張云莎，李虎虎，杜歡，范英昌

（天津中醫(yī)藥大學(xué)病理教研室，天津300193）

星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合與AD血腦屏障破壞的關(guān)系*

張云莎，李虎虎，杜歡，范英昌

（天津中醫(yī)藥大學(xué)病理教研室，天津300193）

血腦屏障（BBB）破壞作為β淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)學(xué)說的上游或下游事件促進阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)生。BBB特征的維持依賴于星形膠質(zhì)細胞（AC）介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合。AD時，AC極性狀態(tài)及旁分泌功能改變，影響膠質(zhì)-血管耦合，可能參與BBB破壞進程。近年來，水通道蛋白4（AQP4）的極性分布及Sonic Hedgehog（SHH）信號在AC介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合中的作用備受關(guān)注。文章從AC的AQP4極性分布及旁分泌SHH因子在BBB特征中的作用及AC病理改變與BBB破壞間的關(guān)系進行綜述，并提出改善AC對Aβ的反應(yīng)，調(diào)控膠質(zhì)-血管耦合將是保護BBB防治AD的新思路。

阿爾茨海默?。谎X屏障；星形膠質(zhì)細胞；膠質(zhì)-血管耦合

伴隨人口老齡化社會的到來，阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病率逐年上升，帶來嚴(yán)重的社會及經(jīng)濟負擔(dān)。因此，加深對AD發(fā)病機制的認識，尋找有效的防治藥物，是目前中國乃至全球醫(yī)療保健服務(wù)體系和經(jīng)濟社會發(fā)展中急需解決的重大問題。

AD發(fā)病機制復(fù)雜，其中β淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)學(xué)說是公認的重要發(fā)病機制之一。研究表明血腦屏障（BBB）破壞作為Aβ級聯(lián)學(xué)說的上游或下游事件促進AD癡呆的發(fā)生[1]。BBB屏障特征的維持有賴于星形膠質(zhì)細胞（AC）介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合[2]。AD時，活化AC的結(jié)構(gòu)及功能變化引起膠質(zhì)-血管耦合的異常，可能參與BBB的破壞。現(xiàn)就AC介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合與BBB的關(guān)系及兩者在AD中的變化做一綜述。

1　正常星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合維持BBB的完整性

BBB主要由腦微血管內(nèi)皮細胞（BMEC）及其間的緊密連接，毛細血管基膜，嵌入其中的周細胞和AC終足形成的膠質(zhì)膜等組成，維持腦微環(huán)境的動態(tài)平衡。BMEC是BBB的主要成分，與之相比，AC雖然在BBB構(gòu)成中不占主要地位，但研究表明它所介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合在誘導(dǎo)和維持BBB特征中發(fā)揮重要作用[2]。

1.1星形膠質(zhì)細胞終足的極性分布與BBB完整性密切相關(guān)AC依靠終足實現(xiàn)與BMEC的物理接觸，終足極性分布的存在是BBB完整的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腦微血管旁的AC終足表現(xiàn)出由水通道蛋白4（AQP4）正交排列陣形成的極性特點。有報道稱，隨腦腫瘤導(dǎo)致AC的AQP4極性表達下降，BBB完整性被破壞[3]。同樣，敲除AC足突上縫隙連接蛋白Cx43及Cx30后，足突腫脹，AQP4表達減少，AC極性改變，BBB完整性遭到破壞[4]。

1.2星形膠質(zhì)細胞的旁分泌SHH因子誘導(dǎo)BBB特征的形成AC與BMEC物理接觸后繼發(fā)的旁分泌效應(yīng)誘導(dǎo)非屏障內(nèi)皮細胞屏障化，呈現(xiàn)BBB特征。近年來，AC分泌的SHH因子在BBB特征中的誘導(dǎo)作用備受關(guān)注。SHH信號通路主要由分泌型糖蛋白配體SHH、跨膜蛋白受體Ptc、跨膜蛋白Smo、核轉(zhuǎn)錄因子蛋白Gli及下游靶基因組成[5]。Alvarez團隊[6]發(fā)現(xiàn)AC通過SHH-Gli經(jīng)典信號通路誘導(dǎo)BMEC高表達緊密連接蛋白，并發(fā)揮免疫沉默作用，從而促進BBB的穩(wěn)定性。Obermeier等[7]亦認為SHH通路能調(diào)節(jié)BBB的成熟性。除此，SHH通過核轉(zhuǎn)錄因子NR2F2促進AC分泌Ang-18[8]，或通過Gli-1促進BMEC分泌Ang-1，進而促進BMEC高表達緊密連接蛋白，維持BBB完整性[9]。作為對SHH的血管反應(yīng)，內(nèi)皮細胞還可高表達netrin1維持BBB的屏障性能，抵御炎癥因子對BBB的破壞[10]。

2　活化星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合異常導(dǎo)致BBB完整性破壞

活化AC在包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)AD時，AC活化及其極性，旁分泌改變明顯早于AD典型病變[12]?；罨疉C介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合異常參與BBB破壞的進程。

動物實驗證實，在AD早期即發(fā)生AC的極性變化。伴隨Aβ的沉積，AQP4的表達及分布發(fā)生改變，血管周AC的極性消失；轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中，淀粉樣變血管周的AC終足腫脹、與血管基膜脫離；終足膜上AQP4表達水平下降且失去線性分布特點，膠質(zhì)-血管耦合異常，導(dǎo)致BBB上重要外排體P-糖蛋白表達下調(diào)[13-17]。

AC的反應(yīng)性活化存在異質(zhì)性[18]，活化AC的結(jié)構(gòu)、功能改變可因刺激的形式、嚴(yán)重程度而不同。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)Aβ濃度不同，AC活化程度則不同。低濃度Aβ可引起AC適度活化，AQP4及GFAP陽性表達增加；高濃度Aβ則抑制AC活化，AQP4及GFAP陽性表達下降。朱元等[20]發(fā)現(xiàn)適度活化AC的分泌產(chǎn)物對提高BMEC的活性和維持BBB特性具有重要意義，AC過度激活乃至受損后，對BBB的保護作用減弱或消失。Mizee等[21]發(fā)現(xiàn)適度活化的AC可通過高表達視黃醛脫氫酶促進視黃酸的合成，保護BBB免受致炎因子的侵害。而過度活化的AC，旁分泌SHH信號被抑制，緊密連接蛋白表達下降，導(dǎo)致BBB通透性增加[22]。相反，有研究報道，在急性缺血性腦卒中動物模型中發(fā)現(xiàn)SHH表達上調(diào)[23]，抑制SHH信號后，腦水腫加重[24]；而在腦室內(nèi)注射人重組SHH后，腦水腫減輕，BBB通透性降低[9]。有學(xué)者認為神經(jīng)炎癥反應(yīng)可能通過SHH信號增強膠質(zhì)-血管信號耦合，維持或修復(fù)BBB的屏障特征[25]，這也許可以解釋以上不同研究結(jié)果矛盾之處。

3　益氣通絡(luò)方藥補陽還五湯對星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合的調(diào)控

中醫(yī)認為AD主要由氣虛血瘀、毒損腦絡(luò)所致，故益氣活血，疏通絡(luò)脈是恢復(fù)腦功能的治療關(guān)鍵。益氣通絡(luò)方藥的代表方補陽還五湯能抑制微血管缺血閉塞，減輕BBB損傷，或抑制AC過度活化，改善腦內(nèi)微環(huán)境，保護神經(jīng)元[26-28]。組方有效成分研究顯示，黃芪甲苷上調(diào)緊密連接蛋白或調(diào)節(jié)AQP4表達[29，30]；川芎嗪抑制Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，保護BBB[31]。

4　小結(jié)與展望

BBB在維持腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，BBB破壞可通過不同機制促進AD病程的發(fā)展。正常狀態(tài)下，AC介導(dǎo)的膠質(zhì)-血管耦合有利于誘導(dǎo)維持BBB特征；疾病狀態(tài)下，活化AC結(jié)構(gòu)和/或功能的改變，影響膠質(zhì)-血管信息耦合，可能介導(dǎo)BBB異常。因此，改善AC對微環(huán)境的反應(yīng)，調(diào)控膠質(zhì)-血管耦合，進而影響B(tài)BB特征，將為防治包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的開發(fā)開拓新思路。

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（本文編輯：高杉，滕曉東）

Relationship between astrocytes mediated gliovascular coupling and the blood-brain barrier damage in alzheimer’s disease

ZHANG Yun-sha,LI Hu-hu,DU Huan,FAN Ying-chang
（Department of Pathology,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

The blood-brain barrier(BBB)plays critical roles in the maintenance of central nervous system(CNS)homeostasis.Dysfunction of the BBB occurs in a number of CNS diseases,including alzheimer’s disease(AD).Astrocyte mediated gliovascular coupling play essential roles in BBB feature induction and maintenance.So,changes about astrocyte polarity and paracrine function may result in BBB dysfunction.The polarity distribution of aquaporins4 and Sonic Hedgehog(SHH)pathway are gotten more attention in gliovascular coupling,hence the review focus on the role of aquaporins 4 and SHH pathway in BBB and the potential contribution of gliovascular coupling abnormal changes to BBB dysfunction in AD.At last,we conclude that improving the AC’s response to amyloid β,regulating the gliovascular coupling will be a new idea for the prevention and treatment of AD.

alzheimer’s disease;blood-brain barrier;astrocyte;gliovascular coupling

R749.1

A

1672-1519（2016）11-0702-04

國家自然科學(xué)基金（81503505）；天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院研究生創(chuàng)新基金（ZXYCX201505）。

張云莎（1984-），女，講師，博士研究生，研究方向為中醫(yī)藥防治心腦血管疾病的研究。

范英昌，E-mail:29159173@qq.com。

（2016-06-30）