張芙蓉　楊國玲

(1.大連市友誼醫(yī)院，大連 116001；2.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，大連 116011)

?

·綜述·

頭癬發(fā)病機制的研究進展

張芙蓉1,2楊國玲2

(1.大連市友誼醫(yī)院，大連 116001；2.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，大連 116011)

頭癬是一種常見的淺部真菌感染性疾病，多發(fā)生于兒童。大量流行病學資料顯示其發(fā)病率逐年上升。由于頭癬愈后可形成萎縮性瘢痕或永久性禿發(fā)，嚴重影響患者的身心健康，因此明確頭癬發(fā)病機制意義重大。目前頭癬的發(fā)病機制尚不清楚，國內(nèi)尚無系統(tǒng)的相關研究綜述。該文針對頭癬發(fā)病機制國內(nèi)外相關研究成果，從鏡下真菌-頭發(fā)形態(tài)學變化、頭癬與蛋白酶、頭癬與宿主免疫等方面詳細介紹最新研究動態(tài)。

頭癬；發(fā)病機制；掃描電鏡；蛋白酶；宿主-免疫

[Chin J Mycol，2016，11(4):252-256]

頭癬是頭皮及頭發(fā)的淺部真菌感染，臨床上分為黃癬、白癬、黑點癬和膿癬。該病主要通過直接或間接接觸患者或患病的動物而傳染，易在學校和家庭中傳播，可引起大規(guī)模流行[1]。頭癬曾受到控制，但隨著近年來人們生活方式的改變，家庭飼養(yǎng)寵物的流行，抗生素的濫用，皮質(zhì)類固醇激素及免疫抑制劑的使用使得頭癬的發(fā)病率逐年增加[2-3]。頭癬的致病菌為皮膚癬菌，其主要致病菌為犬小孢子菌、紫色毛癬菌，其次為須癬毛癬菌、許蘭毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌等[3]。該病好發(fā)于學齡前兒童，病情嚴重的可遺留萎縮性瘢痕或永久性脫發(fā)，嚴重影響患兒的身心健康，因此明確頭癬的發(fā)病機制意義重大。目前其發(fā)病機制并不明確，并且國內(nèi)外尚無系統(tǒng)的相關報道。因此，本文將從鏡下真菌-頭發(fā)形態(tài)學變化、頭癬與蛋白酶、頭癬與宿主免疫等幾方面進行頭癬發(fā)病機制的歸納和總結(jié)。

1　鏡下真菌-頭發(fā)的變化

早期頭癬發(fā)病機制的研究主要通過電鏡或光鏡觀察真菌入侵過程中真菌形態(tài)與頭發(fā)的關系，以及真菌在頭發(fā)各層的侵襲情況。如Okuda等[4-6]通過光鏡及電鏡分別觀察了紫色毛癬菌、犬小孢子菌和紅色毛癬菌等入侵毛發(fā)的過程，發(fā)現(xiàn)真菌在頭發(fā)的各層形態(tài)學表現(xiàn)不同：紫色毛癬菌在弱角化的毛皮質(zhì)區(qū)為弱電子密度未分隔的菌絲，隨著毛發(fā)向上生長，菌絲出現(xiàn)分隔，胞漿里包含很多分散的致密小體，在內(nèi)毛根鞘的Huxley層菌絲轉(zhuǎn)變成關節(jié)孢子，占據(jù)大量的頭發(fā)皮質(zhì)區(qū)[4]；紅色毛癬菌最初從毛小皮邊緣侵入毛皮質(zhì)不完全角化區(qū)，在毛皮質(zhì)的外層表現(xiàn)為無隔菌絲；當菌絲侵入成熟的皮質(zhì)和內(nèi)毛根鞘后即轉(zhuǎn)化為關節(jié)孢子，一些停留在原處的菌絲也轉(zhuǎn)化為關節(jié)孢子繼續(xù)生存，一些未轉(zhuǎn)化成孢子的菌絲則降解退化[5]，與之相似，犬小孢子菌在毛皮質(zhì)的外層為無隔菌絲，當入侵到角質(zhì)化的內(nèi)毛根鞘時也轉(zhuǎn)化為關節(jié)孢子；在光鏡下，一些被感染的毛囊在峽部水平可見由中性粒細胞所形成的微膿腫，部分菌絲在毛皮質(zhì)降解，真菌不入侵頭發(fā)的生發(fā)層[6]。Guarro等[7]通過掃描電鏡及透射電鏡觀察了須癬毛癬菌體外降解頭發(fā)的全過程：頭發(fā)的降解起于頭發(fā)的毛小皮及毛皮質(zhì)含角蛋白少的部位，特別是細胞間隙，而非細胞間隙部分由于富含胱氨酸則較難降解；真菌侵入皮質(zhì)后纖維組織先彼此分離，后被真菌從表面侵入內(nèi)部，1個月后由于酶的作用頭發(fā)完全降解。Lee等[8]曾從組織病理學角度探討了10多例紫色毛癬菌在頭癬的發(fā)病過程及機制，結(jié)果與Okuda等[4]的研究一致，進一步闡明了黑點癬是由于在漏斗部頭發(fā)皮質(zhì)完全被孢子取代，頭發(fā)生長受到阻礙，脆弱的頭發(fā)在漏斗部形成螺線狀，而產(chǎn)生了黑點。Zhuang等[9]也在掃描電鏡及透視電鏡下觀察了紫色毛癬菌的入侵頭發(fā)過程，并推測真菌在入侵過程中形態(tài)學的改變可能與其寄生適應有關，而頭發(fā)皮質(zhì)中角蛋白纖維的降解消失可能是因為真菌分泌的蛋白酶所致，并且真菌利用降解物作為營養(yǎng)吸收來增殖生長。

除了電鏡、光鏡被用于頭癬的研究工作，近年來不斷發(fā)展的皮膚鏡技術(shù)也逐漸被應用于頭癬的診斷及致病機制的研究之中[10]。例如Lu等[11]利用皮膚鏡觀察紫色毛癬菌在頭癬中所致的螺旋樣或煙灰樣頭發(fā)形成機制，得出螺旋樣頭發(fā)為彎曲的發(fā)根和不對稱斷裂的皮質(zhì)，煙灰樣頭發(fā)為不規(guī)律斷裂和不完整的頭發(fā)末梢。

上述研究表明真菌入侵頭發(fā)過程的形態(tài)學變化大致可歸納出如下：真菌由不成熟的毛小皮處進入，在皮質(zhì)層菌絲產(chǎn)生分隔，并轉(zhuǎn)化為關節(jié)孢子，最終破壞降解頭發(fā)。

2　頭癬與蛋白酶的關系

鏡下直觀展示了真菌入侵頭發(fā)整個過程中形態(tài)學的變化，對于產(chǎn)生這些變化的具體機制尚不清楚。皮膚癬菌入侵的過程為先與角質(zhì)層接觸，再與表皮上聚居的正常菌群競爭，黏附、定植并穿透角質(zhì)層細胞，最終侵入角質(zhì)層[12]。其中真菌需要通過降解宿主組織作為碳、氮、磷、硫的來源以獲取營養(yǎng)，然而細胞質(zhì)膜的選擇性阻止了蛋白質(zhì)、淀粉、纖維素及脂肪進入細胞內(nèi)，因此真菌需要將它們降解成小分子物質(zhì)[13]。這也是眾多學者推測蛋白酶與頭癬的發(fā)病機制有關的主要根據(jù)。早在1963年，Mercer等[14]就發(fā)現(xiàn)須癬毛癬菌在侵蝕頭發(fā)的過程中分泌了一種類似蛋白酶的物質(zhì)破壞了頭發(fā)的雙硫鍵，從而使頭發(fā)降解消化。此后大量研究發(fā)現(xiàn)，此類蛋白酶包括角蛋白酶、彈性蛋白酶、膠原酶、酯酶、神經(jīng)酰胺酶、磷酸酶等[12,14-15]，其中角蛋白酶的致病性比較明確。Viani等[16]通過比較有癥狀及無癥狀貓犬產(chǎn)生的這些酶的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)有癥狀組的角蛋白酶的活性高于無癥狀組，角蛋白酶活性高的菌株感染動物模型的臨床癥狀重，而其他的酶則未發(fā)現(xiàn)這種變化。在對角蛋白酶進一步進行分離、鑒定及作為抗原引起的免疫反應等研究后[17-18]，角蛋白酶中的Sub家族(絲氨酸蛋白酶)和Mep家族(金屬蛋白酶)成為目前關注的熱點。在分子水平上用特異性引物擴增Sub家族已得到SUB1、SUB2、SUB3、SUB4、SUB5、SUB6及SUB7七條基因[19]，Mep家族MEP1、MEP2、MEP3、MEP4及MEP5五條基因[20]。此后，進一步采用基因敲除、基因沉默等分子生物學技術(shù)對這些基因的功能進行研究后，發(fā)現(xiàn)MEP4、MEP5可能是須癬毛癬菌的重要致病因子，而MEP1、MEP2、MEP3的致病性相對較弱[21]。絲氨酸蛋白酶與犬小孢子菌的黏附有關，與入侵無關，尤其是Sub3[22-24]。Shi等[25]利用基因干擾技術(shù)對Sub6進行功能研究，得出Sub6基因干擾后菌株的致病性減弱，引起超敏反應的細胞因子水平降低，從而推測Sub6作為主要變應原既可以誘發(fā)急性超敏反應也可以誘發(fā)慢性超敏反應。此外，真菌外切酶(雙肽基肽酶Dpps，包括Dpp Ⅳ和Dpp Ⅴ)與S9家族的絲氨酸蛋白酶高度同源，DPP Ⅳ基因在真菌關節(jié)孢子的產(chǎn)生、黏附和侵襲過程中高度轉(zhuǎn)錄，在皮膚癬菌的感染中起重要作用[26]。

由于角蛋白富含胱氨酸的二硫鍵，使得角蛋白酶的單獨水解能力減弱，因此角蛋白的水解除了角蛋白酶，還需半胱氨酸雙加氧酶及亞硫氨酸流出泵的參與[27]。皮膚癬菌在感染過程中分泌的亞硫酸鹽作為還原劑，將角蛋白的胱氨酸二硫鍵裂解，同時產(chǎn)生的還原蛋白更易于真菌產(chǎn)生的各種內(nèi)切酶及外切酶分解胱氨酸的二硫鍵。亞硫酸鹽是皮膚癬菌在角蛋白水解過程通過半胱氨酸的氧化產(chǎn)生的，半胱氨酸雙加氧酶可催化半胱氨酸的氧化，因此半胱氨酸雙加氧酶作為皮膚癬菌的另一致病因子成為一項研究熱點[28-30]。

雖然角蛋白酶、半胱氨酸雙加氧酶、雙肽基肽酶在頭癬發(fā)病中作用確切，但是是否有其他未知蛋白酶參與發(fā)病尚未得知。楊國玲教授團隊研究了犬小孢子菌在不同組織(成人頭皮組織、兒童頭皮組織及兒童光滑皮膚組織)誘導下表達的差異基因，構(gòu)建了犬小孢子菌差異基因文庫，從中篩選出在兒童頭皮組織誘導培養(yǎng)上調(diào)表達的基因4條，分別為FSH1、PQ-LRP、P-GAL4及NADH1[31]。用半定量PCR證實PQ-LRP基因的高表達可能與犬小孢子菌的生長和致病性有關[32]；進一步用RNA干擾技術(shù)得出PQ-LRP基因抑制后犬小孢子菌形態(tài)產(chǎn)生變化、毒力減弱，從而推測PQ-LRP基因可能是犬小孢子菌致頭癬的致病基因之一[33-34]。

3　頭癬與宿主免疫

頭癬的發(fā)病機制還與宿主的免疫反應有關。眾所周知，頭癬的臨床表現(xiàn)輕重可以有很大的不同，輕至無炎癥的感染及少許的鱗屑，重至大量脫發(fā)、膿腫及竇道。對于這一現(xiàn)象，有學者認為可能與宿主不同的免疫反應有關，也可能與真菌本身產(chǎn)生的不同物質(zhì)有關，或者是多方面因素[35-36]。對于宿主的免疫反應，經(jīng)典的測定方法為毛癬菌素皮膚測試[35]。如果對毛癬菌素實驗表現(xiàn)為遲發(fā)型超敏反應(DTH)，則一般為真菌的急性感染表現(xiàn)，其通過激發(fā)細胞免疫，清除真菌。反之對毛癬菌素實驗表現(xiàn)為急性超敏反應(IH)，則一般為真菌的慢性感染，臨床炎癥反應不重，其通過體液免疫誘發(fā)，形成IgE抗體。但體液免疫對真菌的清除無效[37]。像紅斑狼瘡及HIV等免疫缺陷、或皮膚屏障完整性被破壞或角化異常的患者多表現(xiàn)為慢性皮膚癬菌的感染[36]。像異位性皮炎的患者既有免疫缺陷又存在皮膚屏障的完整性破壞，也會對毛癬菌素皮膚測試反應出現(xiàn)陽性[38]。對于真菌自身方面，親動物性真菌引起的炎癥反應重于親人性的真菌[39]，菌種間的變異也可以引起炎癥的不同[40]。真菌分泌的蛋白酶在動物模型中作為抗原誘發(fā)免疫反應已被實驗證實，如Broua等[41]在犬小孢子菌感染豚鼠實驗中發(fā)現(xiàn)天然的外抗原及金屬蛋白酶MEP3均可引起豚鼠的體液免疫及細胞免疫，SUB3可引起相應的IgG抗體、誘發(fā)體液免疫等。此外，還有研究比較了同時致頭癬的12株須癬孢子菌產(chǎn)生的角蛋白酶、膠原酶及彈性蛋白酶的活性，發(fā)現(xiàn)不同的菌株間蛋白酶活性不同，這些蛋白酶被證實作為抗原誘發(fā)了免疫反應，因此推測蛋白酶活性的不同會引起不同的免疫反應，從而導致不同的臨床表現(xiàn)[40]。胡莎莎等[42]通過光鏡和電鏡觀察犬小孢子菌頭癬株和體癬株對不同年齡毛發(fā)破壞的程度，發(fā)現(xiàn)頭癬株較體癬株對毛發(fā)的破壞早且嚴重；患者年齡越小，毛發(fā)越易受破壞。Gümral與Al-Janabi等[43-44]觀察了不同菌株入侵頭發(fā)的時間，得出菌株不同，頭發(fā)穿孔時間亦不同。

此外，真菌細胞的外蛋白層或者甘露聚糖也參與了免疫反應，其通過逃避宿主的免疫監(jiān)視使得真菌具有適應生長的能力[45]。Sakuragi等[46]研究發(fā)現(xiàn)犬小孢子菌所致的頭癬患者中Th17計數(shù)增加，從而推測Th17通過活化中性粒細胞加重了頭癬的炎癥反應。Mao等[47]揭示了核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nueleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein 3,NLRP3)炎性小體作為固有免疫系統(tǒng)識別病原體的一類重要感受器，在宿主應對犬小孢子菌感染的固有免疫反應中起較重要的作用。

4　頭癬與其他

頭癬的好發(fā)人群為兒童，在青春期可自愈，這種現(xiàn)象與成人在青春期后產(chǎn)生了抑制及殺滅真菌的長鏈不飽和脂肪酸有關。此外頭部的鱗屑可黏附空氣中的孢子，因此頭癬的發(fā)病與頭部的鱗屑有關，并且皮膚屏障的完整性也是真菌感染的一大因素[48]。已有研究還報道過頭癬的發(fā)病與頭發(fā)的護理如發(fā)油的使用，洗頭的頻率以及發(fā)繩過緊等無關[49]。

5　結(jié)　　語

綜上所述，頭癬的發(fā)病機制概括起來為真菌黏附頭發(fā)及頭皮后，真菌由菌絲向孢子轉(zhuǎn)化，并產(chǎn)生一系列蛋白水解酶水解蛋白后入侵頭發(fā)，以及產(chǎn)生一些炎癥因子引起宿主免疫反應，從而引起頭癬的一系列臨床癥狀。目前其中具體的發(fā)病機制及致病因子尚不清楚，隨著后基因組時代的到來，功能基因組學的發(fā)展給未來的研究提供了更好的工具。例如基因沉默、基因敲除技術(shù)越來越多地被成功應用于皮膚癬菌的未知致病因子研究[50]中，這為未來頭癬發(fā)病機制的研究提供了重要方向。

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[本文編輯]衛(wèi)鳳蓮

Recent advance in the pathogenesis of tinea capitis

ZHANG Fu-rong1,2，YANG Guo-ling2

(1.Dalian Friendship Hospital,Dalian 116001,2.The 1st Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011)

Tinea capitis is a common superficial fungal infection of the scalp primarily afflicting young children.Epidemiologic data suggest that tinea capitis has been on the rise.The patients sometimes experience atrophic scar and permanent hair loss,especially after longstanding inflammation.So understanding the pathogenesis of tinea capitis is very significant.But at present it is not clear and there are no reviews about it in our country.This report introduced the recent research progress about pathogenesis of tinea capitis after reviewing lots of literatures.

tinea capitis;pathogenesis;scanning electron microscopic;protease;host-pathogen interactions

張芙蓉，女(漢族)，碩士，主治醫(yī)師.E-mail:betty00710449@126.com

R 756.1

A

1673-3827(2016)11-0252-05

2016-02-21