平均INR為2.6，血腫發(fā)生率同樣為2%，與INR<1.5的人群并無差異。根據(jù)上述研究結(jié)果，有專家推薦中高危患者PPM/ICD植入圍手術(shù)期不停用華法林。圍手術(shù)期不間斷使用VKA的優(yōu)勢不止于此，該策略或可簡化臨床上繁雜的危險分層工作。一項納入148例患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，對TE高危和低?；颊卟患訁^(qū)別地進行圍手術(shù)期持續(xù)OAC抗凝并不增加低?；颊吣掖[的發(fā)生率，且兩組均未發(fā)生TE事件，說明這一策略可能安全可行。

然而，也有小樣本研究認為即便圍手術(shù)期不進行任何抗凝也不增加總體并發(fā)癥發(fā)生率。甚至有研究發(fā)現(xiàn)二者囊袋血腫的發(fā)生率亦無差異[20]。但該方案帶來的栓塞風險是否可被接受尚有待進一步討論。

6NOAC的圍手術(shù)期管理

VKA華法林一直是長期口服抗凝的首選藥物，而NOAC是INR不穩(wěn)定患者理想的替代選擇。目前多數(shù)相關(guān)圍手術(shù)期數(shù)據(jù)廣泛納入各類外科手術(shù)，而針對CIED植入手術(shù)的數(shù)據(jù)匱乏，服用此類藥物的患者是否需要抗凝橋接治療尚存疑問。RE-LY研究[21]發(fā)現(xiàn)服用達比加群110 mg、150 mg和華法林的房顫患者圍手術(shù)/操作期發(fā)生大量出血、缺血性卒中和體循環(huán)栓塞風險均無顯著差異。達比加群術(shù)前停藥時間<48 h的患者出血率高，提示NOAC術(shù)前停藥時間不宜過短。ROCKET AF研究和ARISTOTLE研究分別評估了圍手術(shù)期中斷利伐沙班、阿哌沙班的安全性，術(shù)后30 d內(nèi)大量出血事件和栓塞事件發(fā)生率與服用華法林組相比均無顯著差異。NOAC藥物目前尚無高效拮抗劑，一旦發(fā)生囊袋血腫治療難度較大，因此圍手術(shù)期抗凝策略趨于保守。但亦有小規(guī)模的臨床試驗[22]探討圍手術(shù)期持續(xù)服用NOAC的安全性，25例患者中僅1例出現(xiàn)輕度血腫，提示圍手術(shù)期不停用NOAC可能安全。

7結(jié)論

為減少囊袋出血，縮短住院日，降低花費并避免過度醫(yī)療，對于非TE高?；颊邞?yīng)盡量避免橋接抗凝。目前，圍手術(shù)期不間斷使用VKA或為兼顧出血與TE風險的理想策略之一。隨著NOAC的發(fā)展，圍手術(shù)期停藥時間有望不斷縮短，但其具體應(yīng)用策略有待明確。國際上針對CIED植入圍手術(shù)期抗凝策略的指南有待制定和實踐。

[ 參 考 文 獻 ]

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Perioperative Anticoagulation of Cardiovascular Implantable Electronic Devices Implantation in Patients Receiving Long-term Anticoagulant Therapy

JIANG Yunqiu,TIAN Ying

(HeartCentre,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】A large proportion of patients who require cardiovascular implantable electronic devices(CIED) implantation surgery are receiving long-term anticoagulant therapy, undertaking risks of both hemorrhagic and thromboembolic events during perioperative period. Most guidelines recommend altering anticoagulant regimens according to thromboembolism risks. The use of perioperative heparin bridging or dual antiplatelet therapy significantly increases the risk of pocket-hematoma. Warfarin continuation appears promising in terms of balancing the pros and cons. This article aims at reviewing the current status and potential development of CIED perioperative management of anticoagulant therapy.

【Key words】Cardiovascular implantable electronic devices; Perioperative period; Anticoagulation

收稿日期：2015-12-22

【中圖分類號】R540.4+6;R973+2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.003

作者簡介：姜運秋(1993—)，在讀碩士，主要從事心臟起搏與電生理研究。Email:jiangyq@mail.ccmu.edu.cn通信作者：田穎(1973—)，副主任醫(yī)師，博士后，主要從事心律失常的起搏和消融治療研究。Email:octorty2000@163.com