吳曉麗

?

2015年生命科學(xué)熱點回眸

吳曉麗

生命科學(xué)是研究生命現(xiàn)象、生命活動的本質(zhì)、特征和發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，以及各種生物之間和生物與環(huán)境之間相互關(guān)系的科學(xué)。研究生命對于發(fā)現(xiàn)生命起源及其奧秘都有著非同尋常的作用和意義，因此，生命科學(xué)是當今最受關(guān)注的基礎(chǔ)科學(xué)。

剛剛過去的2015年，對生命科學(xué)領(lǐng)域來說是不平凡的一年，涌現(xiàn)出了許多激動人心的新成果和新突破。2015年生命科學(xué)在基因組編輯技術(shù)、圖譜、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、干細胞、埃博拉、艾滋病、癌癥、糖尿病等重點領(lǐng)域迎來了全新的井噴式發(fā)展，取得了許許多多突破性成就。正值歲末年初，筆者細心梳理，一一盤點和回顧2015年生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)生的那些重大突破。

1　基因組編輯技術(shù)

基因組編輯技術(shù)可以說是2015年生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究，特別是被業(yè)內(nèi)譽為“基因剪刀”的CRISPR基因組編輯技術(shù)。它使活體細胞DNA的編輯過程變得簡單、低廉且十分精準，打開了基因缺陷治療和預(yù)防疾病蔓延的大門。該技術(shù)在問世的3年多里已連續(xù)3次入選《Science》年度十大突破，其中2015年更被評為頭號突破。

CRISPR全稱成簇的、規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly in?terspersed short palindromic repeats），是源于細菌及古細菌中的后天免疫系統(tǒng)。它可利用靶位點特異性的RNA指導(dǎo)Cas蛋白對靶位點序列進行修飾。直到2012年，科學(xué)家才開始利用這一系統(tǒng)在活體動物基因組中生成靶向突變，刪除原有基因或插入新基因，成為生物醫(yī)學(xué)史上第一種可高效、精確、程序化地修改細胞基因組包括人類基因組的工具，具有治療多種疾病的潛力。正如CRISPR共同發(fā)現(xiàn)者之一、生物學(xué)家Jennifer Doudna所說：“實際上，我們有了把能對基因組進行切割的分子手術(shù)刀。過去的所有技術(shù)都有點像大錘……這個發(fā)現(xiàn)給科學(xué)家提供了可以實際操作的工具，難以置信?！?/p>

熾熱的基因組編輯技術(shù)CRISP已成為全球科學(xué)家的寵兒，從老鼠到人類胚胎進行廣泛的試驗，2015年取得了數(shù)項激動人心的進展。

1.1首次修改人類胚胎基因

2015年4月，中國基因工程教育部重點實驗室分子生物學(xué)家黃軍就及其團隊修改了人類胚胎的基因，屬世界首次，相關(guān)成果發(fā)表在2015年5月出版的《Protein & Cell》上。

研究人員選取不可能發(fā)育為正常人的三核受精卵細胞（一個卵細胞核兩個精子細胞核）,利用CRISPR/Cas9技術(shù)剪切人類受精卵的HBB基因（β-globin gene），因為HBB基因突變會導(dǎo)致β地中海貧血癥。他們注射了86個三核受精卵，其中71個受精卵存活。在做檢測的54個樣品中，有28個受精卵的HBB被剪切，而其中只有更小一部分被重組修飾。不僅如此，非靶向的突變也出現(xiàn)了。雖然黃軍就采用的是多余胚胎，并且胚胎不會成為新生命，但研究還是引發(fā)了激烈的倫理學(xué)爭論，并推動了2015年12月的人類基因編輯國際峰會（International Summit on Human Gene Editing）在美國召開。這一爭論在該會上達到了頂峰，來自20多個國家近500位倫理學(xué)家、科學(xué)家和法律專家共同討論了這個問題。專家認為，不應(yīng)完全禁止人類基因編輯技術(shù)的應(yīng)用，但在證明這項技術(shù)安全可靠前，不能進行胚胎的基因編輯。黃軍就也因此被評為《Nature》2015年度十大人物之一。

1.2攻克CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)的主要障礙，改造獲得更好的CRISPR/Cpf1基因組編輯系統(tǒng)

CRISPR/Cas9技術(shù)是通過對細胞的DNA進行精確地靶向修飾來發(fā)揮作用。借助于與靶位點序列相匹配的一段短RNA分子，Cas9蛋白可改變指定位點的DNA。盡管Cas9能夠高度有效地切割它的靶位點，但這個系統(tǒng)的主要缺點是：一旦進入到細胞中，它可以結(jié)合并切割額外的非目標位點。這有可能造成意外的編輯，完全改變基因表達或是敲除掉某一基因，導(dǎo)致癌癥形成或其他的問題出現(xiàn)。

張鋒（Feng Zhang）團隊2015年12月1日在線發(fā)表于《Science》上的研究論文報道，設(shè)計改造了革命性的CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，大大減少了“脫靶”編輯錯誤。這一完善的技術(shù)解決了使用基因組編輯時面對的一個主要技術(shù)問題。在構(gòu)成化膿性鏈球菌Cas9酶的約1400個氨基酸中，他們通過改變3個氨基酸將“脫靶編輯”顯著減少至無法檢測到的水平。

張鋒團隊還研究提供了一種更好的CRISPR基因組編輯工具。他們根據(jù)生物進化理論，在細菌蛋白庫中尋找更理想的DNA切割酶獲得了成功，使該技術(shù)超更簡單、更便宜、更快、更準等方向上邁進一大步。與過去的CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)相比，新的CRISPR/Cpf1基因組編輯系統(tǒng)擁有5大優(yōu)勢：

1）只需1個協(xié)助RNA分子。Cas9系統(tǒng)需要2個RNA分子協(xié)助，Cpf1只需要1個RNA分子。2）Cpf1酶分子量比Cas9小，進入細胞更容易，編輯成功率會提高。3）Cpf1系統(tǒng)不同的識別序列令其基因編輯效果更好。4）剪切位置與Cas9不同，選擇余地更大。5）產(chǎn)生黏性末端，便于新DNA序列插入。該研究成果發(fā)表于2015年10月22日出版的《Cell》上。

1.3打造超級肌肉狗

狗在營養(yǎng)代謝、生理解剖等方面與人類極其相似，因此狗是研究人體生理和疾病發(fā)生機理的理想實驗動物。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院和南京大學(xué)-南京生物醫(yī)藥研究院、廣州醫(yī)藥研究總院等合作，利用CRISPR/Cas9技術(shù)成功培育出兩只肌肉生長抑制素（MSTN）基因敲除狗，在世界上首次建立了狗基因打靶技術(shù)體系。相關(guān)研究2015年10月12日在線發(fā)表在《Journal of Molecular Cell Biology》上。

研究團隊選取肌肉生長抑制素基因作為第一個敲除目標基因，該基因?qū)趋兰∩L具有抑制作用，被敲除后，肌肉生長發(fā)育能力增強。所獲得的基因敲除狗的肌肉在4月齡時就顯得比普通狗更為發(fā)達，成年以后將具有更強的運動能力，研究組將兩只狗分別命名為大力神和天狗?；蚯贸返呐嘤龑槿祟惣膊≈委熀退幬镅邪l(fā)提供新的實驗動物模型，也將加速培育更多含優(yōu)良遺傳性狀的新品系狗。

1.4CRISPR/Cas9技術(shù)成功精確改造人類T細胞基因組

針對T淋巴細胞的基因改造的設(shè)想早已提出，并且從理論上，科學(xué)家認為改造T淋巴細胞可以用于癌癥等多種疾病的治療。然而，改造T淋巴細胞的基因組并非易事，只有很少的細胞能夠完成基因組編輯?；蚋脑煜到y(tǒng)需要敲除T淋巴細胞內(nèi)的一些基因，加入一些基因進入基因組，還需要修復(fù)一些突變的基因位點。美國加州舊金山的科學(xué)家使用CRISPR/Cas9技術(shù)成功精確改造了人類T細胞基因組。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015 年8月18日出版的《PNAS》上。利用Cas9對初級淋巴細胞的成功精確改造，是基因工程治療真正用于癌癥的免疫治療、艾滋病、免疫缺陷病、自身免疫疾病治療的開端，具有里程碑式意義。

1.5CRISPR技術(shù)有望治愈肌肉萎縮癥

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）由抗肌萎縮蛋白缺乏或功能受損而引起?？辜∥s蛋白是肌肉的重要組成部分，其基因含79個被稱為外顯子的蛋白編碼區(qū)域，任何一個外顯子突變都可能導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白出現(xiàn)問題。DMD只影響男孩，大約每3500名新生男嬰中就有1人罹患該癥，患者通常只能活到30多歲。迄今為止，還沒有找到一種能夠有效治療這種疾病的方法。2015 年12月31日《Science》報道，3個研究小組的科研人員使用CRISPR技術(shù)剪掉了罹患杜氏肌營養(yǎng)不良癥小鼠的一部分缺陷基因，從而使得這些嚙齒動物能夠制造一種必不可少的肌肉蛋白。這是第一次成功使用CRISPR技術(shù)對遺傳病動物出生后進行的基因治療。

1.6CRISPR技術(shù)可干預(yù)埃及伊蚊肆虐

埃及伊蚊每年使數(shù)以千萬計的人感染上基孔肯亞病、黃熱病和登革熱等致命疾病。美國洛克菲勒大學(xué)的研究人員在埃及伊蚊的幾個基因上，利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，有效產(chǎn)生靶向基因突變，掌握了致命的埃及伊蚊如何傳播疾病，叮咬人類等信息，有望對其進行技術(shù)干預(yù)。相關(guān)研究發(fā)表在2015年4月7日出版的《Cell Report》上。

2　圖譜研究

圖譜（map）概念源自人類基因組圖譜（human genome mapping），隨著人類有史以來第一個基因組圖譜問世，科學(xué)家們開始大規(guī)模地搜尋生命科學(xué)大數(shù)據(jù)。

表觀基因組是附著在基因組上的化學(xué)標記模式。表觀基因組并不改變基因，但能決定哪些基因會被激活以及它們激活的方式及時間。眾所周知，表觀遺傳調(diào)控失常與癌癥、自閉癥和心臟病等疾病相關(guān)聯(lián)，這一巨大的數(shù)據(jù)寶庫預(yù)計將提供有關(guān)人類健康和疾病生物學(xué)大量新見解。

2.1最全面的人類表觀基因組圖譜

2015年2月，《Nature》雜志及其旗下相關(guān)的6大期刊同時在線發(fā)表24篇科技論文，發(fā)布涉及100多種人類細胞和組織的第1張表觀基因組綜合圖譜，包括腦細胞、肌肉細胞、肝細胞、皮膚細胞和胚胎細胞。這是對2012年發(fā)表的上一次研究（16種）的補充，是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主導(dǎo)的表觀基因組學(xué)路線圖計劃（Roadmap Epigenomics Program，REP）中眾多參與者的頂尖勞動成果。這些基因組信息可幫助科學(xué)家對諸如腫瘤、阿爾茨海默癥等疾病的發(fā)病機制進行更深層次了解。

2.2最全面的人類器官表觀基因組圖譜

個體的基因組在每個細胞中都是相同的，但是表觀基因組卻存在差異，它們與任何特定時間細胞實際利用的基因密切相關(guān)。一些甲基化標記可幫助血細胞忽視掉腦細胞或肝細胞必需的一些基因。并且它們可以隨時間發(fā)生改變——例如，個體年齡、飲食或環(huán)境變化都可以影響甲基化。

美國加利福尼亞大學(xué)、Salk研究所等機構(gòu)科學(xué)家構(gòu)建了來自個體捐贈者（包括女人、男人和孩子）的10多種不同人類器官最全面的表觀基因組圖譜。盡管甲基化不會改變個體的遺傳序列，越來越多的研究證實它對發(fā)育和健康具有重大的影響。文章發(fā)表在2015年6 月1日出版的《Nature》上。

2.3大規(guī)模的人類基因表達差異圖譜

在美國國立衛(wèi)生研究院基因型-組織表達（GTEx）項目資助下，研究人員構(gòu)建出了一個萬眾期待的新數(shù)據(jù)資源，它可以幫助確立個體基因組構(gòu)成之間的差異對于基因活性的影響以及對疾病的貢獻。借助于這一新資源，科學(xué)家可以同時探究許多不同人類組織和細胞的潛在基因組學(xué)，并有望為研究和了解人類生物學(xué)開辟新途徑。研究結(jié)果分別發(fā)表在2015年5月7、8日《Science》上。這些研究使人們重新認識了在不同的組織中基因組變異是如何控制基因的開啟和關(guān)閉方式與時間，表達和沉默基因的數(shù)量，以及如何使得人們?nèi)菀最净及┌Y、心臟病和糖尿病一類的疾病的。

3　結(jié)構(gòu)生物學(xué)：首次捕獲真核細胞剪接體三維結(jié)構(gòu)

在分子生物學(xué)上，中心法則是描述細胞最基礎(chǔ)也最核心的生命活動基因表達的一套重要規(guī)律，于1957年由英國生物學(xué)家佛朗西斯·克里克首先提出。其主要內(nèi)容是編碼在DNA中的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄傳遞給前體信使RNA（簡稱轉(zhuǎn)錄），再經(jīng)過剪接去除非編碼信息，將編碼信息連成一體成為成熟的信使RNA（簡稱剪接），進而以信使RNA為模版，將編碼信息翻譯成蛋白質(zhì)（簡稱翻譯），從而行使生命活動的各種功能。很多疾病是由于剪接環(huán)節(jié)出現(xiàn)錯誤，導(dǎo)致由DNA編碼的遺傳信息不能轉(zhuǎn)化為成熟的信使RNA所致。第二步剪接過程中，剪接體是如何工作，以及剪接體到底是什么樣，是迄今為止國際生命科學(xué)領(lǐng)域最受矚目的課題之一，而由于剪接體是一個巨大而復(fù)雜的動態(tài)分子機器，其結(jié)構(gòu)解析難度被普遍認為高于RNA聚合酶和核糖體，因此也被認為是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的難題之一。此前，對轉(zhuǎn)錄和翻譯環(huán)節(jié)的結(jié)構(gòu)解析已分別榮獲兩屆諾貝爾化學(xué)獎。

2015年8月21日，中國科學(xué)院院士、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院施一公團隊在《Science》上同時在線發(fā)表2篇研究論文，報道了通過單顆粒冷凍電子顯微技術(shù)（冷凍電鏡）解析的酵母剪接體近原子分辨率的三維結(jié)構(gòu)，在此結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進行詳細分析，闡述了剪接體對前體信使RNA執(zhí)行剪接的基本工作機理。該項研究初步解答了這一生命科學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域長期以來備受關(guān)注的核心問題，為進一步揭示與剪接體相關(guān)疾病的發(fā)病機理提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)，也將分子生物學(xué)的中心法則在分子機理的研究上大幅度向前推進。

4　干細胞研究

干細胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞，也被稱為“萬能細胞”。根據(jù)干細胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細胞（embryonic stem cell，ES細胞）和成體干細胞（somatic stem cell）。根據(jù)干細胞的發(fā)育潛能分為3類：全能干細胞（totipotent stem cell，TSC）、多能干細胞（pluripotent stem cell）和單能干細胞（unipotent stem cell）（專能干細胞）。干細胞研究是近年來生命科學(xué)的熱點領(lǐng)域之一，其在細胞治療、組織器官移植和基因治療中具有重要意義；在新藥開發(fā)篩選與藥效、新基因發(fā)掘與基因功能分析、毒性評估等領(lǐng)域具有重要的影響。

4.1新方法使干細胞立變骨細胞

假如老年人發(fā)生了骨折或置換了髖關(guān)節(jié)，骨骼需得重新形成并且需要非常慢的時間才能愈合。在這個過程中不但需要形成骨骼，也需要形成脂肪。北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員找到了一種方法，對于支持骨形成起著決定性作用。他們用細胞松弛素D（霉菌中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)），它可以作為一種代用品改變間充質(zhì)干細胞細胞核的基因表達，迫使它們成為成骨細胞（骨細胞）。

通過用細胞松弛素D處理干細胞，結(jié)果干細胞變成了骨細胞。此外，向小鼠的骨髓空間注射少量的細胞松弛素D，也可以引起骨形成。這項研究發(fā)表在2015年10月出版的《Stem Cells》上。

4.2發(fā)現(xiàn)提高造血干細胞移植效率方法

通常情況下，造血干細胞駐留在骨髓和臍帶血的低氧環(huán)境中，但幾乎所有的造血干細胞研究都是在非生理條件的環(huán)境空氣中進行造血干細胞的分離和篩選。

美國印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，暴露在環(huán)境空氣中會降低從骨髓和臍帶血中獲得造血干細胞的效率，在空氣中收集造血干細胞會使造血干細胞數(shù)目被大大低估；由活性氧（ROS）介導(dǎo)的造血干細胞數(shù)目下降與cypd-p53-mptp軸、miR210和hif-1a有關(guān)；在環(huán)胞素A中收集造血干細胞可以提高造血干細胞移植效率。因此這項研究對于造血干細胞移植具有非常重要的應(yīng)用價值。研究成果發(fā)表在2015年10月出版的《Cell》上。

4.3發(fā)現(xiàn)干細胞關(guān)鍵結(jié)構(gòu)可決定干細胞命運

成體干細胞能夠在有機體的一生中為組織平衡穩(wěn)定提供新細胞，一種稱為“niche”的特殊環(huán)境能夠幫助干細胞維持未分化和自我更新狀態(tài)，組成niche的細胞會產(chǎn)生信號和生長因子促進干細胞的維持。但是保證只有干細胞能夠接受信號而由其產(chǎn)生的定向分化的后代細胞無法接受信號的機制仍未知。美國研究人員發(fā)現(xiàn)了一個全新機制，能夠幫助解釋為何只有干細胞能夠進行自我更新式的細胞分裂。干細胞能夠形成由微管蛋白組成的毫微管結(jié)構(gòu)，而這些線狀的毫微管結(jié)構(gòu)會像吸管一樣延伸到niche中，保證組成niche的細胞產(chǎn)生的信號和生長因子只作用于干細胞。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年7月16日出版的《Nature》上。

4.4揭秘肝臟干細胞起源

肝臟主要由高度分化的肝細胞組成并完成許多任務(wù)，包括儲存維生素和礦物質(zhì)、去除毒素、調(diào)節(jié)血液中的脂肪和糖。這些細胞死亡后，由健康的新肝細胞取代。但這些新細胞的來源從來沒有被確定?；羧A德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了生成功能性肝細胞的肝臟干細胞。這一研究工作解開了關(guān)于肝臟中新細胞起源的一個長期的謎題，即便在健康器官中隨著細胞的死亡，肝臟也必須不斷地補充新細胞。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年8月13日出版的《Nature》上。

4.5杜氏肌營養(yǎng)不良實質(zhì)為干細胞病

杜氏肌營養(yǎng)不良是最常見的一種肌營養(yǎng)不良癥，是主要影響男孩的毀滅性疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球大約每3600個男孩中就有1人患有這種疾病。杜氏肌營養(yǎng)不良中的基因突變會導(dǎo)致dystrophin蛋白損失，使患者出現(xiàn)進程性的肌無力，通常在20多歲死亡。

渥太華大學(xué)和渥太華醫(yī)院的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）能夠直接影響肌肉干細胞。這項研究發(fā)表在2015年11月16日出版的《Nature Medicine》上，顛覆了人們長期以來對這種疾病的理解，為實現(xiàn)更有效的治療奠定了基礎(chǔ)，為研究者、患者及其家人帶來新的希望。

過去，dystrophin被認為是只存在于肌纖維的結(jié)構(gòu)蛋白中。Rudnicki及其團隊發(fā)現(xiàn)，肌肉干細胞也表達dystrophin蛋白。這些干細胞負責(zé)在肌肉損傷之后進行修復(fù)，生成肌纖維的前體細胞。

4.6人類干細胞衰老機理研究獲重要成果

目前，世界各國均面臨著嚴重的人口老齡化，2050年約1/3的中國人口年齡將超過60歲。衰老是人類疾病最大的危險因子，針對衰老的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究正成為全人類共同關(guān)注且亟需解決的重大科學(xué)問題。

2015年4月30日，《Science》在線發(fā)表了由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院湯富酬實驗室、中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧實驗室等中外科研團隊共同合作，在干細胞衰老機理方面的一項突破性研究成果。該研究結(jié)合多能干細胞定向分化技術(shù)、基因組靶向編輯技術(shù)、以及表觀遺傳組分析技術(shù)首次揭示了異染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)失序（dis?organization）是人類干細胞衰老的驅(qū)動力之一，為延緩衰老以及研究和防治衰老相關(guān)疾病提供了新的潛在的靶點和思路。此項研究首次利用人類成年早衰癥的干細胞模型，揭示了WRN蛋白在維持異染色質(zhì)穩(wěn)定性方面的全新功能，闡明了染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)失序在細胞衰老中發(fā)揮的驅(qū)動性作用，并由此提出人類干細胞衰老可能歸因于表觀遺傳改變和基因組不穩(wěn)定性的互作。

5　埃博拉研究

埃博拉病毒病是由纖絲病毒科（filoviridae）埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）引起的急性出血性傳染病，該病病死率極高，達50％～90％，是人類最致命的病毒性傳染病之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在2013年底至2015年西非埃博拉疫情大爆發(fā)中超過22500人感染埃博拉病毒，因感染喪生的人數(shù)達9000人。不論是感染病例數(shù)量、死亡人數(shù)，還是受影響地區(qū)范圍，都達到了該病毒1976年被發(fā)現(xiàn)以來的最大規(guī)模。2014年8月8日，EBOV的爆發(fā)被正式做為國際高度關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

5.1埃博拉疫苗研制

疫苗是對抗埃博拉病毒最有力的工具。埃博拉藥物與疫苗研發(fā)進展總體令人失望，但由加拿大公共衛(wèi)生局等機構(gòu)研發(fā)的VSV-EBOV埃博拉疫苗三期臨床試驗結(jié)果卻令人鼓舞，其保護效果為75％～100％之間。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2015年8月29日出版的《The Lancet》上。

5.2揭示埃博拉病毒演化

為了了解埃博拉病毒演化，中國援非抗埃醫(yī)學(xué)團隊通過大規(guī)?；蜓芯匡@示，導(dǎo)致塞拉利昂此次埃博拉疫情的病毒與剛開始傳入該地區(qū)時相比，其遺傳多樣性增加了。該研究2015年5月14日在線發(fā)表于《Nature》上。

病原微生物生物安全國家重點實驗室曹務(wù)春，中國疾病預(yù)防控制中心高福院士帶領(lǐng)中國CDC實驗室檢測隊和相關(guān)專家，分析了2014年9—11月在塞拉利昂5個地區(qū)收集的175個埃博拉病毒基因組（此時該地區(qū)已經(jīng)經(jīng)歷了埃博拉疫情的快速增長）。他們發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒的遺傳多樣性已經(jīng)顯著增加，出現(xiàn)了好幾個新的譜系。病毒演化的速度似乎和在以前的埃博拉疫情中觀察到的速度相似。這也說明此次疫情的惡化是由在控制擴散和人與人傳播上的失敗導(dǎo)致的，而不是因為病毒變異的速度超過預(yù)期。

6　艾滋病研究

人類免疫缺陷病毒（HIV）是一類感染人類免疫系統(tǒng)細胞的慢病毒，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種，至今仍無有效的治療方法能夠完全治療這一致命性傳染疾病。HIV病毒能夠破壞人體免疫力，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失去抵抗力，從而導(dǎo)致各種疾病以及癌癥發(fā)生，最終使病人免疫系統(tǒng)全線崩潰，獲得艾滋病。

目前，全世界有3500萬人攜帶艾滋病毒，大多數(shù)需要艾滋病藥物的人并沒有條件進行治療。全世界各國政府、組織機構(gòu)和科學(xué)家們都在共同努力，希望在2030年終結(jié)艾滋病。

6.1解析最完整的HIV衣殼蛋白圖像

目前HIV病毒一直在不斷地適應(yīng)并發(fā)生變異。為了應(yīng)對這一情況，科學(xué)家試圖找到清晰的HIV關(guān)鍵蛋白質(zhì)，并解釋其在病毒生命周期至關(guān)重要的作用。有了蛋白質(zhì)的清晰圖像，科學(xué)家能更好地了解身體如何對抗病毒，以幫助未來生產(chǎn)新的，更有效的抗病毒藥物。

美國密蘇里大學(xué)醫(yī)學(xué)院Sarafianos及其團隊2015年7月3日在《Science》上發(fā)表一項重要研究成果，創(chuàng)造了一個目前最完整的HIV衣殼蛋白的模型。研究小組利用X射線晶體學(xué)技術(shù)（X-ray crystallography）解開蛋白質(zhì)的秘密。通過集合蛋白的多個副本圖片，拼接成有模式的晶格。隨后，在晶體上打出高功率X射線束。通過摸索分析X射線在入射到蛋白質(zhì)時發(fā)生何樣的散射，研究人員制作出蛋白質(zhì)的3D圖，構(gòu)建出HIV衣殼模型來匹配這個3D圖。研究人員通過HIV衣殼模型發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)之間區(qū)域有序的水分子結(jié)構(gòu)，這些數(shù)以千計的水分子有助于穩(wěn)定復(fù)雜的衣殼支架。他們推測，這是整個衣殼包裝穩(wěn)定性的一個重要因素。為了檢驗這一假設(shè)，他們用化學(xué)品使晶體脫水，隨后蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)形狀改變。這一變化表明，水分子幫助衣殼維持靈活結(jié)構(gòu)并變化不同形式，這對病毒的生命周期有關(guān)鍵作用。

6.2新型開瓶器分子將HIV病毒引蛇出洞

數(shù)十年來科學(xué)家都在嘗試開發(fā)疫苗來阻斷HIV的感染，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物會減緩病毒的擴散，但無法暴露細胞中隱藏的HIV，而病毒很多時候會存在于一種特殊的細胞病毒儲存庫中，因此研究者必須激活HIV儲存庫驅(qū)動病毒充分暴露出來，隨后病毒就會被免疫系統(tǒng)所清除 。

加拿大蒙特利爾大學(xué)等科學(xué)家研究鑒別出了一種新型途徑，可以利用一種“開瓶器”分子驅(qū)動HIV病毒暴露出被抗體識別的部位，從而使得機體免疫細胞殺滅受病毒感染的細胞。該項研究揭開了一條抵御HIV感染的新思路，同時為開發(fā)新型疫苗來抑制HIV的傳播提供了新的線索。該研究成果發(fā)表在2015年4 月8日出版的《PNAS》上。

6.3HIV疫苗開發(fā)突破性進展——3D“設(shè)計師”蛋白

疫苗是通過誘發(fā)機體免疫系統(tǒng)制造抗體蛋白抵御外來病毒感染。然而在HIV患者機體中病毒總會“欺騙”機體得以存活繁衍，因為HIV表面對攻擊非常敏感的外膜會不斷改變其形狀。為了克服這個問題，美國杜克大學(xué)的研究者在HIV疫苗研究領(lǐng)域取得了突破性的成果，開發(fā)了一種3D“設(shè)計師”蛋白，一旦將這種蛋白注射入HIV患者機體中，就會幫助患者機體免疫系統(tǒng)較好地制造有效的抗體抵御HIV的侵襲。該項成果發(fā)表在2015年7月出版的《Nature Structural & Molecular Biology》上。

6.4有望開發(fā)出強效的HIV疫苗

目前，控制全球HIV的流行需要新型的工具、大膽的策略和多國研究者的通力合作。貝絲-以色列-迪肯尼斯醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的研究人員開發(fā)出了新型HIV-1疫苗方案，其包含了一種由純化的包膜蛋白增強的病毒載體，這種新型疫苗可以為50％已接種的非人類靈長類動物提供完全的保護作用，以抵御猴免疫缺陷病毒（SIV）的六重攻擊。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年7月17日出版的《Science》上。

SIV是一種和HIV類似的可以感染非人類靈長類動物的病毒?；谂R床前的研究數(shù)據(jù)，這種新型疫苗策略的HIV-1版本目前正在進行1/2a階段的國際臨床研究。研究者希望盡快將這種新型疫苗投入人類臨床試驗，從而為HIV疫苗的研究提供更多的研究數(shù)據(jù)和創(chuàng)新性成果。

7　癌癥研究

通常所說的“癌癥”泛指所有惡性腫瘤。惡性腫瘤已成為威脅人類健康的主要慢性疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究所發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2012年，全球惡性腫瘤發(fā)病數(shù)達到1400萬，與2008年相比，全球癌癥患者和死亡病例都在增加，新增癌癥病例大部分在中國。而且報告顯示，全球癌癥病例呈現(xiàn)逐年增長趨勢，如果這一趨勢得不到改善，預(yù)期2025年將有1900萬人失去生命，2035 年將達到2400萬人。多年來，科學(xué)家在揭示癌癥發(fā)病機制、開發(fā)治療和預(yù)防癌癥新型方法等方面付出了極大努力，期望將癌癥變成一種可控的疾病。

7.11滴血可查癌癥新方法

癌癥早期階段由于腫瘤很小，利用圖像進行檢查時很難被發(fā)現(xiàn)。日本昭和大學(xué)江東豐洲醫(yī)院等機構(gòu)的研究小組開發(fā)出只需要1滴血就能診斷癌癥的新方法。這種方法主要通過捕捉血液中與癌有關(guān)物質(zhì)放出的光判斷是否患癌。該方法操作簡便，只需要1滴血，3 min內(nèi)就能得出結(jié)果。實驗中已經(jīng)確認胰腺癌、胃癌和大腸癌患者的血液會發(fā)光。研究小組準備1年內(nèi)實現(xiàn)臨床應(yīng)用。相關(guān)成果2015年5月21日在線發(fā)表在《Scientific Reports》上。

7.2腫瘤抑制蛋白驅(qū)動惡性腫瘤

TP53是所有人類癌癥中頻繁突變的基因，其可以編碼一種名為p53的腫瘤抑制蛋白，p53通常會通過調(diào)節(jié)細胞分裂的循環(huán)抑制腫瘤，而p53蛋白也會通過維持細胞快速生長和分裂完成抑制癌癥的目的。當DNA損傷時，p53就會產(chǎn)生一系列保護效應(yīng)修復(fù)細胞DNA損傷，如果損傷過于嚴重就會引發(fā)細胞死亡，而TP53基因的突變往往會破壞其正常的功能，并且使得攜帶損傷DNA的細胞繼續(xù)分裂，直至引發(fā)癌癥發(fā)生。

美國賓夕法尼亞大學(xué)等的科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的生長及DNA序列未發(fā)生改變的基因活性的變化往往與突變的p53蛋白質(zhì)直接相關(guān)。為了理解突變的p53功能獲得（gain-offunction，GOF）如何發(fā)揮作用，研究人員調(diào)查了攜帶不同類型p53 GOF替代氨基酸的病人機體腫瘤衍生的癌細胞系的功能，觀察這些突變形式的p53會結(jié)合到癌細胞基因組的哪些位置，該研究或為開發(fā)應(yīng)對難以治療的癌癥的新型策略提供幫助。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年9月10日出版的《Nature》上。

7.3顛覆癌癥起源，生活方式或是重要影響

以前認為癌癥的起源完全是因為一些基因突變引起的，導(dǎo)致了癌癥細胞的出現(xiàn)并開始擴增。然而，2015年6月21日發(fā)表在《PNAS》上的研究修改了癌癥起因的理論。最新研究認為，在正常的組織中，基因突變的細胞還會受到群體的壓力選擇，因此這種選擇壓力和突變一起共同決定著癌細胞及腫瘤的形成。造成這種選擇壓力變化的因素與生活方式及老年化相關(guān)。

通過突變細胞的實驗發(fā)現(xiàn)，健康的組織有很高的容忍度，而并不會出現(xiàn)癌變，這也說明了選擇壓力對于癌細胞形成有很大影響。幾乎對于任何突變，在正常組織中，這些細胞都可以找到適應(yīng)的方法。一旦人體環(huán)境惡化，例如老齡化、吸煙、飲酒、生活壓力等等，細胞所處的環(huán)境變差，那些突變的細胞則能夠很快適應(yīng)新的環(huán)境，使得其癌細胞的性質(zhì)更容易表現(xiàn)出來，而且在數(shù)量上開始增加并在生物組織占主導(dǎo)地位。所以，通過改變生活方式，讓大多數(shù)細胞繼續(xù)保持健康，通過健康組織中的選擇壓力，癌細胞始終不可能興風(fēng)作浪。然而，老年化是每個人都無法避免的，可以通過外界的干擾，讓身體可以保持更長時間的健康，進而更好地預(yù)防癌癥的發(fā)生。

7.4食用抗氧化劑會促進癌癥轉(zhuǎn)移

癌細胞轉(zhuǎn)移是癌細胞從原發(fā)部位傳播到身體其他部分的過程，是導(dǎo)致多數(shù)癌癥病人死亡的重要原因。長久以來人們已經(jīng)知道癌細胞轉(zhuǎn)移是一個非常低效的過程，絕大多數(shù)進入血液中的癌細胞最終都不能存活。美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)對癌癥小鼠模型進行抗氧化物處理會使癌細胞擴散更快，這一發(fā)現(xiàn)增加了人們對于癌癥患者食用飲食中的抗氧化物的擔心。雖然這項研究結(jié)果還沒有在人體中得到驗證，但研究人員仍然提出：應(yīng)該用促氧化物質(zhì)治療癌癥，并且癌癥患者不應(yīng)在飲食中補充大量抗氧化物質(zhì)。這項研究為癌癥治療增加了新的可能性。相關(guān)研究成果2015年11月12日發(fā)表在《Nature》上。

7.5個性化的癌癥免疫療法新突破

不同于手術(shù)、化療和放療等傳統(tǒng)的癌癥治療方法，癌癥免疫療法利用免疫系統(tǒng)對抗癌癥。德國的研究人員在開發(fā)個體化癌癥免疫治療策略方面取得重大進展。他們設(shè)法鑒別出了與各種癌癥類型相關(guān)的一些遺傳改變或突變，并確定了它們的個體藍圖。這使得科學(xué)家們有可能輕而易舉地生成在動物模型中已被證實有效的某種定制癌癥疫苗。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年4月30日出版的《Nature》上。

他們利用核酸（mRNA）合成疫苗。借助于遺傳突變指紋為生成mRNA疫苗提供模板。研究人員利用有關(guān)10個突變（而非單一突變）的遺傳信息實現(xiàn)合成過程，使得能夠在幾個地方同時攻擊腫瘤，確保了腫瘤無力進行抵抗。事實上，在一種動物模型中利用這一方法可導(dǎo)致有效消退和消除一些腫瘤。這些RNA疫苗并不會造成腫瘤細胞遺傳組成的永久改變，簡單地說，在完成了刺激和引導(dǎo)機體免疫系統(tǒng)的工作之后它們便會被清除。這表明，根據(jù)需要生產(chǎn)定制化疫苗治療癌癥可能且可行。

7.6癌癥藥物抵抗獲得新發(fā)現(xiàn)

一直以來，癌癥藥物抵抗是限制臨床應(yīng)用激酶抑制劑靶向治療癌癥，提高治療效率的主要因素。2015年4月16日，《Nature》發(fā)表了美國科學(xué)家的一項最新研究進展，發(fā)現(xiàn)癌癥靶向治療藥物會引起癌細胞產(chǎn)生分泌信號方面的變化，改變癌細胞生存微環(huán)境，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。該項研究對于臨床解決腫瘤抗藥性及癌癥復(fù)發(fā)問題具有重要指導(dǎo)意義。

研究人員發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠黑色素瘤以及人類肺腺癌細胞中，靶向BRAF，ALK和EGFR的激酶抑制劑會誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生一個復(fù)雜的分泌信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。這種靶向治療誘導(dǎo)的分泌信號會刺激產(chǎn)生藥物抵抗的癌細胞克隆進一步生長、擴散和轉(zhuǎn)移，并且促進藥物敏感性腫瘤細胞存活，最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。

8　糖尿病研究

2015年11月11日，國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）在布魯塞爾舉行的世界糖尿病日中公布了關(guān)于糖尿病的新數(shù)據(jù)：2015年糖尿病醫(yī)療保健支出總額為6730億美元，預(yù)計至2040年增長至8020億美元。糖尿病死亡率大于艾滋病、結(jié)核病和瘧疾死亡率的總和，大約每6 s就有1個糖尿病患者死亡。目前全球有4.15億糖尿病成年患者，3.18億人存在患糖尿病的風(fēng)險。大多數(shù)國家5％～20％的醫(yī)療預(yù)算花在糖尿病上，IDF預(yù)計至2040年每10個人中將有1人患糖尿病。

糖尿病是一種非常古老的疾病，分為1型和2型，2型糖尿病占全球所有糖尿病患者群體的90％。降低血糖并不是糖尿病治療的唯一目的，在有效控制血糖的同時，預(yù)防和減少低血糖風(fēng)險或誘發(fā)的心血管事件等并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量，延長患者生命才是最終目標。糖尿病研究一直是各國科學(xué)家們非常感興趣的領(lǐng)域之一。

8.1揭示糖尿病病因新機制

2型糖尿病是一種代謝性疾病，其主要特征就是胰島素抵抗，相對胰島素缺乏和高血糖，這種疾病的患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果卻大打折扣。因此其中心問題是葡萄糖生成。

科學(xué)家對于胰島素抑制肝臟生成葡萄糖的機制一直爭論不休。許多人認為，是由于胰島素直接作用于肝臟抑制了葡萄糖生成。然而由耶魯大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組揭示出了一個不同的過程，確定了通常情況下胰島素抑制肝臟中葡萄糖生成的分子機制，以及這一過程在2型糖尿病患者中停止作用引發(fā)高血糖癥的原因。這一新的機制對當前的理論提出了挑戰(zhàn)，其有可能促成一些新的治療靶點，設(shè)計出更好的、更有效的藥物。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年2月12日出版的《Cell》雜上。

8.2治療糖尿病從免疫下手

1型糖尿病最常見于胰腺停止生成胰島素的兒童；2型糖尿病的特點是，機體無法響應(yīng)胰島素，往往是由體重超重所引起。兩種形式的糖尿病都可導(dǎo)致血糖高水平。第3類糖尿病會造成一些與阿爾茨海默癥相似的癥狀。第4類是老年消瘦造成的糖尿病。最新研究發(fā)現(xiàn)，老年瘦鼠的糖尿?。ɑ蛞葝u素抵抗）與由體重增加所導(dǎo)致的糖尿病（2型）有著不同的細胞原因。該項研究發(fā)現(xiàn)為一種新型糖尿病（4型）指出了可能的治療方法。

研究比較了健康小鼠、罹患肥胖相關(guān)糖尿病的小鼠和罹患年齡相關(guān)糖尿病的小鼠的免疫系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)，罹患年齡相關(guān)糖尿病的小鼠脂肪組織內(nèi)有著異常高水平的調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。另一方面，罹患肥胖相關(guān)糖尿病的小鼠盡管有著更多的脂肪組織，但這一組織中的Tregs水平正常。當通過靶向這些免疫細胞需要的一種分子來阻止Treg細胞在脂肪中累積時，小鼠不再在老年時形成4型糖尿病。但如果小鼠變肥胖，阻斷脂肪中的Tregs細胞則不能阻止2型胰島素抵抗。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年12月3日出版的《Nature》上。

8.3干細胞移植可治療2型糖尿病

人類胚胎干細胞誘導(dǎo)的胰腺前體細胞能夠有效逆轉(zhuǎn)1型糖尿病動物模型的高血糖癥，但其對于2型糖尿病的治療作用一直未有報道。加拿大的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)胰腺前體細胞移植對于2型糖尿病治療具有良好效果，與糖尿病治療藥物聯(lián)合使用，治療效果更加明顯，這項研究表明，基于干細胞技術(shù)的治療方法或許是治療糖尿病的一種有效選擇，與治療糖尿病藥物聯(lián)用會起到更好的治療效果。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年4月14日出版的《Stem Cell Reports》上。

8.4可替代胰島素注射的智能胰島素貼片

目前糖尿病患者為了控制血糖水平，需定期手指采血，并反復(fù)注射胰島素，這一過程痛苦且不精確。此外，如果注射錯誤劑量的胰島素會導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥，例如，失明、截肢甚至糖尿病昏迷和死亡。幸運的是，科學(xué)家已發(fā)明一種“智能胰島素貼片”，可望替代胰島素注射。這種智能貼片不僅可以檢測血糖水平的增加，而且，當需要的時候，貼片還可以分泌適當劑量的胰島素進入血液中。這個貼片是一個很薄的方形，不超過1美分硬幣大小，上面覆蓋著超過100個微小的細針，每個針大約像睫毛大小。這些微針上裝有胰島素和葡萄糖感應(yīng)酶，當血糖水平升高時，這些微針即可以釋放胰島素。研究人員們在1型糖尿病小鼠模型上檢測了這種智能、無痛貼片的功效，血糖降低長達9 h。該項研究發(fā)表在2015年6月22日出版的《PNAS》上。

8.5發(fā)明“智能胰島素”，僅在血糖升高時奏效

1型糖尿病患者需要通過注射胰島素來控制血糖水平，但是注射胰島素也會有讓血糖水平過低的風(fēng)險，因此患者必須定期進行檢查，保證血糖水平在一個合理的范圍。2015年2月24日，發(fā)表在《PNAS》上的一項研究中，科學(xué)家發(fā)明了一種“智能胰島素”，有望徹底改變糖尿病的管理 方式。與傳統(tǒng)的胰島素相比，這款“智能胰島素”不需要每天重復(fù)進行血液測試和注射來保證體內(nèi)的血糖水平，它注射后會在體內(nèi)循環(huán)，需要時（也就是血糖升高時）才會發(fā)揮作用。

這種“智能胰島素”是對常規(guī)的長效胰島素進行化學(xué)修飾，即通過共價鍵連上可以識別血糖分子并激活胰島素功能的苯硼酸基團。當完成該化學(xué)修飾后，“智能胰島素”變身可開關(guān)模式。當血糖升高時，苯硼酸基團會自動激活，當血糖恢復(fù)正常時，它會自動關(guān)閉功能。?

【作者單位：《中國學(xué)術(shù)期刊文摘》編輯部；《科技導(dǎo)報》編輯部】

（摘自《科技導(dǎo)報》2016年第1期）

責(zé)任編輯：吳曉麗

熱點追蹤