鄧 爽，鄒 俊，李鸞嬌，阮永華，楊照青

間日瘧復(fù)發(fā)及其治療研究進(jìn)展

鄧 爽1,2，鄒 俊3，李鸞嬌4，阮永華1，楊照青2

間日瘧原蟲在世界范圍分布廣泛，易復(fù)發(fā)，較惡性瘧更難控制和消除。此外，間日瘧復(fù)發(fā)也是瘧疾傳播的重要途徑，復(fù)發(fā)的相關(guān)因素較為復(fù)雜，針對(duì)復(fù)發(fā)有多種治療方案。本文就間日瘧復(fù)發(fā)的機(jī)制，相關(guān)因素及復(fù)發(fā)的治療研究進(jìn)展作一綜述。

間日瘧；復(fù)發(fā)；機(jī)制；相關(guān)因素；治療

瘧疾是以雌性按蚊作為傳播媒介，由瘧原蟲引起的一種傳染病，其流行區(qū)域廣泛，感染人數(shù)眾多，是嚴(yán)重危害人類健康的全球性疾病之一。由于越來越多的資金及政策的支持，全球瘧疾發(fā)病率及死亡率近年來已下降，2000年的全球發(fā)病例數(shù)為2.62億，而到2015年則減少至2.14億，減少了18%。盡管如此，目前仍有大約32億的人面臨著瘧疾的威脅。據(jù)估計(jì)，僅2015年，就有2 140萬(wàn)新增病例及43.8萬(wàn)的死亡病例出現(xiàn)[1]。感染人的5種瘧原蟲中，間日瘧原蟲的分布最為廣泛，是引起中美洲、南美洲、北非和亞洲地區(qū)瘧疾的主要病原體[2]。據(jù)估計(jì)，2015年全球有1 380萬(wàn)例是間日瘧，雖然其病死率不及惡性瘧，但是，由于間日瘧初次感染治療后容易復(fù)發(fā)，使得間日瘧比惡性瘧更難控制和消除，此外，在瘧疾流行區(qū)，間日瘧復(fù)發(fā)是兒童瘧疾的主要組成部分，也是瘧疾傳播的重要途徑。因此，了解間日瘧復(fù)發(fā)的機(jī)制，相關(guān)因素，及復(fù)發(fā)的治療對(duì)瘧疾的控制和消除至關(guān)重要?，F(xiàn)就間日瘧的復(fù)發(fā)及針對(duì)復(fù)發(fā)的治療方面的最新進(jìn)展作一闡述。

1 間日瘧復(fù)發(fā)的機(jī)制

復(fù)發(fā)是間日瘧原蟲區(qū)別于惡性瘧原蟲的一個(gè)關(guān)鍵的生物學(xué)特性。復(fù)發(fā)可出現(xiàn)在初始感染后數(shù)月甚至數(shù)年，有的患者甚至在4年以后才復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)是由肝細(xì)胞內(nèi)的休眠子產(chǎn)生的，經(jīng)休眠期的子孢子被稱之為休眠子。早在1977年就有學(xué)者提出同一時(shí)間進(jìn)入肝細(xì)胞的瘧原蟲子孢子其發(fā)育速度并不相同，從而提出了子孢子的休眠學(xué)說，同時(shí)，對(duì)于休眠子和復(fù)發(fā)之間的關(guān)系做了詳盡的闡述，表明休眠子與復(fù)發(fā)之間的關(guān)系已確定。此外，F(xiàn)lavia等人[3]提出，多克隆的、不同源的休眠子激活是導(dǎo)致間日瘧復(fù)發(fā)的重要因素。一個(gè)攜帶間日瘧子孢子的患者約有5%～80%的可能性會(huì)在初次感染時(shí)產(chǎn)生休眠子，這些休眠子會(huì)在不同的時(shí)期被一些因素激活，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

2 間日瘧復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

2.1惡性瘧 有研究表明，間日瘧復(fù)發(fā)與惡性瘧相關(guān)。在東南亞地區(qū)，間日瘧與惡性瘧混合感染非常常見，且有惡性瘧治療后間日瘧復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。Nicholas等人[4]分析了該現(xiàn)象可能原因有：初始的混合蟲株感染，男性，較小的年齡，較高水平的無(wú)性體密度，較低的紅細(xì)胞壓積，以及惡性瘧原蟲配子體。Nicholas J White[5]的研究認(rèn)為潛伏期的休眠子能夠被一系列的疾病激活，例如惡性瘧和間日瘧。此外，Jessica等人[6]研究發(fā)現(xiàn)，惡性瘧治療后出現(xiàn)的間日瘧感染大部分是來源于復(fù)發(fā)的肝內(nèi)的瘧原蟲。惡性瘧原蟲配子體能直接促進(jìn)肝內(nèi)間日瘧休眠子的再激活。但是，他們尚未發(fā)現(xiàn)配子體密度與28 d復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，或者配子體出現(xiàn)時(shí)間與間日瘧復(fù)發(fā)時(shí)間之間的關(guān)系。

2.2地理分布 Nicholas[5]在研究中提到，如果治療時(shí)給予了快速消除型的抗瘧藥，熱帶地區(qū)間日瘧復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為3周，溫帶地區(qū)和部分亞熱帶地區(qū)間日瘧復(fù)發(fā)間隔時(shí)間長(zhǎng)，約為8～10個(gè)月，且潛伏期長(zhǎng)的間日瘧原蟲表型可能比當(dāng)前認(rèn)為的分布范圍更廣泛，更流行。Katherine等人[7]的發(fā)現(xiàn)也支持著這一觀點(diǎn)，他們認(rèn)為復(fù)發(fā)的周期性根據(jù)地理區(qū)域有規(guī)律的變化著。復(fù)發(fā)的頻率有地理上的差異，但是復(fù)發(fā)的比率和地理區(qū)域之間的聯(lián)系原因尚不明。

2.3子孢子數(shù)量 有報(bào)道指出，按蚊注入人體內(nèi)的子孢子的數(shù)量是間日瘧復(fù)發(fā)的一個(gè)相關(guān)因素，決定了復(fù)發(fā)的時(shí)間和次數(shù)。對(duì)來自北方氣候的長(zhǎng)潛伏期的間日瘧原蟲來說，注入體內(nèi)的子孢子的數(shù)量決定著患者的臨床表現(xiàn)。當(dāng)注入的子孢子數(shù)量較少(10～100個(gè))，潛伏期較長(zhǎng)，為9～10個(gè)月，甚至更長(zhǎng)時(shí)間。當(dāng)注入的子孢子的量大于1 000個(gè)時(shí)，潛伏期只有2周。在熱帶型間日瘧，增加子孢子的注入量，潛伏期縮短[5]，也間接證明了子孢子數(shù)量與間日瘧復(fù)發(fā)相關(guān)。

2.4免疫反應(yīng) 有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)單一感染基因型的紅內(nèi)期瘧原蟲的獲得性免疫反應(yīng)延長(zhǎng)了間日瘧復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間。如果有早期感染的話，后期的復(fù)發(fā)會(huì)變?nèi)踝兩?，但是不影響潛伏期[5]。

2.5年齡 Luxemburger等人[8]研究表明，復(fù)發(fā)的比例隨年齡增長(zhǎng)而下降，年齡越小，越容易復(fù)發(fā)，分析原因可能是由于免疫的影響。Jessica等人[9]的研究也支持這一觀點(diǎn)。

2.6其他 除上述因素以外，還有一些相關(guān)因素影響著間日瘧復(fù)發(fā)。例如，Jessica等人[9]利用Pvmsp1分析了柬埔寨107個(gè)間日瘧感染患者，其中包括45個(gè)復(fù)發(fā)患者，研究發(fā)現(xiàn)，Pvmsp1基因改變多發(fā)生在復(fù)發(fā)的患者，這提示著間日瘧原蟲基因型的變化與復(fù)發(fā)有關(guān)，因而他們提出了復(fù)發(fā)有一個(gè)遺傳基礎(chǔ)。此外，有研究提出[5]，蚊的影響，全身間日瘧原蟲發(fā)熱性疾病,抗瘧藥物的使用情況等均與間日瘧復(fù)發(fā)相關(guān),初始感染時(shí)高原蟲密度也增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

3 間日瘧復(fù)發(fā)的治療現(xiàn)狀

鑒于休眠子與間日瘧復(fù)發(fā)的關(guān)系，預(yù)防和治療復(fù)發(fā)關(guān)鍵是根治休眠子。

伯氨喹是一種8-氨基喹啉類藥物，自從19世紀(jì)40年代美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)伯氨喹對(duì)肝內(nèi)期瘧原蟲有很好的療效，隨后的50多年，伯氨喹一直是國(guó)際唯一認(rèn)證的阻止間日瘧復(fù)發(fā)的藥物，它可以殺滅組織中的休眠子和紅細(xì)胞中的配子體，既能防止間日瘧的復(fù)發(fā)又能阻止其傳播，所以成為控制間日瘧復(fù)發(fā)唯一有效的藥物并沿用至今。自1950年起，伯氨喹阻止間日瘧復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量一直是14 d療法，15 mg/d(總劑量210 mg)。但是，隨著伯氨喹的使用，藥物耐受情況也逐漸出現(xiàn)。早在1994年就已確定有伯氨喹耐受株出現(xiàn)。D. D. Rajgor 等人[11]也在2003年報(bào)道，14 d伯氨喹標(biāo)準(zhǔn)療法在印度也出現(xiàn)了抗性；Toby等人[12]隨后提出，14 d伯氨喹療法雖然有效，但是不能用于G6PD缺乏者，為尋找更為安全的療法，他們將巴基斯坦的200個(gè)鏡檢確認(rèn)間日瘧的患者隨機(jī)分組：8周伯氨喹(0.75mg/kg/week)；8周安慰劑，14 d伯氨喹(0.5 mg/kg/day)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，8周伯氨喹療法更能有效阻止復(fù)發(fā)，且在不能測(cè)試是否G6PD缺乏時(shí)，可廣泛應(yīng)用。A Miahipour等人[13]的研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，在伊朗，0.75 mg/kg/week 8周伯氨喹療法可以有效阻止間日瘧復(fù)發(fā)。此外，Andrew等[14]評(píng)估了短期大劑量伯氨喹療法(30 mg/2 d，共7 d)的安全性和耐受性，他們將203個(gè)軍人作為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短期大劑量伯氨喹療法是安全，且良好耐受的。另外，Nicola等[15]為了最小化間日瘧復(fù)發(fā)率，作了一項(xiàng)回顧研究，發(fā)現(xiàn)間日瘧復(fù)發(fā)多可能發(fā)生在接受低劑量伯氨喹療法(<420 mg)的患者，結(jié)果也表明，高劑量伯氨喹療法(>420 mg)對(duì)于最小化間日瘧復(fù)發(fā)是必要的。Salomo'n等人[16]也分析了3種不同伯氨喹療法在阻止間日瘧復(fù)發(fā)中的療效，分別是0.5 mg/kg/d，共5 d (總劑量150 mg), 0.5 mg/kg/d ,共7 d (總劑量210 mg), 0.25 mg/kg/d，共14 d(總劑量210 mg)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在秘魯，7 d伯氨喹療法和14 d療法同樣有效，且均比5 d療法要好。

除了伯氨喹能阻止間日瘧復(fù)發(fā)之外，伯氨喹的衍生物他非諾喹也可有效預(yù)防瘧疾，阻止復(fù)發(fā)。他非諾喹是研究最多的替代伯氨喹根治間日瘧的藥物。體內(nèi)、體外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途驯砻魉侵Z喹比伯氨喹更有效，且毒性低，臨床一、二、三期實(shí)驗(yàn)研究也證明他非諾喹安全，高效。它半衰期比伯氨喹長(zhǎng)，且安全性有所提高。Hans-Peter等人[17]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，隨著他非諾喹劑量的增加，同源間日瘧復(fù)發(fā)減少，他非諾喹抗休眠子的療效是顯而易見的。此外，Alejandro等人[18]也評(píng)估了單次劑量他非諾喹聯(lián)合3 d氯喹療法的劑量反應(yīng)，安全性及耐受性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，300 mg的單次劑量他非諾喹聯(lián)合氯喹療法比單一氯喹療法阻止間日瘧復(fù)發(fā)更有效，且有相同的安全性。Rajapakse S等人[19]也總結(jié)，接受大于300 mg劑量的他非諾喹的成人比未接受的成人要更少?gòu)?fù)發(fā)，600 mg劑量的他非諾喹比標(biāo)準(zhǔn)伯氨喹劑量有更好的阻止復(fù)發(fā)的療效。

此外，替硝唑，一種5-硝基咪唑類藥物，在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物食蟹猴瘧原蟲瘧疾復(fù)發(fā)模型表現(xiàn)出了一定的治療效果。Louis 等人[20]設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)評(píng)估替硝唑聯(lián)合氯喹對(duì)間日瘧復(fù)發(fā)的療效，結(jié)果顯示該實(shí)驗(yàn)的替硝唑藥物劑量未能有效阻止復(fù)發(fā)，食蟹猴瘧疾復(fù)發(fā)模型在人體未得出相同結(jié)果。

4 結(jié) 語(yǔ)

間日瘧的復(fù)發(fā)過程復(fù)雜，影響復(fù)發(fā)的相關(guān)因素也較多，這使得復(fù)發(fā)的治療相對(duì)來說較為困難，針對(duì)復(fù)發(fā)的治療措施目前多數(shù)依靠藥物，理想的抗復(fù)發(fā)的藥物應(yīng)有較短的療程(5 d或更少)，較好的安全性，是非溶血性的，能廣泛獲得的[20]。從國(guó)內(nèi)外對(duì)于間日瘧復(fù)發(fā)治療的效果來看，伯氨喹和他非諾喹的安全性和療效目前尚可，與氯喹配伍用藥療效更佳。他非諾喹的潛在優(yōu)勢(shì)是更適合單一劑量療法。鑒于伯氨喹和他非諾喹不適用于G6PD缺乏患者，研究者們又改進(jìn)了療法，提出8周伯氨喹療法(0.75 mg/kg/week)更能有效阻止復(fù)發(fā)，且在不能測(cè)試是否G6PD缺乏時(shí)，可廣泛應(yīng)用。這一發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不便進(jìn)行G6PD實(shí)驗(yàn)的地區(qū)的患者來說，提供了一個(gè)治療復(fù)發(fā)更安全的途徑。另外，替硝唑針對(duì)間日瘧復(fù)發(fā)這一治療方案，目前尚無(wú)確切的證據(jù)證明其切實(shí)可行，還需對(duì)其安全性和療效進(jìn)一步的評(píng)判和研究。

總體來看，對(duì)于間日瘧復(fù)發(fā)的治療，目前可用藥物尚較少，且仍有一定的弊端，合理規(guī)范的使用抗復(fù)發(fā)藥物可保其療效，但是更重要的是盡早研發(fā)更好的替代藥物。因此，針對(duì)間日瘧復(fù)發(fā)的藥物仍需要進(jìn)一步的開發(fā)和研究，從而為我國(guó)控制和消除瘧疾提供新的路徑。

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Research progress ofPlasmodiumvivaxrelapse and the treatment

DENG Shuang1,2, ZOU Jun3, LI Luan-jiao4,RUAN Yong-hua1, YANG Zhao-qing2

(1.DepartmentofPathologyandPathophysiology,KunmingMedicalUniversity,Kunming650500,China; 2.DepartmentofPathogenBiologyandImmunology,Kunming650500,China; 3.YunnanYingjiangCentersforDiseaseControlandPrevention,Dehong679300,China； 4.YunnanPingyuanHealthCenters,Dehong679300,China)

ThePlasmodiumvivaxis widely dispersed in the world. Compared withP.falciparum,P.vivaxis even hard to control and eliminate because of its characteristics of easily relapse. In addition, the relapse ofP.vivaxmalaria is also an important reservoir of transmission of malaria . The related factors of relapse are complicated, and treatments for relapse are abundant. This article will summarize the study progress which is directed at the relapse and its treatments ofP.vivaxmalaria.

Plasmodiumvivixmalaria; relapse; mechanism; related factors; treatment

Ruan Yong-hua, Email: rryyhhcn@163.com;Yang Zhao-qing, Email: zhaoqing92@hotmail.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.012.013

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.31260508，No.U1202226)資助

阮永華，Email: rryyhhcn@163.com； 楊照青，Email: zhaoqing92@hotmail.com

1.昆明醫(yī)科大學(xué)，病理學(xué)與病理生理學(xué)系，昆明 650500； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)，病原生物學(xué)與免疫學(xué)系，昆明 650500； 3.盈江縣疾病預(yù)防控制中心，地方病防治科，德宏 679300； 4.云南省德宏洲盈江縣平原鎮(zhèn)衛(wèi)生院，德宏 679300

R382.3

B

1002-2694(2016)12-1114-03

2016-06-23；

2016-10-08

Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos.31260508 and U1202226).