徐敏　戈偉　尹竺晟

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤Ⅱ科,湖北武漢430060

外泌體在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)控作用及其在腫瘤進(jìn)展中的作用

徐敏戈偉尹竺晟

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤Ⅱ科,湖北武漢430060

腫瘤微環(huán)境是影響腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素,外泌體可以通過(guò)多種途徑參與腫瘤微環(huán)境的調(diào)控。外泌體是由多種類(lèi)型活細(xì)胞分泌的納米級(jí)囊泡小體,廣泛地分布于外周血、唾液、尿液、腹水、胸水、乳汁等多種體液中。外泌體中含有大量功能性蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA、DNA片段等多種生物活性物質(zhì),這些生物活性物質(zhì)可在細(xì)胞之間穿梭并介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與信息交流,進(jìn)而影響細(xì)胞的生理功能。越來(lái)越多的證據(jù)證明了腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體在腫瘤微環(huán)境的調(diào)控中發(fā)揮了重要作用。腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以促進(jìn)腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)纖維細(xì)胞的分化、參與腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)控以及腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的調(diào)控,進(jìn)而在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。此外,外泌體在腫瘤缺氧微環(huán)境中也發(fā)揮重要作用,本文就腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)控及其在腫瘤進(jìn)展中的作用加以綜述。

腫瘤微環(huán)境的調(diào)控;外泌體;血管生成;轉(zhuǎn)移前微環(huán)境;腫瘤進(jìn)展;

腫瘤微環(huán)境是腫瘤一個(gè)重要的特征,其在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,很多因素都參與了腫瘤微環(huán)境的調(diào)控。近年來(lái),外泌體在腫瘤微環(huán)境中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注,已有很多學(xué)者致力于這方面的研究。外泌體是一類(lèi)由多種類(lèi)型活細(xì)胞分泌的,直徑為30～100 nm的囊泡小體,其廣泛分布于外周血、唾液、尿液、腦脊液、乳汁等體液中。外泌體中含有許多生物活性物質(zhì),如蛋白質(zhì)、mRNA、microRNA、DNA片段等,這些生物活性物質(zhì)可在細(xì)胞間相互傳遞,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以通過(guò)多種途徑調(diào)控腫瘤環(huán)境,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

1　外泌體的概述

外泌體來(lái)源于多種類(lèi)型活細(xì)胞內(nèi)吞途徑中的多囊泡小體（multivesicular body,MVB)[1]。細(xì)胞內(nèi)的MVB以鈣離子依賴(lài)的方式與細(xì)胞膜融合,并將其內(nèi)部所包含的多個(gè)膜性囊泡結(jié)構(gòu)釋放至細(xì)胞外基質(zhì)中,即形成外泌體[1-2]。外泌體的直徑為30～100 nm,密度為1.13～1.21 g/mL,其一般組成結(jié)構(gòu)為脂質(zhì)雙分子膜包裹少量胞質(zhì),胞質(zhì)中含有源細(xì)胞的各種成分,包括蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA、DNA片段等多種生物活性成分,但不含細(xì)胞器[3-4],并且廣泛地分布于外周血、唾液、尿液、腹水、胸水、腦脊液、乳汁等多種體液中[5]。外泌體最初是由Johnstone等[6]在網(wǎng)織紅細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旒t細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一種膜性囊泡小體,至今已有30多年的歷史,其作用最初被誤認(rèn)為是清除細(xì)胞在成熟過(guò)程中產(chǎn)生的“垃圾”[7]。此后研究發(fā)現(xiàn),外泌體是具有功能活性并可通過(guò)多種途徑介導(dǎo)細(xì)胞間物質(zhì)與信息傳遞的囊泡小體[8]。目前發(fā)現(xiàn)多種類(lèi)型的活細(xì)胞可以分泌外泌體,如淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞株等[9-11]。

體外實(shí)驗(yàn)證明,腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非腫瘤細(xì)胞的分泌量[12],它們攜帶腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)、miRNA等多種物質(zhì),提示腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體（tumor cells derived exosome,Texo)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體由于其本身的特性和功能特點(diǎn),可通過(guò)多種方式改變腫瘤微環(huán)境,參與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的調(diào)控。

2　外泌體在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)控作用

腫瘤微環(huán)境即為腫瘤細(xì)胞所處的外部環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是影響腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間相互作用,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[13],外泌體可以通過(guò)多種途徑參與此過(guò)程。

2.1外泌體介導(dǎo)的腫瘤血管的生成

腫瘤血管生成是腫瘤微環(huán)境一個(gè)重要的特征,在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前已有很多研究證實(shí),外泌體能通過(guò)不同的途徑參與腫瘤血管的生成。惡性黑色素瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體內(nèi)含有miRNA-9,其被內(nèi)皮細(xì)胞攝取后可以通過(guò)激活JAK-STAT通路來(lái)促進(jìn)血管生成[14]。Umezu等[15]報(bào)道,來(lái)源于人類(lèi)白血病腫瘤細(xì)胞的外泌體傳遞的miRNA被臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞攝取后,可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移的增多和血管管腔的形成。Yuk-Kit等[16]研究發(fā)現(xiàn)人鼻咽癌C666-1細(xì)胞分泌的外泌體可以促進(jìn)血管生成,該外泌體被人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞后,改變了內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的蛋白質(zhì),提示外泌體可能通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞蛋白質(zhì)的表達(dá)水平來(lái)促進(jìn)血管生成。由此可見(jiàn),腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤血管的生成,進(jìn)而調(diào)控腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

2.2外泌體誘導(dǎo)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的分化

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成成分。在腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展方面發(fā)揮了重要作用。腫瘤微環(huán)境中的外泌體可以誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞[17]。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體能夠誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞表型分化,進(jìn)而重塑腫瘤微環(huán)境[18-19]。Gu等[20]研究發(fā)現(xiàn),胃癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體能通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factorβ,TGF-β)/Smad蛋白通路誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞表型分化。Chowdhury等[21]報(bào)道了前列腺癌來(lái)源的外泌體能夠誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成促血管生成和侵襲性的肌成纖維細(xì)胞表型。另有研究證實(shí),被激活的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞能夠通過(guò)釋放富含代謝酶的外泌體影響腫瘤的進(jìn)展[22]。外泌體誘導(dǎo)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境不可或缺的一部分,其參與了腫瘤微環(huán)境的調(diào)控,進(jìn)而在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。

2.3外泌體在腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)控中的作用

腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用[23]。目前為止,已有大量研究表明,腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體有抗腫瘤免疫的作用,其主要是通過(guò)直接抑制免疫細(xì)胞或調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)等途徑,促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸,進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Mrizak等[24]研究證實(shí)了鼻咽癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以募集CD4 T,并誘導(dǎo)其分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,參與腫瘤的外周免疫耐受,進(jìn)而促進(jìn)鼻咽癌的免疫逃逸。Lundholm等[25]研究證實(shí),前列腺癌細(xì)胞釋放的外泌體可以通過(guò)下調(diào)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化受體-NKG2D的表達(dá),來(lái)抑制NKG2D介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng),從而促進(jìn)腫瘤免疫的逃逸。黃邵洪等[26]研究證實(shí),非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體中含有大量EGFR,這些外泌體能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成,后者對(duì)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞有強(qiáng)大抑制作用。外泌體在腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)控方面作用可以成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn),為腫瘤的免疫治療提供新思路。

3　腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成與腫瘤的進(jìn)展

轉(zhuǎn)移是腫瘤區(qū)別于非腫瘤性疾病一個(gè)重要的特征。有研究表明,原發(fā)腫瘤在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前,能分泌一些因子作用于未來(lái)轉(zhuǎn)移靶器官的微環(huán)境,進(jìn)而改造靶器官微環(huán)境[27]。Castellana等[28]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)源于前列腺癌細(xì)胞的外泌體與其他可溶性因子共同作用,通過(guò)CD44v6依賴(lài)的途徑促進(jìn)了轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成。Wahlgren等[29]研究發(fā)現(xiàn),來(lái)源于黑色素瘤的外泌體能直接調(diào)節(jié)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的微環(huán)境,為黑色素瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及生長(zhǎng)提供適宜的微環(huán)境,從而促進(jìn)腫瘤向該位置的靶向轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體也可以通過(guò)傳遞miRNA調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成。Rana等[30]在鼠轉(zhuǎn)移胰腺癌模型的研究中發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞外泌體傳遞的miRNA可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期基因、黏附分子、趨化因子配體、血管形成等基因mRNA的表達(dá),其中,這些miRNAs中的miR-494和miR-542-3p能夠抑制淋巴結(jié)中基質(zhì)細(xì)胞的鈣黏蛋白17,上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)的表達(dá),來(lái)調(diào)控淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究表明,腫瘤細(xì)胞釋放的外泌體可以向轉(zhuǎn)移前組織細(xì)胞傳遞miRNAs,從而影響相關(guān)基因的表達(dá),調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。

4　腫瘤缺氧微環(huán)境中外泌體的作用

缺氧是腫瘤微環(huán)境一個(gè)重要的組成部分。在缺氧的情況下,癌細(xì)胞可以通過(guò)多種細(xì)胞機(jī)制適應(yīng)所處的環(huán)境,因此缺氧可以導(dǎo)致腫瘤的適應(yīng)性更強(qiáng)、惡性程度更高以及耐藥性,從而降低了腫瘤的治療效果[31],外泌體在其中發(fā)揮了重要作用。缺氧可以通過(guò)影響外泌體中某些miRNAs的分泌促進(jìn)不同腫瘤的血管生成。Umezu等[32]發(fā)現(xiàn),在急性和慢性缺氧條件下,多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分泌的外泌體中的miR-210和miR-135b增多,并且miR-135b可以被有效地傳遞到人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中,抑制缺氧誘導(dǎo)因子抑制因子（FIH-1)的表達(dá),而FIH-1可以抑制乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1)的轉(zhuǎn)錄活性,從而促進(jìn)血管生成[32]。Kucharzewska等[33]研究發(fā)現(xiàn),來(lái)源于缺氧多形性成膠質(zhì)（GBM)細(xì)胞的外泌體可以通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞,增加周細(xì)胞和基底膜細(xì)胞的旁分泌刺激,進(jìn)而促進(jìn)血管生成。因此,缺氧狀態(tài)下,腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生調(diào)控作用,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。

5　未來(lái)與展望

腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān),而外泌體能夠通過(guò)多種途徑參與腫瘤微環(huán)境的調(diào)控,從而在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用,因而外泌體有望成為腫瘤預(yù)后評(píng)估的一項(xiàng)重要生物學(xué)指標(biāo)。除此之外,腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以通過(guò)其特定的內(nèi)容物,如蛋白質(zhì)、miRNA等影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,并參與腫瘤微環(huán)境的調(diào)控,這為腫瘤的診斷、治療提供了新的思路。利用外泌體在腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)控中的作用及其腫瘤抗原呈遞的功能制備安全有效的腫瘤疫苗,這為腫瘤的免疫治療提供新思路。此外,腫瘤外泌體中含有的miRNAs在腫瘤微環(huán)境調(diào)控中也發(fā)揮著重要的作用,因此,外泌體中的miRNAs有望成為腫瘤早期診斷的新標(biāo)志物及腫瘤特異性治療的新靶點(diǎn)。

目前,已有很多研究集中于腫瘤外泌體在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)控作用。隨著研究的深入,其臨床應(yīng)用價(jià)值可能會(huì)展現(xiàn)出一個(gè)良好的前景,外泌體及外泌體中的內(nèi)容物可能為腫瘤提供早期診斷的生物標(biāo)志物,針對(duì)外泌體的腫瘤靶向治療可能為腫瘤患者帶來(lái)一種新的治療方法等。

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Regulation role of exosomes in tumor microenvironment and its role in tumor progression

XU MinGE WeiYIN Zhucheng
Cancer Center,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China

Tumor microenvironment is a key factor of the process of tumor growth and metastasis,exosomes are able to be involved in the regulation of tumor microenvironment through a variety of ways.Exosomes are nanoscale vesicles bodies,released by a diverse range of living cells,and widely distributed in the peripheral blood,saliva,urine,ascites, pleural effusion,milk,and other body fluids.Exosomes contain a broad array of biologically active materials including functional protein,mRNA,miRNA,DNA fragments,etc.These bioactives can be shuttled between cells and mediate the materials transport and information exchange between cells,thereby affecting the physiological function of cells.E-merging evidence indicates that tumor cell-derived exosomes play a key role in the regulation of tumor microenvironment tumor cell-derived exosomes can promote tumor angiogenesis,induce the differentiation of tumor-associated fibroblasts and participate in the immune regulation of tumor microenvironment and the regulation of tumor premetastasis microenvironment,thereby playing an important role in tumor progression.In addition,exosomes also play an important role in tumor hypoxic microenvironment.This article reviews the role of tumor cell-derived exosomes in the regulation of tumor microenvironment and tumor progression.

Regulation of tumor microenvironment;Exosomes;Angiogenesis;Tumor progression;Regulation of tumor premetastasis microenvironment

R730.22

A

1673-7210(2016)06(b)-0029-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30970860)。

徐敏（1990.2-),女,武漢大學(xué)人民醫(yī)院2015級(jí)放射腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)在讀碩士研究生；研究方向:肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。

戈偉（1960.5-),男,博士,教授,主任醫(yī)師；研究方向:肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。

（2016-01-10本文編輯:趙魯楓)