趙立明，苗　軍　綜　述，胡永成　審　校（.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津　300070；.天津市天津醫(yī)院脊柱二科，天津　300）

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骨巨細(xì)胞瘤多學(xué)科聯(lián)合的診治進(jìn)展

趙立明1，苗軍2綜述，胡永成2審校
（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市天津醫(yī)院脊柱二科，天津300211）

關(guān)鍵詞骨巨細(xì)胞瘤；組織病理學(xué)；RANKL；狄諾塞麥

骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor，GCT）是一種臨床常見的原發(fā)骨腫瘤，核轉(zhuǎn)錄因子κB受體活化因子配體（RANKL）的過度表達(dá)是其特征性發(fā)病機(jī)制。盡管該腫瘤被廣泛研究，但侵襲性生物學(xué)行為和高局部復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，使其仍然是目前研究的熱點(diǎn)。病灶刮除術(shù)是其首選治療方法，對于刮除困難或術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高的病灶可行瘤體邊緣切除術(shù)。分子生物學(xué)和基因遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為其治療提供了更多選擇，二磷酸鹽抑制骨破壞的作用已達(dá)成廣泛共識，作為RANKL的靶向藥，狄諾塞麥未來前景值得期待。骨巨細(xì)胞瘤的臨床挑戰(zhàn)是控制局部復(fù)發(fā)率和減少手術(shù)切除的范圍，達(dá)到理想的功能恢復(fù)和無瘤生存。因此，包括影像學(xué)、組織病理學(xué)、涵蓋流行病學(xué)和臨床特征的多學(xué)科系統(tǒng)評估是獲得理想治療計劃的基礎(chǔ)。

1　流行病學(xué)

骨巨細(xì)胞瘤是一種臨床較為常見、具有局部侵襲性的良性骨腫瘤。在美國，GCT占所有原發(fā)骨腫瘤的5%、所有成人良性骨腫瘤的20%；在中國和印度更為常見，大約占所有原發(fā)骨腫瘤的20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美國家，因此被稱為“亞洲腫瘤”[1-3]。GCT好發(fā)于20～50歲年齡之間的患者，略多見于女性[1，3-4]。GCT是一種單發(fā)、偏心、溶骨性骨破壞，其病灶常發(fā)生于成熟長骨干骺端（85%），但也可見于中軸骨（10%），偶爾見于包括腕骨、掌指骨、跗骨和跖趾骨等部位的手和足小骨（5%）。Yanagisawa等[5]認(rèn)為所謂的小骨GCT應(yīng)被視為另一種不同的疾病。據(jù)文獻(xiàn)報道[1，3，6]，4%～32%的患者可因大量骨皮質(zhì)破壞，在受較小外力作用下發(fā)生病理性骨折，并以此為首發(fā)癥狀而就診。該類腫瘤肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率1%～4%，但其轉(zhuǎn)移灶通常具有相對惰性的生物學(xué)行為[1，3，7]。人們認(rèn)為惡變的GCT低于1%，常見于輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的繼發(fā)性改變[2，4，7]。多發(fā)GCT病灶比較罕見，牛曉輝等[2]統(tǒng)計621例GCT也僅發(fā)現(xiàn)3例為多發(fā)性病灶，發(fā)生率約0.48%。

2　組織病理學(xué)

顯微鏡下，GCT由腫瘤細(xì)胞和反應(yīng)細(xì)胞聚集構(gòu)成。腫瘤細(xì)胞的聚集包括圓形的單核細(xì)胞，梭形的單核基質(zhì)細(xì)胞和大量彌散分布的破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞[8]。單核基質(zhì)細(xì)胞伴有不清楚的細(xì)胞質(zhì)和梭狀核，表現(xiàn)為異型性程度的有絲分裂能力（高達(dá)20個/ 每10高倍鏡下）[9]。1940年Jaffe等[10]正是根據(jù)單核基質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)、細(xì)胞核大小及深染程度、有無核分裂等確定了GCT的組織學(xué)分級。單核基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)平滑肌肌動蛋白，此特點(diǎn)有助于鑒別富集巨細(xì)胞的其它原發(fā)骨腫瘤病灶[9]。破骨樣多核巨細(xì)胞有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和泡狀細(xì)胞核（高達(dá)20～50個/每10高倍鏡下），大多數(shù)核仁多位于細(xì)胞質(zhì)中央[8]。同時，破骨樣多核巨細(xì)胞經(jīng)酸性磷酸酶和a-醋酸萘酯酶（ANAE）染色陽性，其表達(dá)的降鈣素受體，是一種破骨細(xì)胞的表型標(biāo)記[11]。

在分子生物學(xué)方面，GCT中的巨細(xì)胞有破骨樣細(xì)胞表型（CD45+，CD68+，CD33+，CD14-，CD51+，CD163-，HLA-DR-）。CD33+是GCT的特異性表型，它可能成為一個新的治療靶點(diǎn)[11]。腫瘤單核基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)表皮生長因子受體（EGFR），EFGR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體[12]。研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)，EGFR的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)，EGFR和M-CSF共同促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞增殖和破骨細(xì)胞血管的生成。在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移瘤患者中，EGFR表達(dá)更頻繁，它表明其可能與疾病進(jìn)展性有關(guān)[12]。

腫瘤單核基質(zhì)細(xì)胞高度表達(dá)受體活化因子配體（RANKL）[8，13]。GCT細(xì)胞也表達(dá)一些依賴于RANKL的破骨細(xì)胞生成途徑，有代表性的是TNF-α、IL-6、TGF-β[4，8]。近年來的研究表明，包括誘導(dǎo)增殖配體、B細(xì)胞活化因子、神經(jīng)生長因子、類胰島素生長因子-Ⅰ和類胰島素生長因子-Ⅱ的其他細(xì)胞因子和生長因子有助于破骨細(xì)胞生成和多核巨細(xì)胞的形成[4，8]。盡管相對于RANKL，這些活化因子的有效性降低，但仍可能為GCT的治療帶來可選靶點(diǎn)[8]。

在細(xì)胞遺傳學(xué)方面，端粒聚合物是最常見的染色體異常結(jié)構(gòu)形式，它的發(fā)生與染色體的首尾融合相關(guān)，可見于50%～70%的GCT中[14]。GCT端粒長度的維持是一項(xiàng)重要的病理生成作用，它的發(fā)生可能與結(jié)構(gòu)端粒保護(hù)帽的機(jī)制有關(guān)。除此之外，相關(guān)研究認(rèn)為1p,9q和19q等位基因的丟失更常見于原發(fā)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GCT病灶中[15]。TP53基因突變和癌基因同源物突變更多見于繼發(fā)的惡性GCT中，因此，此類抑癌基因的突變可能在惡變過程中發(fā)揮一定作用[16]。Cowan等[17]在大量分析現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，GCT細(xì)胞遺傳學(xué)異常與現(xiàn)有臨床分級系統(tǒng)的相關(guān)性不大，表明GCT的產(chǎn)生不能歸因于單一的遺傳學(xué)因素。

3　分級分期系統(tǒng)

基于單核間質(zhì)細(xì)胞的病理表現(xiàn)、多核巨細(xì)胞的數(shù)目及有絲分裂水平，Jaffe等[10]將GCT分為良性、侵襲性及惡性。Dahlin等[18]則更為簡單地將GCT分為良性和惡性兩種類型，并未就其侵襲性進(jìn)行界定。越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)基于病理學(xué)表現(xiàn)的分級評價系統(tǒng)對其臨床生物學(xué)行為、治療方法的選擇以及預(yù)后等方面的指導(dǎo)意義有限。Enneking等[19]和Campanacci等[3]基于GCT的臨床特征、放射學(xué)表現(xiàn)以及組織學(xué)行為，制訂了更為科學(xué)、實(shí)用的分級分期評價系統(tǒng)。Enneking分期系統(tǒng)的1級、2級及3級分別代表良性骨腫瘤的靜止型、活動型以及侵襲型。Campanacci等[3]提出了GCT的影像學(xué)分級系統(tǒng)，腫瘤不論原發(fā)或復(fù)發(fā)，根據(jù)影像學(xué)特征分為3級：Ⅰ級，即病灶周圍有清晰的硬化帶，骨皮質(zhì)完整或輕微變薄，但無骨外形的改變；Ⅱ級，即病灶周圍有相對清晰的邊界，但無骨影像學(xué)硬化帶，骨皮質(zhì)和反應(yīng)骨邊界很薄，有骨皮質(zhì)膨脹性改變；Ⅲ級，即病灶周圍邊界模糊，表明有快速穿鑿性生長，腫瘤侵入軟組織，無反應(yīng)骨帶。Enneking等[20]和Campanacci 等[21]臨床影像學(xué)分級系統(tǒng)對手術(shù)方法的選擇和臨床預(yù)后的意義存在爭議，更多文獻(xiàn)認(rèn)為其分級系統(tǒng)與臨床預(yù)后沒有關(guān)系。

近些年胡永成等[22]根據(jù)GCT的數(shù)字化三維形態(tài)學(xué)特征，運(yùn)用Delphi法和AHP法，提出了膝關(guān)節(jié)周圍GCT臨床評分系統(tǒng)（giant cell tumor scoring system，GCTS），它涵蓋了影響GCT治療方案選擇的主要因素，包括病理性骨折程度、腫瘤體積大小、骨皮質(zhì)破壞程度和腫瘤與關(guān)節(jié)面距離。GCTS有望精確評估腫瘤嚴(yán)重程度，進(jìn)而有效指導(dǎo)膝關(guān)節(jié)周圍GCT的手術(shù)治療。但此評分系統(tǒng)未對信度、效度進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，也缺乏足樣本量的病例驗(yàn)證其臨床實(shí)用價值。

4　影像學(xué)

基于完整資料的影像學(xué)證據(jù)，GCT可以在術(shù)前做出診斷。通常，X線平片和對比增強(qiáng)MRI是獲得術(shù)前診斷、腫瘤分期、指導(dǎo)手術(shù)選擇和監(jiān)測復(fù)發(fā)最重要的影像學(xué)檢查方法。

X線平片的典型表現(xiàn)為發(fā)生于成熟骨骨端及干骺端鄰近關(guān)節(jié)面的偏心性、囊樣膨脹性或溶骨性骨破壞，但前者更為典型，病灶不同程度膨大，骨皮質(zhì)變薄甚至僅殘留菲薄骨殼，邊緣較清楚但無明顯硬化，病灶內(nèi)?？梢姽切蚤g隔，形成特征性的“肥皂泡沫”樣表現(xiàn)[1，23]。骶椎是最容易受侵襲的中軸骨，其次為胸椎、頸椎和腰椎，從椎體累及的數(shù)目來看，單椎體病損最多，病灶較大，具有一定膨脹性，可侵犯附件如椎弓根等，產(chǎn)生壓縮骨折。骶椎病變則常有2～4個椎體受累，由于腸道氣體及結(jié)構(gòu)重疊，發(fā)生于此部位的腫瘤及其軟組織腫塊影較難顯示[24]。手和足的短管狀骨和長骨的病灶相似，而且與所謂的小骨GCT病灶并無區(qū)別，后者被認(rèn)為是另一種性質(zhì)的疾病。對于發(fā)生于骨盆、顱骨、髕骨等更為少見部位的病灶，X線平片的作用及診斷的準(zhǔn)確性在降低[24]。

CT平掃典型影像學(xué)表現(xiàn)并不常見，診斷過程不用過分強(qiáng)調(diào)此檢查方法[24]。增強(qiáng)掃描CT值在GCT診斷中作用顯著，可以提高診斷的特異性，有學(xué)者認(rèn)為對于GCT的診斷，CT值均值的臨界判斷值是96.5HU，CT值增加值均值的臨界判斷值是41.5HU[24-25]。

Campanacci等和Enneking等的分級系統(tǒng)較為簡便，在影像學(xué)上單純依據(jù)X線平片表現(xiàn)。然而，人們認(rèn)為X線平片對其嚴(yán)重程度評估的有效性在降低，MRI對于腫瘤的分期和生物學(xué)行為預(yù)測更具價值[26]。韓月東等[26]則根據(jù)GCT病理成分的不同，將MRI的平掃信號分為4種不同類型：（1）以實(shí)性成分為主者占絕大多數(shù)，T1WI呈略低至中等信號，T2WI呈低至略高信號；（2）少數(shù)腫瘤實(shí)性成分和囊變區(qū)約各占一半，除上述信號外，囊變區(qū)信號似水；（3）以囊變區(qū)為主；（4）瘤內(nèi)因出血而在T2WI出現(xiàn)液-液平面，比較少見。

5　常規(guī)治療

通過歷史回顧性分析，治療GCT最重要的挑戰(zhàn)是刮除后存在較高的局部復(fù)發(fā)率，絕大多數(shù)發(fā)生于初次手術(shù)后兩年內(nèi)，但也有文獻(xiàn)報道發(fā)生于術(shù)后15～20年間[4]。在未應(yīng)用任何輔助性治療方法情況下，局部復(fù)發(fā)率為21%～65%[1-4]。有學(xué)者建議，在充分磨鉆后使用化學(xué)性或熱損傷性輔助治療措施以進(jìn)一步擴(kuò)大腫瘤切除邊緣，包括苯酚、無水酒精、雙氧水、冷凍手術(shù)（液氮）、骨水泥及氬氣刀等[4，23]。腫瘤病灶內(nèi)刮除聯(lián)合局部輔助劑的治療方法可使術(shù)后復(fù)發(fā)率降低至8%-17%[2，7，27-29]。輔助劑在降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的同時可產(chǎn)生一些并發(fā)癥，例如對周圍組織、血管、神經(jīng)的損傷以及增加術(shù)后病理性骨折和感染風(fēng)險等[2，21，27]。另外，也有部分研究發(fā)現(xiàn)，輔助性治療措施以及填充瘤腔方式對降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高患肢功能或生活質(zhì)量無顯著作用[30]。

盡管擴(kuò)大切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率最低（0～16%），大多數(shù)學(xué)者仍建議將局部病灶刮除聯(lián)合局部輔助治療作為GCT首選治療方法，因?yàn)槠渚哂懈偷牟l(fā)癥和功能損害發(fā)生率[29]。若腫瘤鄰近關(guān)節(jié)面無法保留，則可行腫瘤擴(kuò)大切除及重建術(shù)。例如，復(fù)發(fā)性或骨破壞嚴(yán)重伴隨病理性骨折的患者可行廣泛切除術(shù)。關(guān)節(jié)內(nèi)粉碎性病理性骨折非常嚴(yán)重，往往需要腫瘤廣泛切除重建以恢復(fù)肢體功能[27]。腫瘤廣泛切除后的重建選擇包括：關(guān)節(jié)融合術(shù)，異體骨、腫瘤假體、異體骨-腫瘤假體復(fù)合物重建術(shù)等[27]。對于脊柱、骶骨以及骨盆的GCT手術(shù)治療非常困難，這些解剖部位血管異常豐富，術(shù)前可考慮行血管栓塞術(shù)，盡可能減少術(shù)中、術(shù)后出血量，縮小手術(shù)切除范圍[3]。

適量放射治療（40～55Gy）應(yīng)限用于那些不可切除、殘存或復(fù)發(fā)的患者，對狄諾塞麥無效或禁忌的患者也可以使用，這種放療主要是為了控制殘存的微小病灶，使其得到長期的局部控制，放療的局部控制率可達(dá)80%[31]。但是，大多數(shù)學(xué)者仍建議手術(shù)或栓塞治療代替放療，因?yàn)榉暖熆烧T發(fā)肉瘤變，據(jù)報道惡性轉(zhuǎn)變發(fā)生率在0～5%之間[31]。但近來有研究表明，兆伏級技術(shù)放療不會顯著增加GCT惡變的風(fēng)險[31]。

6　生物靶向治療

骨礦質(zhì)的吸收依賴于二磷酸鹽類，后者是一種強(qiáng)效的破骨細(xì)胞性骨吸收抑制劑，可抑制破骨細(xì)胞在骨吸收部位形成、遷移和溶骨活動，并促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡[23]。過去20多年，二磷酸鹽已成為良性和惡性骨病變的標(biāo)準(zhǔn)治療，接受二磷酸鹽治療的GCT患者，其局部復(fù)發(fā)率僅為4.2%，而對照組高達(dá)30%[23]。

最近，狄諾塞麥已成為治療侵襲性腫瘤的新觀點(diǎn)[4]。狄諾塞麥?zhǔn)且环N人RANKL單克隆抗體（IgG2），具有很高的親和性和特異性，它可結(jié)合并作用于RANKL，阻礙RANKL在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和成熟細(xì)胞表面的結(jié)合，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度[4]。在了解GCT中RANKL的作用機(jī)制后，有研究開始一項(xiàng)對35例復(fù)發(fā)或難切除GCT患者使用狄諾塞麥療效驗(yàn)證的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果：（1）86%的患者（30/35）在狄諾塞麥治療后有效，有效的標(biāo)準(zhǔn)為在組織學(xué)評估中有大于90% 的GCT病灶減少，或者病灶沒有影像學(xué)進(jìn)展；（2）再次活檢病理明確的巨細(xì)胞幾乎完全消失（35/35）。這些患者中只有少數(shù)在狄諾塞麥治療后進(jìn)行了病灶內(nèi)手術(shù)，但是狄諾塞麥對于局部復(fù)發(fā)率的影響仍然未知[32]。需要行腫瘤擴(kuò)大病灶切除術(shù)的100例患者，其中74例未行手術(shù)治療，其余的26例，在應(yīng)用狄諾塞麥平均治療9.2個月后，進(jìn)行了相對較小的病灶手術(shù)[33]。然而，作為一種抗腫瘤藥物，狄諾塞麥嚴(yán)重的副作用也不能小覷。最嚴(yán)重的副作用是頭疼和骨疼，發(fā)生率為1%～10%，頜骨壞死的發(fā)生率為1% ～2%，低鈣血癥和低磷酸血癥的發(fā)生率小于0.01%。該藥可能對胎兒產(chǎn)生致畸作用，因此育齡女性在應(yīng)用狄諾塞麥時應(yīng)采取高度有效的避孕措施[4，13，33-34]。

經(jīng)狄諾塞麥治療后，皮質(zhì)骨的硬化和重建可見于X線平片和CT平掃檢查[13]。在動態(tài)對比增強(qiáng)MRI檢查中，洗造影劑后的最終像與初始像相比，可能會提示經(jīng)狄諾塞麥治療后的不同。經(jīng)過狄諾塞麥治療后，PET中FGD的攝取會減少，表明PET可以敏感的監(jiān)測狄諾塞麥治療前后的變化[13]。狄諾塞麥?zhǔn)侵委烥CT的活性藥物，而且其毒性作用較低[4]。因此，狄諾塞麥用于標(biāo)準(zhǔn)化治療那些早期不可行切除，以待后期行病灶內(nèi)手術(shù)的GCT患者，避免更多的侵入性手術(shù)[4]。對于狄諾塞麥治療轉(zhuǎn)移性GCT的相關(guān)研究非常少見，只能寄希望于開放治療期試驗(yàn)的最終結(jié)果對于解決此問題能夠提供更多的知識。

目前對狄諾塞麥用于原發(fā)性GCT年輕患者的最佳用法和長期影響尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。期望在不久的將來，狄諾塞麥這一新方法可成為無法手術(shù)或術(shù)后功能不良GCT患者的常規(guī)治療選擇之一?？偠灾?，對于骨巨細(xì)胞瘤的治療，尤其伴有高風(fēng)險的患者，我們建議行包括放射學(xué)、組織病理學(xué)和外科學(xué)等方面的多學(xué)科綜合評估，以期達(dá)到最佳的局部控制和功能結(jié)果。

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（2015-06-11收稿）

作者簡介趙立明（1989-），男，碩士在讀，研究方向：骨外科學(xué)；E- mail：lemmezhao@hotmail.com。

基金項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81472140）

文章編號1006－8147（2016）01-0090-04

中圖分類號R738.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A