張劍美　　莊永衛(wèi)　　黃　嵐　　朱雅碧浙江省麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江麗水　323000

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KIAA1199基因與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

張劍美莊永衛(wèi)黃嵐朱雅碧▲
浙江省麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江麗水323000

[摘要]KIAA1199基因是HUGE蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中KIAA基因家族中的重要成員，其表達(dá)主要通過遺傳和表觀遺傳機(jī)制調(diào)控，參與細(xì)胞內(nèi)信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡、運(yùn)動等生物學(xué)行為的重要功能。研究發(fā)現(xiàn)KIAA1199基因與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切，是一種促癌基因，在多種類型腫瘤中表達(dá)上調(diào)，尤其是結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤中明顯上調(diào)，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲及遷移等活動，重建腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的聯(lián)系，促進(jìn)EMT進(jìn)程。同時，KIAA1199基因與Wnt/β-catennin信號通路關(guān)系密切，是該通路的重要靶基因，并且可反饋調(diào)節(jié)該通路中重要復(fù)合體水平。由此認(rèn)為KIAA1199基因可通過上述一系列機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。

[關(guān)鍵詞]KIAA1199基因曰腫瘤曰W nt/β-catennin信號通路

腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，涉及多種生物學(xué)機(jī)制，并有促癌與抑癌基因參與調(diào)節(jié)，最終引起機(jī)體免疫紊亂，癌細(xì)胞不斷增殖、分化、侵襲及遷移，從而導(dǎo)致腫瘤惡性發(fā)展并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。故腫瘤基因組學(xué)研究一直是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究熱點，亦是腫瘤診治的有效切入點。KIAA1199基因是近年新發(fā)現(xiàn)的一種參與多種疾病發(fā)生發(fā)展的基因，尤其是與人體腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，對腫瘤的診斷治療及預(yù)后評估具有指導(dǎo)意義。

1　KIAA1 1 9 9　基因的結(jié)構(gòu)與功能

KIAA1199基因?qū)儆谌祟愋伦R別編碼大分子蛋白質(zhì)基因數(shù)據(jù)庫（human unidentified gene-encoded large proteinsdatabase，HUGE）中的一員，該數(shù)據(jù)庫在1994年由Kazusa基因研究中心設(shè)立，主要用于分析人類新識別的大片段cDNA（＞4 kb）編碼的蛋白質(zhì)（＞50 kDa），并且將編碼這些蛋白質(zhì)的基因統(tǒng)一用KIAA加4個數(shù)字編號命名[1]。KIAA1199基因位人類染色體帶15q25.1，其cDNA長度為5776 bp，編碼的蛋白質(zhì)分子量為150 kD，含1361個氨基酸。KIAA1199最早在2003年被報道與聽力功能密切相關(guān)，是非綜合性耳聾重要致病基因[2]。KIAA1199蛋白主要包含7個結(jié)構(gòu)域，分別為1個G8結(jié)構(gòu)域、2個GG結(jié)構(gòu)域和4個pbH1結(jié)構(gòu)域，其中G8結(jié)構(gòu)域包括8個保守的甘氨酸殘基、5個β-折疊雙鏈及1個α-螺旋，主要參與細(xì)胞外配體結(jié)合過程，GG結(jié)構(gòu)域包括7個β-折疊雙鏈和2個α-螺旋，目前功能尚不確切，pbH1結(jié)構(gòu)域由平行的β-螺旋重疊而成，具有水解多聚糖的作用[3-5]。

KIAA1199基因編碼的蛋白主要位于細(xì)胞中，但可被分泌至細(xì)胞外環(huán)境[6]。在正常人腦組織、胎盤及肺組織中表達(dá)量較高，但在肝臟、外周血、骨髓及骨骼肌中表達(dá)量極低[7]。KIAA1199基因表達(dá)主要通過遺傳和表觀遺傳調(diào)控機(jī)制來調(diào)節(jié)，在機(jī)體內(nèi)參與多種細(xì)胞信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，并具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移及凋亡等生物學(xué)行為的重要功能[8]。

2　KIAA1 1 9 9　基因與腫瘤的關(guān)系

現(xiàn)在越來越多證據(jù)表明，KIAA1199基因與人體多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。Terashima等[7]通過檢測62種人類腫瘤細(xì)胞株中KIAA1199 mRNA表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)在胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌及肺癌中表達(dá)量較正常組織明顯升高，特別是消化道腫瘤表達(dá)量尤高。該研究還證實，KIAA1199可與糖原磷酸化酶激酶的β亞基結(jié)合，促進(jìn)糖原分解及能量轉(zhuǎn)換，有利于腫瘤細(xì)胞在饑餓狀態(tài)下生存，減少凋亡發(fā)生，這可能是其促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。

2.1KIAA1199基因與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是最常見的消化系惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率都居全部惡性腫瘤的前列，且呈逐年上升的趨勢，早期診斷及手術(shù)治療可有效減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡[9]。

目前，諸多研究已證實KIAA1199基因在結(jié)直腸腺瘤和腺癌中表達(dá)水平明顯高于正常人結(jié)直腸組織，且結(jié)直腸腺癌組織中表達(dá)明顯高于癌旁組織，提示KIAA1199基因可能是結(jié)直腸上皮細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的一個重要生物標(biāo)記[10-12]。為檢測血清中KIAA1199基因表達(dá)是否與結(jié)直腸腺瘤（癌）組織中表達(dá)一致，Lapointe等[12]者通過定量PCR分析40例結(jié)直腸腺瘤（癌）患者和20例健康人血清中KIAA1199 RNA表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤（癌）患者31例（77.5%）血清中KIAA1199表達(dá)陽性，而對照組中僅6例（30%）表達(dá)陽性，兩組間表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），故認(rèn)為可通過監(jiān)測結(jié)直腸癌高危人群血清中KIAA1199基因表達(dá)來早期診斷腫瘤的發(fā)生，并及早進(jìn)行干預(yù)。但由于該試驗選取樣本量較小，還需要通過更大的臨床篩查試驗證實。另外，Sabates-Bellver等[6]認(rèn)為KIAA1199基因在結(jié)直腸中主要位于隱窩底部腺體細(xì)胞，不分泌至腸腔內(nèi)，如果糞便中檢測出該基因表達(dá)陽性，則需高度懷疑結(jié)直腸腺瘤（癌），可能對腫瘤早期診斷有一定意義。

為進(jìn)一步明確KIAA1199表達(dá)情況與結(jié)直腸癌臨床病理學(xué)關(guān)系，研究者采用免疫組化方法進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)KIAA1199蛋白主要表達(dá)于細(xì)胞核及細(xì)胞漿，結(jié)直腸腺癌組織中蛋白表達(dá)量亦明顯高于正常組織[11]。在KIAA1199蛋白細(xì)胞漿表達(dá)弱的患者中，肝、肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較細(xì)胞漿表達(dá)強(qiáng)的患者低，預(yù)后也較好。研究認(rèn)為這可能與表達(dá)在胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的KIAA1199蛋白參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，從而導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)功能異常有關(guān)。Xu等[13]通過構(gòu)建組織芯片及免疫組化方法對202例結(jié)直腸癌患者癌組織及對應(yīng)癌旁正常組織中KIAA1199蛋白表達(dá)水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中83例患者呈低表達(dá)或表達(dá)陰性，119例患者呈高表達(dá)。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果表明KIAA1199蛋白表達(dá)水平在結(jié)直腸癌組織中明顯高于癌旁正常組織，而且其高表達(dá)水平患者的腫瘤TNM分期、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況較低表達(dá)患者更嚴(yán)重。同時該研究未發(fā)現(xiàn)KIAA1199蛋白表達(dá)水平與患者性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、病理分化程度、及術(shù)前血漿CEA水平有明確相關(guān)性。張婷等[14]研究也表明結(jié)直腸癌組織KIAA1199蛋白表達(dá)水平與腫瘤浸潤深度和臨床分期成正相關(guān)，與患者生存期呈負(fù)相關(guān)。故認(rèn)為該基因可用于評估結(jié)直腸癌患者預(yù)后，并有可能成為治療靶點。

對于KIAA1199基因與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展之間的生物分子學(xué)機(jī)制，研究者普遍認(rèn)為與Wnt/β-catennin信號通路異常激活有關(guān)。該信號通路是調(diào)控細(xì)胞生長、發(fā)育和分化的關(guān)鍵通路之一，但是異常激活后，則會促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。正常人腸黏膜中，KIAA1199基因主要位于腸黏膜底部的隱窩中，而這也是Wnt/ β-catennin信號通路較為活躍的地方，但在結(jié)直腸癌患者中KIAA1199及Wnt蛋白表達(dá)量均明顯提高，幾乎表達(dá)于所有腸上皮細(xì)胞[6]。研究者通過抑制腸癌細(xì)胞中β-catennin/TCF基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)KIAA1199表達(dá)明顯下降，而在腸癌細(xì)胞株中敲除KIAA1199基因，Wnt/β-catennin信號通路受到抑制，故認(rèn)為KIAA1199 是Wnt信號的通路的靶基因，且兩者間存在蛋白-蛋白互相調(diào)節(jié)作用。

2.2KIAA1199基因與胃癌

胃癌在世界范圍內(nèi)發(fā)生率均較高，其中大約90%的胃癌患者死于胃癌浸潤轉(zhuǎn)移，目前尚缺乏對胃癌早期轉(zhuǎn)移的有效預(yù)測指標(biāo)，且缺乏有效的分子靶向藥物，5年生存率低[9]。

近年基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，相對于正常癌旁組織，胃癌組織中有100多個上調(diào)基因及近100個下調(diào)基因[16]。進(jìn)一步對基因簇進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)正常胃上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)復(fù)雜的重塑及功能改變與腫瘤發(fā)生進(jìn)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在上述表達(dá)改變的基因中，KIAA1199就是過表達(dá)并且與腫瘤形態(tài)發(fā)生及抗凋亡密切相關(guān)的基因之一。Jia等[17]進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞株中KIAA1199基因敲除后可減緩胃癌細(xì)胞的生長、增殖，但過表達(dá)胃癌細(xì)胞中KIAA1199基因則促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。

研究亦發(fā)現(xiàn)，胃癌中KIAA1199基因表達(dá)與臨床病理學(xué)存在相關(guān)性。Matsuzaki等[18]通過real-time RTPCR方法檢測110對胃癌及癌旁組織中KIAA1199 mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中KIAA1199基因表達(dá)明顯高于癌旁組織。應(yīng)用免疫組化方法檢測部分胃癌及癌旁組織的KIAA1199原位表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)KIAA1199蛋白主要表達(dá)于細(xì)胞漿，而且蛋白表達(dá)水平與mRNA水平基本一致。應(yīng)用X2統(tǒng)計分析提示KIAA1199mRNA表達(dá)水平與臨床病理特征存在相關(guān)性，高中分化腫瘤在高表達(dá)組明顯高于低表達(dá)組，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和腹膜播散發(fā)生率在高表達(dá)組明顯高于低表達(dá)組，臨床分期中，高表達(dá)組Ⅰ期患者少于低表達(dá)組，但Ⅳ期患者明顯多于低表達(dá)組。另外，KIAA1199表達(dá)量與預(yù)后也有關(guān)系，生存分析提示高表達(dá)組中5年生存率為29.6%，但低表達(dá)組為61.2%。多變量邏輯回歸分析也表明高表達(dá)組中發(fā)生漿膜及淋巴浸潤的風(fēng)險指數(shù)明顯升高。上述研究均提示KIAA1199基因與胃癌發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后關(guān)系密切，可以成為檢測胃癌的重要指標(biāo)，同時也可以是治療胃癌的一個靶點。

2.3KIAA1199基因與乳腺癌

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，99%發(fā)生在女性，全球乳腺癌發(fā)病率自20世紀(jì)70年代末開始一直呈上升趨勢，乳腺癌已成為當(dāng)前社會的重大公共衛(wèi)生問題[9]。

研究已發(fā)現(xiàn)KIAA1199基因在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)量較正常乳腺細(xì)胞明顯升高，尤其在侵襲性導(dǎo)管癌中表達(dá)量較高。古麗扎熱葉等[19]通過收集維吾爾族和漢族女性乳腺纖維腺瘤、乳腺癌患者的石蠟包埋組織標(biāo)本，采用免疫組織化學(xué)和RT-PCR法檢測KIAA1199蛋白和mRNA表達(dá)水平，結(jié)果顯示乳腺癌細(xì)胞中KIAA1199蛋白表達(dá)上調(diào)較纖維腺瘤細(xì)胞明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時研究亦表明，維吾爾族漢族女性乳腺癌表達(dá)上調(diào)率的變化趨勢具有共性，其族群差異無統(tǒng)計學(xué)意義。認(rèn)為KIAA1199蛋白表達(dá)上調(diào)伴隨著乳腺病變進(jìn)程，可能成為乳腺癌分子預(yù)警指標(biāo)。

Jami等[20]利用小干擾RNA技術(shù)沉默乳腺癌細(xì)胞株中KIAA1199基因表達(dá)，并對KIAA1199基因沉默組及對照組細(xì)胞進(jìn)行劃痕實驗，結(jié)果顯示基因沉默組細(xì)胞能動性明顯抑制，遷移試驗也同樣顯示基因沉默后細(xì)胞侵襲能力受到抑制，流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)基因沉默組細(xì)胞凋亡明顯增加，主要是早期和晚期凋亡的增加，可見沉默KIAA1199基因表達(dá)，可有效抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲及遷移活動。為進(jìn)一步明確KIAA1199基因在體內(nèi)的促瘤作用，他們又在裸鼠乳腺脂肪組織注射了經(jīng)過上述處理的2種細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)KIAA1199基因沉默組中腫瘤發(fā)生率較對照組明顯降低，且荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤生長速度明顯減慢。處死裸鼠后，進(jìn)行免疫組化檢測腫瘤中蛋白表達(dá)情況，結(jié)果顯示對照組KIAA1199蛋白表達(dá)豐富，主要位于細(xì)胞質(zhì)，而基因沉默組則表達(dá)則很少，甚至沒有。故認(rèn)為KIAA1199基因可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

為明確KIAA1199基因在乳腺癌發(fā)生進(jìn)展中的分子機(jī)制，Evensen等[21]通過抑制乳腺癌細(xì)胞中KIAA1199基因表達(dá)，觀察到癌細(xì)胞由間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，癌細(xì)胞的體外遷移能力降低，同時上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）進(jìn)程明顯受到抑制。這可能與表達(dá)于胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的KIAA1199蛋白可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，活化蛋白激酶C，從而激活相關(guān)細(xì)胞內(nèi)信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、抑制凋亡等有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，浸潤性乳腺癌患者中的KIAA1199的表達(dá)水平與患者的存活率呈負(fù)相關(guān)。

對于KIAA1199基因的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，目前研究認(rèn)為，與KIAA1199基因啟動子中第一個內(nèi)含子GPG島的甲基化狀態(tài)有關(guān)，低甲基化可上調(diào)KIAA1199基因表達(dá)，而甲基化則可抑制表達(dá)，從而降低腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后[8]。

2.4KIAA1199基因與口腔鱗狀細(xì)胞癌

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是發(fā)生在口腔中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)生進(jìn)展與多種基因的表達(dá)異常有關(guān)。Chanthammachat等[22]利用Real-time RT-PCR及免疫組化檢測，對10對OSCC及癌旁組織（5對早癌，5對進(jìn)展期癌）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)總共有68個基因表達(dá)變化出現(xiàn)差異，其中有14個基因表達(dá)在早癌和進(jìn)展癌患者中均出現(xiàn)變化，KIAA1199就是其中之一，所以認(rèn)為KIAA1199是一個新發(fā)現(xiàn)的參與OSCC進(jìn)展的重要基因，干涉其表達(dá)及相關(guān)信號通路，可能會為OSCC的治療帶來新的亮點。

2.5KIAA1199基因與其他腫瘤

KIAA1199基因與家族性神經(jīng)膠質(zhì)瘤及前列腺癌等腫瘤也有密切關(guān)系。該基因位于染色體帶15q25，大腦是其表達(dá)最豐富的器官，研究認(rèn)為KIAA1199基因在家族性神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，兩者間關(guān)系密切[23]。另外，在正常的前列腺上皮細(xì)胞或非侵襲性的前列腺癌中，KIAA1199基因表達(dá)量非常少，但是在侵襲性前列腺癌中表達(dá)量極高，提示該基因也與前列腺癌細(xì)胞的侵襲、遷移有關(guān)[24]。

3　小結(jié)

KIAA1199基因是新近發(fā)現(xiàn)的具有重大意義的基因，在不同領(lǐng)域中具有作用，包括非綜合性耳聾、透明質(zhì)酸代謝、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、衰老及腫瘤[25-27]。其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中可能具有如下特性:與Wnt/β-catennin信號通路關(guān)系密切，是該通路的重要靶基因，并且可反饋調(diào)節(jié)該通路中重要復(fù)合體水平；參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、黏附、遷移、侵襲及凋亡；重建腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的聯(lián)系，促進(jìn)EMT進(jìn)程[28]。我們相信，KIAA1199基因可以成為腫瘤的有效預(yù)測指標(biāo)，亦有望成為腫瘤生物治療的新靶點。

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Research progress of relations between K IAA1199 gene and tumor

ZHANG Jianmei ZHUANG Yongwei HUANG Lan ZHU Yabi▲
Departmentof Gastroenterology,Lishui People's Hospital,Zhejiang Province,Lishui 323000,China

[Abstract]KIAA1199 gene is an importantmember of the KIAA gene family that in the HUGE database.The gene expression of KIAA1199 is tightly controlled by both genetic and epigenetic regulatorymechanisms.It participates in intracellular signal transduction pathways,and regulates the biological behavior of cell growth,differentiation,apoptosis, mobility,etc.There is a close relationship between KIAA1199 gene and the developmentt of tumors.It is thought to be a cancer-promoting gene,overexpressed in many types of tumors,especially colorectal cancer,stomach cancer,breast cancer,etc.KIAA1199 gene can influence the proliferation,adhesion,motility,invasiveness of cacer cells and reconstruct the contact of tumor cells and surrounding extracellularmatrix,promoting EMT process.Meanwhile,KIAA1199 gene is an important target gene ofWnt/β-catennin signaling pathway,and adjust the important complex level through feedback pathway.These results indicate that KIAA1199 gene can promote tumor growth through mechanisms as described above.

[Key words]KIAA1199 gene;Tumor;Wnt/β-catennin signalling pathway

收稿日期：（2015-07-31本文編輯：蘇暢）

[基金項目]浙江省麗水市科技計劃項目（2014JYZB14）。▲通訊作者

[中圖分類號]R73

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-7210（2016）01（a）-0054-04