盛董董 綜述，宋光魯 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830054)

·綜 述·

促紅細(xì)胞生成素衍生物的腎臟保護(hù)作用研究現(xiàn)狀與展望

盛董董 綜述，宋光魯 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830054)

促紅細(xì)胞生成素(EPO)除了具有造血活性外，還可通過抗凋亡、抗炎、抗氧化應(yīng)激等途徑對(duì)腎組織產(chǎn)生保護(hù)作用。但大劑量全身性地使用會(huì)引發(fā)高血壓、紅細(xì)胞增多癥、血栓形成等嚴(yán)重的血源性不良反應(yīng)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)EPO衍生物可起到與EPO類似的腎臟保護(hù)作用而無明顯的血源性副作用。該文概括EPO主要的腎臟保護(hù)作用機(jī)制，并重點(diǎn)介紹EPO衍生物在腎損傷中的保護(hù)作用及其機(jī)制，旨在對(duì)EPO衍生物的研究現(xiàn)狀有一個(gè)科學(xué)認(rèn)識(shí)。

促紅細(xì)胞生成素；衍生物；腎臟保護(hù)

急性腎損傷在腎移植、腎癌的保留腎單位手術(shù)以及感染性休克、造影劑損傷等疾病中普遍存在，也是導(dǎo)致急性腎功能衰竭的主要原因之一，為目前臨床上有待解決的難題，故探索一些新的藥物治療方式引起人們廣泛關(guān)注。促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)是一種活性糖蛋白，成人EPO主要由腎臟分泌，少部分由肝臟合成，能夠促進(jìn)骨髓祖紅細(xì)胞的存活、增生和分化，達(dá)到快速提高血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積的作用，目前臨床上主要應(yīng)用于腎性貧血的治療。近年來有研究表明EPO具有很多治療貧血之外的功能：如抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎、促腎小管上皮細(xì)胞再生等；在多個(gè)器官如神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟等均具有保護(hù)作用[1-4]。但大劑量或長(zhǎng)期使用EPO，可能造成對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的過度刺激，而導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥、高血壓及血栓形成等嚴(yán)重血源性副作用[5,6]。因此，開發(fā)無造血功能但具有腎臟保護(hù)作用的EPO衍生物成為目前研究的熱點(diǎn)。本文根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)EPO衍生物在急性腎損傷中的保護(hù)作用作一綜述。

1 EPO腎臟保護(hù)作用研究現(xiàn)狀及其相關(guān)機(jī)制概述

目前關(guān)于EPO對(duì)急性腎損傷保護(hù)作用的相關(guān)研究多數(shù)集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，但也有少數(shù)臨床研究報(bào)道。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，EPO可通過抑制炎癥反應(yīng)、抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡及抑制氧化損傷等機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果不同，在一項(xiàng)前瞻性雙盲臨床試驗(yàn)中，BAHLMANN等[7]分別于再灌注時(shí)、術(shù)后第3天、7天給予實(shí)驗(yàn)組40 000IU的EPO，而對(duì)照組給予相同劑量的生理鹽水，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后移植腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生率相似，EPO對(duì)受體腎功能的恢復(fù)及腎臟組織學(xué)損傷無影響。在另外3項(xiàng)臨床研究中，研究者得到了與BAHLMANN等人相似的結(jié)果，EPO對(duì)移植腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生率及腎功能的恢復(fù)無影響[8-10]。在一項(xiàng)包含4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床薈萃分析表明，EPO對(duì)腎移植受體的腎功能恢復(fù)表現(xiàn)出保護(hù)作用趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。目前EPO在臨床試驗(yàn)中并未觀察到有意義的腎臟保護(hù)作用，其原因可能與EPO的給藥時(shí)機(jī)及給藥劑量的選擇有關(guān)。

EPO發(fā)揮腎臟保護(hù)作用主要機(jī)制有：①減少多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclearneutrophils,PMN)的浸潤(rùn)，抑制PMN所引起的炎癥反應(yīng)，減輕急性腎衰竭時(shí)腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)等炎癥因子的表達(dá)[12]。②通過上調(diào)血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1,HO-1)的表達(dá)發(fā)揮抗氧化應(yīng)激損傷[13]。③下調(diào)促凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白(Bcelllymphoma-2associatedXprotein,Bax)，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤X基因長(zhǎng)片段(Bcelllymphoma-extralarge,Bcl-xL)抗凋亡蛋白的表達(dá)，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinylaspartatespecificproteinase-3,Caspase-3)的活性表達(dá)，抑制細(xì)胞色素C由線粒體向細(xì)胞質(zhì)移位，從而抑制凋亡產(chǎn)生[14]。④抑制腎間質(zhì)纖維化的形成，促進(jìn)腎小球上皮細(xì)胞和血管增生[15]。⑤抑制核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)的活化和上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)的表達(dá)，從而改善血管內(nèi)皮功能，降低血管內(nèi)凝血，減輕炎癥反應(yīng)[16]。

2 EPO衍生物的腎臟保護(hù)作用

目前發(fā)現(xiàn)的EPO衍生物有5種，即氨基甲酰促紅細(xì)胞生成素(carbamylatederythropoietin，CEPO)、促紅細(xì)胞生成素衍生肽(helixBsurfacepeptide，HBSP)、焦谷氨酸促紅細(xì)胞生成素衍生肽(pyroglutamatehelixB-surfacepeptide，pHBSP)、去唾液酸促紅細(xì)胞生成素(asialoerythropoietin，asialoEPO)、氨基甲酰促紅細(xì)胞生成素-Fc融合蛋白(Carbamylatederythropoietin-FCfusionprotein，CEPO-FC)。由于關(guān)于CEPO-FC的相關(guān)研究較少，本綜述將對(duì)其余衍生物在急性腎損傷中的保護(hù)作用作一綜述。

2.1 氨基甲酰促紅細(xì)胞生成素(CEPO)的腎臟保護(hù)作用CEPO是LEIST等[17]于2004年通過孵育、透析、超濾一系列方法得到的EPO的一種衍生物。將EPO轉(zhuǎn)變?yōu)镃EPO的過程實(shí)質(zhì)上是EPO在適當(dāng)?shù)臈l件下暴露于氰酸鹽時(shí)，其含有的賴氨酸氨甲?；癁楦吖习彼岬倪^程。研究證實(shí)，CEPO沒有促進(jìn)紅細(xì)胞生成的作用，但對(duì)心臟、腦、腎臟等組織損傷仍然具有細(xì)胞保護(hù)的作用。HARUMI等[18]將CEPO和EPO作用于單側(cè)輸尿管完全梗阻所致急性腎損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)CEPO和EPO均可顯著抑制腎小管細(xì)胞凋亡和腎間質(zhì)纖維化，對(duì)急性腎損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。但EPO治療組小鼠血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于CEPO治療組小鼠，并發(fā)現(xiàn)EPO治療組小鼠有1/3發(fā)生了楔形腎梗死，其血源性不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于CEPO治療組。本研究亦探討了不同劑量CEPO及EPO對(duì)急性腎損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)在抗腎間質(zhì)纖維化方面，高劑量的治療顯著抑制了梗阻腎臟的間質(zhì)纖維化，而低劑量對(duì)抑制腎間質(zhì)纖維化無顯著影響。RYOICHI等[19]將CEPO和EPO作用于腎缺血再灌注損傷的大鼠模型以模擬臨床中常見的腎移植術(shù)。發(fā)現(xiàn)再灌注24h后CEPO治療組中血肌酐水平明顯低于鹽水治療，而EPO治療組只表現(xiàn)出抑制肌酐升高的趨勢(shì)，但和對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RYOICHI等[19]還發(fā)現(xiàn)再灌注24h后，CEPO表現(xiàn)出比EPO更強(qiáng)的抗腎小管上皮細(xì)胞凋亡作用。同樣，在促腎小管上皮細(xì)胞再生方面，CEPO較EPO表現(xiàn)出更強(qiáng)的再生作用。研究者指出CEPO和EPO對(duì)腎小管的保護(hù)作用可能是通過上調(diào)骨髓成紅細(xì)胞增多癥病毒E26癌基因同源物(V-etserythroblastosisvirusE26oncogenehomolog-1,ETS-1)、三磷酸肌醇蛋白激酶(phosphotidylinsitol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,Akt)的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，且CEPO較EPO表現(xiàn)出更強(qiáng)、更持久的抗凋亡及促再生作用。環(huán)孢素A(cyclosporinA,CsA)作為一種免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于臨床，它的使用使腎移植患者的生存率得到明顯提高。但是，長(zhǎng)期的使用可導(dǎo)致慢性腎臟病的發(fā)生，這也是臨床中亟需解決的難題之一。TOYOFUMI等[20]采用皮下注射環(huán)孢素A的方法建立了腎損傷大鼠模型，探討CEPO和EPO對(duì)于環(huán)孢素A所致腎損傷的保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制。發(fā)現(xiàn)給予CEPO和EPO治療后顯著抑制了腎間質(zhì)纖維化、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管細(xì)胞凋亡，并指出其抗凋亡作用可能是通過誘導(dǎo)Akt磷酸化進(jìn)而引起B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcelllymphoma-2,Bcl-2)家族抗凋亡基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。WILLEMIJN等[21]模擬了臨床中以腦死亡患者為供體的腎臟移植術(shù)，將腦死亡4h后大鼠左側(cè)腎臟給予再灌注，探討CEPO和EPO對(duì)于腎損傷的保護(hù)作用。發(fā)現(xiàn)CEPO顯著抑制了腎間質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制了腎組織中IL-1及IL-6的表達(dá)，改善了腎功能。但是，本研究發(fā)現(xiàn)給予CEPO和EPO治療后并沒有抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。所以，WILLEMIJN等指出CEPO對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能是通過改善腎臟中內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球功能實(shí)現(xiàn)的。

2.2 促紅細(xì)胞生成素衍生肽(HBSP)的腎臟保護(hù)作用HBSP是由BRINES等[22]于2008年首次發(fā)現(xiàn)并合成的，對(duì)EPO的結(jié)構(gòu)研究表明其由HelixA、B、C、D4個(gè)疏水螺旋連接成環(huán)，并發(fā)現(xiàn)HelixB與EPO的組織保護(hù)作用相關(guān)。BRINES根據(jù)其三維結(jié)構(gòu)合成了螺旋B表面肽，即促紅細(xì)胞生成素衍生肽(HBSP)，并進(jìn)一步證實(shí)其具有組織保護(hù)作用，而無促進(jìn)紅細(xì)胞生成的副作用[22]。在腎移植中，缺血再灌注損傷和環(huán)孢素A引起的腎損害是我們目前面臨的一大難題。WU等[23]建立腎缺血再灌注大鼠模型，并給予CsA灌胃以模擬臨床中腎移植時(shí)面臨的情況，發(fā)現(xiàn)HBSP抑制了缺血再灌注和CsA引起的腎小管損害和腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展，抑制了腎間質(zhì)的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制了凋亡相關(guān)蛋白胱天蛋白酶-3(Caspase-3)的活化與合成，并指出HBSP可能是通過抑制細(xì)胞凋亡與炎癥反應(yīng)來發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的。HBSP是由11個(gè)氨基酸組成的多肽，當(dāng)位于N端的谷氨酰胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)時(shí)就會(huì)形成焦谷氨酸，即形成PHBSP。NIMESH等[24]建立了失血性休克所致急性腎損傷大鼠模型，并于液體復(fù)蘇后60min時(shí)給予單劑量焦谷胺酸HBSP(pHBSP)。發(fā)現(xiàn)pHBSP可以促進(jìn)Akt和糖原合成酶激酶-3β(glycogensynthasekinase-3,GSK-3β)的磷酸化而抑制NF-κB的激活，促進(jìn)eNOS的磷酸化而導(dǎo)致NO的合成增加，從而揭示了HBSP在腎缺血再灌注中可能的保護(hù)機(jī)制。NIMESH等[24]還指出液體復(fù)蘇后60min給予pHBSP處理仍對(duì)缺血再灌注腎臟具有保護(hù)作用，這為重大創(chuàng)傷性疾病的治療提供了一個(gè)“黃金時(shí)段”。NIMESH等[25]通過夾閉兩側(cè)腎蒂建立了缺血再灌注大鼠模型，給予再灌注48h后，發(fā)現(xiàn)pHBSP可以促進(jìn)Akt和GSK-3β的磷酸化而抑制NF-κB的激活，還可以提高eNOS的磷酸化而增加NO的生成，從而揭示了pHBSP在腎缺血再灌注中可能的保護(hù)機(jī)制。YANG等[26]則證實(shí)了HBSP能顯著減輕小鼠腎臟缺血再灌注損傷后腎小管上皮細(xì)胞凋亡進(jìn)而改善腎功能，并給予一種Akt抑制劑治療后逆轉(zhuǎn)了HBSP的腎臟保護(hù)作用。該研究指出其腎臟保護(hù)作用與PI3K/Akt信號(hào)通路的激活和凋亡蛋白Caspase-9及Caspase-3的活化受抑制有關(guān)。國內(nèi)柴璐等[27]采用腹腔內(nèi)注射順鉑的方法建立了急性腎損傷大鼠模型，給予各組大鼠不同治療劑量的HBSP，發(fā)現(xiàn)HBSP可改善腎功能，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其再生從而對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用。該研究還提出HBSP的使用劑量與順鉑所致急性腎損傷的腎臟保護(hù)作用存在正相關(guān)關(guān)系，其機(jī)制考慮可能與HBSP的劑量加大，其在循環(huán)系統(tǒng)中的有效濃度時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。柴璐等[28]還發(fā)現(xiàn)HBSP對(duì)橫紋肌溶解所致急性腎損傷同樣起到抑制腎小管細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善腎功能的作用。

2.3 去唾液酸EPO(asialoEPO)的腎臟保護(hù)作用asialoEPO是GRASSO等[29]于2006年根據(jù)EPO的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，用唾液酸苷酶將重組人促紅細(xì)胞生成素結(jié)構(gòu)中的唾液酸消化，再應(yīng)用分離、純化技術(shù)得到的，并證明了其不僅仍具有神經(jīng)保護(hù)作用，而且血漿半衰期從5～6h縮短為2min，減少紅細(xì)胞慢性增生等不良反應(yīng)。臨床中，糖尿病是患者發(fā)生急性腎損傷(acutekidneyinjury,AKI)的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。NAKAZAWA等[30]建立了糖尿病小鼠腎缺血再灌注模型，發(fā)現(xiàn)asialoEPO可抑制腎間質(zhì)纖維化及腎小管上皮細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)糖尿病小鼠腎小管上皮細(xì)胞的再生。YUKIYO等[31]在造影劑誘導(dǎo)急性腎損傷之前1h給予單次劑量asialoEPO預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)抑制了腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，腎功能得到明顯改善，而且對(duì)紅細(xì)胞的生成沒有影響。研究者指出其腎臟保護(hù)作用可能是通過酪氨酸激酶2(januskinase2,JAK2)/ 轉(zhuǎn)錄因子5(signaltransducerandactivatoroftranscription5,STAT5)途徑來介導(dǎo)的，與YANG等[25]的研究結(jié)果一致，該實(shí)驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)asialoEPO抑制了Caspase-3的活化，并指出可能與抗腎小管上皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。TOSHIE等[32]給予小鼠行左側(cè)腎切除術(shù)，右腎缺血60min后給予再灌注，發(fā)現(xiàn)EPO和asialoEPO均顯著抑制了腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，但asialoEPO治療組小鼠較EPO治療組具有更高的生存率。TOSHIE等[32]還指出asialoEPO對(duì)缺血再灌注損傷的腎臟保護(hù)作用是通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)表達(dá)，抑制Bcl-2相關(guān)死亡啟動(dòng)因子(Bcl-2associateddeathpromoter,Bad)并激活抗凋亡分子Bcl-xL和X連鎖凋亡抑制蛋白(X-1inkedinhibitorofapoptosisprotein,XIAP)的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

3 展 望

目前，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已表明EPO衍生物對(duì)急性腎損傷具有保護(hù)作用，發(fā)揮與EPO相似的腎臟保護(hù)作用，但它避免了紅細(xì)胞增多、血壓升高、血栓形成等嚴(yán)重血源性副作用，具有良好的臨床應(yīng)用前景。由于目前關(guān)于EPO衍生物的研究較少，盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明其無EPO類似的血源性副作用，但是否會(huì)引起其他方面副作用尚不清楚，且目前尚無EPO衍生物腎臟保護(hù)作用的相關(guān)臨床研究，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究尤其是臨床研究來證明EPO衍生物的腎臟保護(hù)作用和安全性，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

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(編輯 何宏靈)

2016-02-01

2016-07-28

新疆醫(yī)科大學(xué)研究生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目(No.CXCY021)

宋光魯，主任醫(yī)師.E-mail:songgl030799@163.com

盛董董(1989-)，男(漢族)，在讀碩士研究生.研究方向：泌尿系結(jié)石與膿毒血癥.E-mail：1085660976@qq.com

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10.3969/j.issn.1009-8291.2016.12.021