王珂欣，高 麗，周玉枝，秦雪梅

（山西大學(xué)1.中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，2.化學(xué)化工學(xué)院，山西太原 030006）

衰老過(guò)程中炎癥相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路研究進(jìn)展

王珂欣1，2，高 麗1，周玉枝1，秦雪梅1

（山西大學(xué)1.中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，2.化學(xué)化工學(xué)院，山西太原 030006）

衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，是多因素共同作用的結(jié)果。越來(lái)越多的研究表明，炎癥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)衰老過(guò)程的調(diào)節(jié)具有重要作用，其中抑制NF-κB、西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白（TOR）、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）和胰島素信號(hào)通路，及激活抗衰老酶sirtuins家族成員沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）等均能不同程度地調(diào)控炎癥，延緩衰老。NF-κB作為炎癥信號(hào)通路的分子開(kāi)關(guān)，能與其他通路相互關(guān)聯(lián)，在調(diào)控炎性衰老方面起著核心作用。本文將對(duì)NF-κB、抗衰老酶蛋白家族、TOR、RAGE、Notch受體和胰島素等炎癥相關(guān)信號(hào)通路在調(diào)控衰老過(guò)程中的作用進(jìn)行綜述。

衰老；炎癥；NF-κB；信號(hào)通路

衰老并非疾病，而是一種客觀規(guī)律，是人體成年后組織和器官功能隨年齡增長(zhǎng)而產(chǎn)生進(jìn)行性衰退的結(jié)果。目前衰老機(jī)制尚不明確，相關(guān)的學(xué)說(shuō)包括自由基學(xué)說(shuō)、細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)、基因程控學(xué)說(shuō)和免疫衰老學(xué)說(shuō)等［1］，其中炎癥反應(yīng)在調(diào)控衰老機(jī)制方面起著重要作用。

在衰老過(guò)程中，天然免疫被激活并產(chǎn)生促炎介質(zhì)，這個(gè)過(guò)程稱為炎性衰老［2］。大量證據(jù)表明，衰老能產(chǎn)生促炎表型，其中白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等典型炎癥標(biāo)志物水平的升高均能指征衰老。衰老與炎癥是相互作用的，衰老過(guò)程常伴隨炎癥穩(wěn)態(tài)失衡，而炎癥又可導(dǎo)致衰老，因此有學(xué)者建議把慢性炎癥作為衰老的生物標(biāo)志物［3］，可見(jiàn)炎癥在衰老進(jìn)程中扮演著重要角色。

炎癥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)控衰老過(guò)程中具有重要作用，其中NF-κB、抗衰老酶家族、西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白〔target of sirolimus（Rapamycin），TOR〕、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）、Notch和胰島素等信號(hào)通路能通過(guò)多種途徑調(diào)控炎癥（圖1），最終影響衰老進(jìn)程。在這些信號(hào)通路中，NF-κB信號(hào)通路的激活在衰老過(guò)程中起核心作用?；罨顾ダ厦傅鞍准易逯谐聊畔⒄{(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，Sirt1）通路，以及抑制TOR、RAGE和胰島素等通路均可抑制NF-κB，從而抑制炎癥反應(yīng)，延緩衰老。

1 炎癥信號(hào)通路的分子開(kāi)關(guān)NF-κB

NF-κB作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，能被多種病理因素激活，參與調(diào)控眾多炎癥因子基因表達(dá)，是多種促炎基因轉(zhuǎn)錄的必需因子［4］。大量研究顯示，NF-κB通路涉及組織應(yīng)激和損傷、細(xì)胞分化和凋亡、機(jī)體防御反應(yīng)等過(guò)程［5］。

經(jīng)典的NF-κB信號(hào)通路是當(dāng)細(xì)胞受到促炎因子、病原體和生長(zhǎng)因子等刺激后，激活NF-κB抑制劑（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IκB kinase，IKK）并使IκB蛋白（IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBe和Bcl3）磷酸化。IκB即發(fā)生多泛素化反應(yīng)，再被蛋白酶體降解，隨后NF-κB被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，從而調(diào)控炎性基因等基因的表達(dá)，這是NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子的基本作用機(jī)制［6］（圖2A）。另一條NF-κB信號(hào)通路是當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，P52/RelB復(fù)合物中的P52磷酸化，使其自身局部水解，從而使P52/RelB釋放進(jìn)入核內(nèi)，促使基因轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的發(fā)生，活化NF-κB信號(hào)通路［7］（圖2B）。

圖1衰老過(guò)程中炎癥相關(guān)的信號(hào)通路.Raptor（S792）：mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（磷酸絲氨酸792）；Pras40：富含脯氨液分子量為40 kuAkt底物，即蛋白激酶B（PKB/AKT）作用的底物；mLST8（GβL）：哺乳動(dòng)物重組G蛋白β亞基樣蛋白；4eBP：真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白；S6k：S6，核糖體蛋白S6激酶；IRS-1：胰島素受體底物-1；AKT：蛋白激酶B；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；AMPK：?jiǎn)瘟姿嵯佘占せ畹鞍准っ?；AGE：晚期糖基化終產(chǎn)物；ERK：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶；MAPK：絲裂原激活蛋白激酶；NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；ROS：活性氧；ADAM：CBF1/無(wú)毛抑制蛋白/Lag-1，即金屬蛋白酶解離素；Notch胞內(nèi)域；CSL：轉(zhuǎn)錄復(fù)合因子蛋白；Maml：主導(dǎo)控制樣蛋白.

圖2 NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路（A）和NF-κB其他信號(hào)通路（B）. IκB：NF-κB抑制劑；IKK：IκB激酶.

Helenius等［8］發(fā)現(xiàn)，NF-κB成分P52和P65在衰老的嚙齒動(dòng)物組織細(xì)胞核中顯著增加。Laguire等［9］研究表明，NF-κB與肌肉分解代謝和合成代謝途徑相關(guān)，并可能參與年齡相關(guān)的肌肉分化。Kim等［10］論述熱量限制延緩衰老的機(jī)制與NF-κB、抗衰老酶蛋白家族Sirt1等炎癥基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。此外，在衰老相關(guān)的骨質(zhì)疏松及流失的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB可防止骨骼衰老及炎癥［11］。以上研究表明，NF-κB是與衰老密切相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，抑制NF-κB信號(hào)通路有助于延緩衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

NF-κB信號(hào)通路與衰老相關(guān)的其他信號(hào)通路如Sirt、哺乳動(dòng)物TOR（mammalian TOR，mTOR）、RAGE、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、TNF-α、P53和DNA損傷等聯(lián)系非常密切，從而參與調(diào)控眾多炎癥因子基因的表達(dá)，形成影響衰老的網(wǎng)絡(luò)體系。由此可見(jiàn)，炎癥信號(hào)通路的分子開(kāi)關(guān)NF-κB在調(diào)節(jié)衰老過(guò)程中起著核心作用，分別以直接或間接的方式影響衰老進(jìn)程。

2 炎癥中抗衰老酶蛋白家族與衰老

抗衰老酶蛋白家族是一組可調(diào)控生物壽命的Ⅲ類組蛋白去乙?；??？顾ダ厦傅鞍准易逵?個(gè)成員：Sirt1～Sirt7，每種蛋白分別對(duì)應(yīng)不同的細(xì)胞靶標(biāo)和細(xì)胞定位。這些成員在調(diào)節(jié)凋亡、脂肪和肌肉分化、能量消耗和糖原異生等生物過(guò)程中具有重要作用，是衰老和衰老相關(guān)疾病如糖尿病、代謝綜合征和神經(jīng)退行性疾病的重要調(diào)節(jié)劑［12］，其中對(duì)Sirt1和Sirt6的研究比較深入。

Sirt1通過(guò)多種信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)、新陳代謝、細(xì)胞增殖、凋亡和衰老等過(guò)程。過(guò)表達(dá)Sirt1基因能延長(zhǎng)果蠅等多個(gè)物種的壽命，抗衰老藥物白藜蘆醇是Sirt1的強(qiáng)效激活劑，且白藜蘆醇能增強(qiáng)Sirt1介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)，這可能與其抗衰老作用相關(guān)［13］。Gao等［14］研究表明，紅景天能延長(zhǎng)D-半乳糖致衰老大鼠的壽命，其抗衰老機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)Sirt1，從而抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性實(shí)現(xiàn)的。Kauppinen等［15］等發(fā)現(xiàn)，在急性炎癥時(shí)，Sirt1通過(guò)激活單磷酸腺苷激活蛋白激酶（adenosine 5′-monophos?phate-activated protein kinase，AMPK）、過(guò)氧化物酶體增殖因子激活受體（peroxisome proliferator activatived receptor，PPAR），從而抑制NF-κB，減緩炎癥反應(yīng)。Xie等［16］認(rèn)為，Sirt1對(duì)體內(nèi)外的炎癥反應(yīng)起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，而NF-κB正是其中一個(gè)靶點(diǎn)。

Sirt6是哺乳動(dòng)物抗衰老酶蛋白家族重要成員，能調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)、代謝、炎癥反應(yīng)和衰老。研究表明，在三丁基過(guò)氧化氫（t-BHP）誘導(dǎo)的Sca-1+造血干/祖細(xì)胞（HSC/HPC）模型中，人參皂苷Rg1可能通過(guò)調(diào)節(jié)Sirt6-NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮其抗衰老作用［17］。Zhang等［18］研究表明，衰老小鼠接受6個(gè)月的熱量限制飲食后，腎功能改善且Sirt6表達(dá)增加，敲除Sirt6后引起NF-κB過(guò)度激活和細(xì)胞衰老加速，可見(jiàn)Sirt6過(guò)表達(dá)通過(guò)減弱NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)延緩衰老。以上結(jié)果表明，Sirt1和Sirt6的上調(diào)或激活能抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制炎癥，延緩衰老。

抗衰老酶蛋白家族其他成員在調(diào)控炎癥及衰老方面也起到一定作用，如Sirt3可抑制細(xì)胞內(nèi)ROS生成，增強(qiáng)抗氧化活性，從而減弱氧化應(yīng)激［19］。Sirt4可降低小鼠胰島β細(xì)胞所分泌的胰島素，從而調(diào)控炎癥和衰老［20］。迄今研究發(fā)現(xiàn)，抗衰老酶蛋白家族的多個(gè)成員均能調(diào)節(jié)衰老，使其成為衰老相關(guān)疾病研究的潛在靶點(diǎn)。

3 炎癥中西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白（TOR）通路與衰老

TOR是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、遷移和存活。TOR信號(hào)通路在胚胎發(fā)育期參與細(xì)胞生長(zhǎng)，在成熟期參與細(xì)胞代謝，而到老年期，TOR信號(hào)通路往往會(huì)過(guò)度激活，導(dǎo)致多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，如腫瘤和神經(jīng)退行性疾?。?1］。TOR是較為公認(rèn)的調(diào)節(jié)壽命的信號(hào)通路。研究表明，當(dāng)線蟲(chóng)和果蠅的TOR信號(hào)下調(diào)或失活時(shí)，其壽命增加；同樣，當(dāng)注射較低劑量的mTOR抑制劑西羅莫司時(shí)，可延長(zhǎng)小鼠和酵母等物種的壽命［22］。TOR信號(hào)通路通過(guò)活化NF-κB而參與炎性衰老過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞因子與炎性因子過(guò)度產(chǎn)生，引起衰老和老年性疾病的發(fā)生［23-24］。因此，抑制TOR信號(hào)通路對(duì)于延緩衰老起著關(guān)鍵作用。

mTOR上游分子磷脂酰肌醇-3-激酶（phos?phatidy linositol 3 kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT），通過(guò)調(diào)控mTOR的活性參與調(diào)控造血干細(xì)胞衰老過(guò)程，PI3K/AKT可上調(diào)mTOR活性，活化細(xì)胞增殖分化的信號(hào)通路，異?；罨男盘?hào)通路導(dǎo)致造血干細(xì)胞加速向各系分化，最終導(dǎo)致造血干細(xì)胞的衰老及腫瘤形成。相關(guān)研究表明，PI3K/AKT信號(hào)通路在調(diào)控NF-κB通路中起到關(guān)鍵作用。在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中，抑癌基因PTEN磷酸水解酶在出現(xiàn)異常的情況下可解除對(duì)PI3K的抑制作用，激活A(yù)KT/mTOR等下游通路，活化NF-κB，從而調(diào)控炎癥反應(yīng)及細(xì)胞衰老過(guò)程［25-26］。mTOR信號(hào)通路從諸多方面參與衰老及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，但就目前研究及mTOR信號(hào)的復(fù)雜性，關(guān)于其如何通過(guò)炎癥影響衰老及相關(guān)疾病的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，這也為研發(fā)以mTOR信號(hào)通路為靶點(diǎn)的抗衰老藥物提供新策略。

4 炎癥中RAGE信號(hào)通路與衰老

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）是蛋白質(zhì)和脂類非酶糖基化反應(yīng)的終產(chǎn)物，是隨年齡在血清和組織中積聚和增長(zhǎng)的一種蛋白質(zhì)。AGE可誘導(dǎo)IL-1β和TNF-α分泌，提高氧化應(yīng)激水平。AGE的形成及和RAGE的結(jié)合，可激活多條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘發(fā)一系列促炎和促凝血反應(yīng)，是衰老和神經(jīng)退行性疾病的重要通路［27］。

RAGE作為一種多配體受體，不僅能和AGE產(chǎn)生特異結(jié)合，還能和β淀粉樣蛋白（β-amyloid pro?tein，Aβ）等配體互相作用。RAGE作為普遍存在于神經(jīng)系統(tǒng)的膜受體，可介導(dǎo)Aβ透過(guò)血腦屏障、產(chǎn)生氧化應(yīng)激、活化小膠質(zhì)細(xì)胞、促進(jìn)炎癥反應(yīng)并反饋上調(diào)自身表達(dá)，從而導(dǎo)致神經(jīng)損傷等衰老相關(guān)疾?。?8］。RAGE與配體結(jié)合后可激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成員，也可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶引起細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生增加，最終使NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而調(diào)節(jié)促進(jìn)炎癥和腫瘤發(fā)生的基因表達(dá)，如IL-1，IL-6和TNF-α等［29］。另一方面，作為RAGE基因核轉(zhuǎn)錄因子的NF-κB能夠上調(diào)RAGE基因表達(dá)［30］，所以，RAGE-配體結(jié)合后在正反饋調(diào)節(jié)下使信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行［31］，抑制RAGE通路對(duì)于延緩衰老起著重要作用。

5 炎癥中Notch通路與衰老

1917年，Morgan等在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了功能部分缺失的基因，這種基因?qū)е鹿壋岚蜻吘壋霈F(xiàn)缺口，因此將其命名為Notch［32］。Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體（DSL蛋白）、轉(zhuǎn)錄復(fù)合因子蛋白CBF1/無(wú)毛抑制蛋白/Lag-1（CBF1/suppres?sor of hairless/Lag-1，CSL）和DNA結(jié)合蛋白等組成。Notch信號(hào)在生物群體中廣泛存在且高度保守，如哺乳動(dòng)物胸腺的T細(xì)胞分化和果蠅的成神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)都是由Notch信號(hào)通路介導(dǎo)的［33］。

生物體中Notch的功能非常復(fù)雜，參與多個(gè)重要生理過(guò)程，且與腫瘤形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系。在多細(xì)胞生物發(fā)育過(guò)程中，相鄰細(xì)胞可依靠Notch受體傳遞信號(hào)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，進(jìn)而對(duì)器官的形成和形態(tài)產(chǎn)生影響［34］。Kumar等［35］應(yīng)用免疫組化和免疫印跡方法發(fā)現(xiàn)，在激活Notch通路的海馬組織中，NF-κB的表達(dá)逐漸增加，表明Notch通路可能與NF-κB通路互通（crosstalk）。此外，有研究表明，激活Notch信號(hào)通路可延遲人牙髓細(xì)胞的生命周期［36］；但也有研究表明，Notch信號(hào)在雌性衰老果蠅生殖系干細(xì)胞中顯著增加［37］，且激活Notch信號(hào)可誘發(fā)骨髓基質(zhì)細(xì)胞老化［38］。因此，Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在機(jī)體衰老中的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

6 炎癥中胰島素通路與衰老

胰島素是20世紀(jì)20年代由巴?。‵rederick Grant Banting）等首先分離成功的，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路需要胰島素及其類似物等信號(hào)分子。Melissa等［39］報(bào)道，在與年齡相關(guān)的疾病中，胰島素受體底物全部缺失的小鼠比野生型小鼠壽命更長(zhǎng)。Rippo等［40］研究發(fā)現(xiàn)，減少胰島素樣多肽可延長(zhǎng)線蟲(chóng)、果蠅和小鼠等物種的壽命，延緩其衰老。Lygren等［41］發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子影響著哺乳動(dòng)物的衰老過(guò)程。綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胰島素樣信號(hào)對(duì)衰老起正調(diào)控作用，而對(duì)生物體壽命起負(fù)調(diào)控作用。

此外，胰島素多方面調(diào)控炎性網(wǎng)絡(luò)。Paul等［42］研究表明，在短期炎癥形成期間，低劑量胰島素具有抗炎作用。然而，You等［43］研究發(fā)現(xiàn)，慢性高胰島素血癥或慢性炎癥過(guò)程中，胰島素可加劇炎癥反應(yīng)并增加氧化應(yīng)激標(biāo)志物。值得注意的是，Ghareeb等［44］研究結(jié)果表明，胰島素抵抗和高胰島素血癥的病癥與炎癥標(biāo)志物的升高相關(guān)聯(lián)，并增加衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。所以抑制胰島素信號(hào)通路對(duì)于延長(zhǎng)壽命具有重要意義。

7 展望

隨著人們對(duì)炎癥的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，以及衰老機(jī)制學(xué)說(shuō)的不斷發(fā)展和完善，炎癥相關(guān)通路與衰老的關(guān)系將得到更深入的研究。因此，進(jìn)一步研究炎癥通路在衰老中的作用，將有助于從不同層面上揭示衰老及衰老相關(guān)性疾病的分子機(jī)制，更好地理解衰老的生物學(xué)過(guò)程，為臨床尋找有效的抗衰老藥物提供新的思路和方向。

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Research progress in signal transduction pathways associated with inflammation in aging process

WANG Ke-xin1，2，GAO Li1，ZHOU Yu-zhi1，QIN Xue-mei1
（1.Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine，2.College of Chemistry and Chemical Engineering，Shanxi University，Taiyuan 030006，China）

Aging is a very complex process，resulting from many factors.More and more studies show that the signal transduction pathways associated with inflammation play important roles in regula?tion of aging process.The inhibitions of NF-κB，target of sirolimus（Rapamycin）（TOR），receptor for advanced glycation end products（RAGE），insulin receptor signal pathway，and the activation of Sirt1 of sirtuins family could regulate inflammation and delay aging in varying degrees.NF-κB signaling path?way，a molecular switch of inflammation，is associated with other inflammation pathways，and plays a central role in the regulation of inflamm-aging.This article will review the roles of NF-κB，sirtuins family，TOR，RAGE，Notch and insulin pathways in regulation of aging process.

aging；inflammation；NF-κB；signaling pathway

s：GAO Li，Tel：（0351）7018379，E-mail：gaoli87@sxu.edu.cn；QIN Xue-mei，Tel：（0351）7011501，E-mail：qinxm@sxu.edu.cn

R967

A

1000-3002-（2016）10-1108-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.10.004

Foundation item：The project supported by Career Development Funds（226545003）；Career Development Funds（226545008）；and Programs of Science and Technology of Higher Education of Shanxi Province（2015118）

2016-05-09 接受日期：2016-07-03）

（本文編輯：賀云霞）

山西大學(xué)引進(jìn)人才事業(yè)發(fā)展經(jīng)費(fèi)（226545008）；山西大學(xué)引進(jìn)人才事業(yè)發(fā)展經(jīng)費(fèi)（226545003）；2015年度山西省高等學(xué)?？萍紕?chuàng)新項(xiàng)目（2015118）

王珂欣，女，研究生，主要從事中藥藥理學(xué)研究。

高 麗，E-mail：gaoli87@sxu.edu.cn，Tel：（0351）7018379；秦雪梅，E-mail：qinxm@sxu.edu.cn，Tel：（0351）7011501