徐赫男

GLP-1受體激動(dòng)劑的昨天、今天和明天

徐赫男

【編者按】自從第一個(gè)GLP-1類藥物臨床應(yīng)用以來(lái)，我們似乎看到了一個(gè)智能甚至說(shuō)是萬(wàn)能的“抗糖尿病”藥物，不論是基礎(chǔ)還是臨床領(lǐng)域，它都是這幾年的研究熱點(diǎn)之一。人們一方面在努力去更全面的認(rèn)識(shí)GLP-1的作用機(jī)制，另一方面在積極探索GLP-1的臨床應(yīng)用，這其中包括了適應(yīng)證、安全性、劑型等多方面的探索。下面就讓我們?nèi)タ偨Y(jié)一下這兩年對(duì)GLP-1的研究進(jìn)展。

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.001

關(guān)于GLP-1作用機(jī)制的探索

減少高糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡

2015年發(fā)表在《天津醫(yī)藥》雜志的一項(xiàng)來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院的研究探討了胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）受體激動(dòng)劑減少高糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡作用的可能機(jī)制。研究指出，GLP-1受體激動(dòng)劑能抑制糖尿病大鼠β細(xì)胞的凋亡，抑制NOX2來(lái)源的ROS產(chǎn)生可能是重要的潛在機(jī)制之一。［1］

抑制肝L02細(xì)胞脂性凋亡

2015年發(fā)表在《世界華人消化雜志》上的一項(xiàng)來(lái)自武漢市武昌醫(yī)院的研究探討了GLP-1對(duì)棕櫚酸（palmiticacid，PA）誘導(dǎo)的肝L02細(xì)胞脂性凋亡的影響及可能機(jī)制。研究指出，PA可誘導(dǎo)肝L02細(xì)胞脂性凋亡，此過(guò)程可能和JNK通路相關(guān)，GLP-1可能是通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路來(lái)抑制肝L02細(xì)胞的脂性凋亡。［2］

對(duì)胰島氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用

2015年發(fā)表在《四川醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)來(lái)自資陽(yáng)市第一人民醫(yī)院的研究探討了GLP-1抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制。該研究通過(guò)觀察GLP-1 對(duì)H2O2所致的胰島細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)GLP-1對(duì)H2O2所致的大鼠胰島氧化應(yīng)激損傷具有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制與增強(qiáng)Akt磷酸化及抑制凋亡信號(hào)分子活化相關(guān)。［3］

對(duì)人胰腺癌細(xì)胞的影響

由北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配領(lǐng)導(dǎo)的課題組利用人胰腺癌細(xì)胞系的體外實(shí)驗(yàn)、人胰腺癌細(xì)胞系裸鼠種植瘤模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)合人胰腺癌患者的臨床病理學(xué)分析，探討了GLP-1受體激活對(duì)人胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的直接作用及機(jī)制。結(jié)果顯示，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，利拉魯肽可以抑制人胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞的遷移和侵襲能力。胰腺癌患者的臨床病理學(xué)分析顯示，GLP-1受體表達(dá)陽(yáng)性與胰腺癌的惡性程度降低相關(guān)，表現(xiàn)為腫瘤直徑更小、TNM分期更早、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更少見(jiàn)、生存期更長(zhǎng)。上述結(jié)果提示，在T2DM 患者中，GLP-1藥物治療對(duì)胰腺癌進(jìn)展可能不存在有害的效應(yīng)，甚至可能具有潛在的益處。［4，5］

對(duì)內(nèi)臟脂肪及脂肪細(xì)胞因子的影響

既往多個(gè)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑能顯著減輕體重，減小腰圍。艾塞那肽10μg治療18周可減小腰圍5.1cm，利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療30周分別減小腰圍3.0cm、3.6cm。Daniel等在合并肥胖、肝脂肪變性的T2DM患者中應(yīng)用艾塞那肽或利拉魯肽治療6個(gè)月，患者的肝內(nèi)脂肪較基線平均減少42%。在2014年ADA年會(huì)上報(bào)告的來(lái)自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在未用藥糖尿病患者中的一項(xiàng)研究也顯示，艾塞那肽治療24周可以較基線減少68%的肝內(nèi)脂肪，同時(shí)使內(nèi)臟脂肪較基線減少36.7%，皮下脂肪減少17.2%。

已有研究發(fā)現(xiàn)，人體肝臟細(xì)胞存在GLP-1受體，GLP-1受體激動(dòng)劑可以對(duì)肝細(xì)胞發(fā)揮直接作用：（1）GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)SIRT1/AMPK信號(hào)通路引起乙酰輔酶A 羥化酶失活并降低脂肪合成酶的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪合成，減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚，減輕肝細(xì)胞脂肪變性；（2）GLP-1能抑制肝細(xì)胞中促炎性/促纖維化因子的表達(dá)，減輕肝臟炎癥及纖維化。

影響大腦對(duì)食物的反應(yīng)

在2015年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上公布的一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的研究闡述了GLP-1受體激動(dòng)劑可改變大腦對(duì)食物的反應(yīng)，這或許能夠降低患者對(duì)食物的渴望以及增加進(jìn)食過(guò)程中的滿足感。

既往研究顯示，與身材較瘦人群相比，肥胖人群的大腦對(duì)食物相關(guān)的圖片反應(yīng)更為強(qiáng)烈，并且在進(jìn)食過(guò)程中獎(jiǎng)賞反應(yīng)會(huì)下降，這些因素可導(dǎo)致攝入食物過(guò)多。該研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽）可與GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮與內(nèi)源性GLP-1一致的效應(yīng)，即改變患者大腦對(duì)食物攝取的反應(yīng)及降低食欲，從而使2型糖尿病患者的體重下降。

關(guān)于GLP-1治療人群的探索

IGT人群

2016年發(fā)表在《臨床內(nèi)分泌代謝雜志》上的一項(xiàng)來(lái)自瑞典烏普薩拉大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖且糖耐量受損的青少年相比于糖耐量正常或2型糖尿病肥胖人群，活性GLP-1和腸高血糖素水平更低。研究人員在文中指出，這一發(fā)現(xiàn)提示升高腸降血糖素和抑制胰高血糖素這種治療策略值得在肥胖的IGT人群中做進(jìn)一步觀察。［6］

餐后高血糖人群

2015年發(fā)表在《臨床糖尿病》雜志上的一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)科羅拉多大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)依靠基礎(chǔ)胰島素治療的2型糖尿病患者的餐后血糖控制有益。［7］研究者在文中指出，基礎(chǔ)胰島素治療可改善空腹血糖（FPG），但對(duì)餐后血糖（PPG）作用不大，因此需要使用餐時(shí)胰島素、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、胰島素促泌劑等來(lái)改善PPG，相較于DPP-4抑制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）上更有效且具有良好的安全性。當(dāng)存在二甲雙胍禁忌時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑甚至可用于最初的單藥治療。不過(guò)，考慮到用于治療2型糖尿病的聯(lián)合方案選擇很多，醫(yī)生必須結(jié)合患者生活習(xí)慣及治療目標(biāo)來(lái)選擇最佳的方案。

1型糖尿病人群

2015年發(fā)表在《Diabetes Care》雜志上的一項(xiàng)來(lái)自丹麥的研究顯示，血糖控制不佳的1型糖尿病患者在胰島素治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動(dòng)劑并不會(huì)改善HbA1c。［8］但是，在這項(xiàng)研究中，受試者的胰島素劑量被不斷進(jìn)行優(yōu)化，這勢(shì)必會(huì)影響利拉魯肽對(duì)HbA1c的作用，研究者自己也認(rèn)同這一問(wèn)題。

心衰患者

心衰患者常存在不同程度的能量代謝障礙，前期研究提示應(yīng)用利拉魯肽可能對(duì)收縮性心衰患者產(chǎn)生有益影響，推測(cè)與該藥能夠改善心肌能量代謝有關(guān)。此外，利拉魯肽還具有減輕體重等作用，可能也會(huì)對(duì)心衰患者有益。然而，2015年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)上公布的FIGHT研究結(jié)果顯示，GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽不能減少收縮性心衰臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率。該研究納入了300例因急性收縮性心衰（LVEF≤40%）住院治療后病情相對(duì)穩(wěn)定的患者，隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別給予利拉魯肽和安慰劑治療。主要終點(diǎn)包括全因死亡與因心衰住院等。隨訪180天后的結(jié)果顯示，利拉魯肽組盡管在體重和血糖控制方面優(yōu)于安慰劑組，但在死亡率和因心衰住院率上并未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

在2015年ADA年會(huì)上公布的ELIXA研究中，另一個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑Lixisenatide也沒(méi)有表現(xiàn)出能夠降低近期發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的糖尿病患者的主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率的作用。不過(guò)，這兩項(xiàng)研究都再次證實(shí)了GLP-1受體激動(dòng)劑具有良好的心血管安全性。

低血糖風(fēng)險(xiǎn)高的患者

2015年在線發(fā)表在《Diabetes Care》上的一項(xiàng)來(lái)自瑞典的研究顯示，2型糖尿病患者在胰島素治療基礎(chǔ)上加用利西拉來(lái)（Lixisenatide）相較于安慰劑，不僅能更好地降低HbA1c，還能改善低血糖反調(diào)節(jié)反應(yīng)。［9］研究者指出，當(dāng)接受胰島素治療的2型糖尿病患者血糖達(dá)3.5mmol/L時(shí)，相比于安慰劑，利西拉來(lái)組的胰高血糖素和腎上腺素水平較低，而當(dāng)血糖達(dá)到2.8mmol/L（重度低血糖）時(shí)，兩組的胰高血糖素和腎上腺素水平則差別不大。

糖尿病伴腎衰患者

2015年發(fā)表在《糖尿病護(hù)理》雜志上的一項(xiàng)名為L(zhǎng)IRA-RENAL的研究探討了GLP-1受體激動(dòng)劑在2型糖尿病伴中度腎損害患者中的應(yīng)用。［10］在該研究中，2型糖尿病伴中度腎損害（估算腎小球?yàn)V過(guò)率［eGFR］30～59 mL/min/1.73m2）的患者在當(dāng)前治療基礎(chǔ)上加用每日一次1.8 mg利拉魯肽或安慰劑，研究時(shí)間為26周。結(jié)果顯示，利拉魯肽組的腎臟功能無(wú)惡化，且HbA1c降低更明顯，同時(shí)體重出現(xiàn)下降，但胃腸道副作用更明顯，退出研究的比例也更高。目前，利拉魯肽已經(jīng)被歐盟批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病伴中度腎損害的患者。

NASH患者

2016年發(fā)表在《肝病學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的體重指數(shù)（BMI）、低密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)，而且可降低NASH患者的血清瘦素、脂聯(lián)素等水平及肝內(nèi)脂肪增生。［11］進(jìn)一步分析表明，利拉魯肽提高了肝臟對(duì)胰島素的敏感性。研究者認(rèn)為，肝內(nèi)脂肪細(xì)胞增生的降低支持GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)原發(fā)性肝臟疾病的影響，該研究提示利拉魯肽可改善NASH患者發(fā)病機(jī)制中代謝器官的代謝紊亂、胰島素抵抗及脂毒性，有可能成為NASH治療藥物的新選擇。

肥胖患者

2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠幫助肥胖患者減輕體重。［12］該研究為隨機(jī)雙盲研究，納入了三千多名BMI≥30kg/m2或BMI≥30kg/m2且伴有高血脂或高血壓的患者（排除2型糖尿?。謩e給予利拉魯肽3.0mg/天或安慰劑，同時(shí)均給予生活方式指導(dǎo)，結(jié)果顯示，利拉魯肽組的體重下降更明顯。

關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑的安全性

胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)

2007年，因艾塞那肽上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告了急性胰腺炎病例，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首次對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑發(fā)布了安全警示。此后，美國(guó)和歐洲的藥監(jiān)部門(mén)對(duì)上市的多個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑，都非常重視胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查。2015年ADA年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)顯示，Trulicity（度拉魯肽dulaglutide一周一次制劑）與作為對(duì)照的Victoza（利拉魯肽）均耐受性良好，無(wú)一例胰腺炎報(bào)告。最近一項(xiàng)納入了130多萬(wàn)例患者（其中20多萬(wàn)例患者接受腸促胰素［包括DPP-4抑制劑］治療）的分析中，共有5000多例患者發(fā)生急性胰腺炎，胰腺炎與腸促胰素治療相關(guān)性的預(yù)計(jì)比值比為1.03 （95%CI 0.87～1.20），提示沒(méi)有顯著相關(guān)性。由于缺乏 GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)胰酶影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，并且脂肪酶檢測(cè)方法不同，現(xiàn)有的多項(xiàng)頭對(duì)頭研究均無(wú)法區(qū)別不同GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)胰腺炎的影響。

2型糖尿病個(gè)體中急性胰腺炎的發(fā)生率比一般人高2～3倍，腸促胰素治療（GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑）是否會(huì)進(jìn)一步增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)呢？目前來(lái)看，似乎可以消除這種擔(dān)憂了，但臨床治療中，啟用此類藥物之前，我們還是應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。

胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)

2013年，Butler等對(duì)20例腦死亡的T2DM患者胰腺標(biāo)本進(jìn)行分析，與其他降糖藥組相比，GLP-1治療組胰腺重量平均增加40%，胰腺外分泌細(xì)胞增殖比例增加，癌前病變發(fā)生頻率升高。作者據(jù)此認(rèn)為，GLP-1藥物可能會(huì)誘發(fā)胰腺癌前病變的發(fā)生，增加胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。然而，該研究存在許多顯著缺陷，如樣本量太小、基線資料缺乏可比性等。

從胰腺導(dǎo)管增生和阻塞，到胰腺慢性低度炎癥，再到胰腺癌前病變，最終發(fā)生胰腺癌，是一個(gè)漫長(zhǎng)過(guò)程，同時(shí)與遺傳易感性密切相關(guān)。此外，有關(guān)GLP-1受體激活對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移等生物學(xué)行為的直接效應(yīng)，目前也尚不清楚。

心血管風(fēng)險(xiǎn)

2015年ADA年會(huì)上發(fā)布了ELIXA研究（The Evaluationof Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome）結(jié)果，這是全球首個(gè)有關(guān)GLP-1類藥物心血管安全性的研究。該研究有49個(gè)國(guó)家參與、共納入6000多例2型糖尿病且新近發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合征的患者，是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，而且其中約13%的受試者為亞洲患者。結(jié)果顯示，使用利司那肽（Lixisenatide）20μg/d約2年，心血管轉(zhuǎn)歸（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)）獲得中性結(jié)果，同時(shí)受試者的體重和血壓得到降低，白蛋白尿水平也得到降低，且不增加嚴(yán)重低血糖及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，亞組分析還顯示上述結(jié)果不存在人種差異。該結(jié)果提示，利司那肽可安全地降低高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的血糖水平。

需要指出的是，相比于以往的研究，ELIXA 研究納入的患者本身可能就伴有增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的合并癥，如心力衰竭、腎功能不全等，而結(jié)果顯示GLP-1受體激動(dòng)劑治療并未增加心衰住院發(fā)生率。由此可見(jiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑具有良好的心血管安全性。

相關(guān)閱讀

在2015年ADA科學(xué)年會(huì)上還公布了一項(xiàng)針對(duì)DPP-4抑制劑的心血管安全性研究結(jié)果——TECOS研究（Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin）。該研究也是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入了來(lái)自38個(gè)國(guó)家673個(gè)中心的14671例合并心血管疾?。ü跔顒?dòng)脈性心臟病、缺血性卒中及外周動(dòng)脈疾?。┎∈返?型糖尿病患者，受試者被隨機(jī)分為兩組，一組在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上加用西格列汀另一組加用安慰劑。結(jié)果顯示，兩組在終點(diǎn)事件發(fā)生率與嚴(yán)重低血糖、胰腺炎、胰腺癌發(fā)生率方面均無(wú)明顯差異。

關(guān)于GLP-1制劑類型的研發(fā)

近幾年，除了對(duì)GLP-1作用機(jī)制、有效性、安全性等方面的研究，人們還在積極研發(fā)新的GLP-1制劑。每周給藥一次的GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效制劑已經(jīng)上市，近期鼻腔給藥制劑也進(jìn)入人體研究階段。例如，2014年《糖尿病護(hù)理》雜志曾刊登了一項(xiàng)來(lái)自日本的研究，該研究將口服降糖藥控糖不佳的受試者分為GLP-1鼻腔噴劑組和安慰劑組，藥物于每餐前經(jīng)鼻吸入。［13］結(jié)果顯示，GLP-1組的早相胰島素分泌得到恢復(fù)而胰高血糖素分泌受到抑制，糖化白蛋白水平顯著下降，而且沒(méi)有和經(jīng)鼻吸入相關(guān)的明顯不良事件發(fā)生。研究者認(rèn)為，GLP-1鼻內(nèi)給藥可促進(jìn)藥物快速吸收和利用，而且操作簡(jiǎn)便，或許更易于被患者接受，但由于給藥頻率增加，也可能會(huì)導(dǎo)致依從性下降。

1丁敏，李春君，邢云芝，等. GLP-1Ra減少高糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡作用機(jī)制探討.天津醫(yī)藥，2015，11： 1217-1221.

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