紀(jì) 萍，詹 園，蘇銘吉，王治國(guó)，何培新

（有機(jī)化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機(jī)功能分子合成與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢 430062）

可控藥物釋放高分子聚合物研究進(jìn)展

紀(jì) 萍，詹 園，蘇銘吉，王治國(guó)，何培新

（有機(jī)化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機(jī)功能分子合成與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢 430062）

癌癥是對(duì)人類威脅最大的疾病之一。在傳統(tǒng)的癌癥治療中, 小分子抗癌藥物由于具有缺乏專一選擇性、長(zhǎng)期使用存在藥抗及毒副作用嚴(yán)重等缺點(diǎn)而受到極大限制。聚合物納米粒子用于給藥載體具有廣泛的前景。本文重點(diǎn)介紹了可控藥物釋放高分子聚合物的分類、影響性能的主要因素并對(duì)其發(fā)展進(jìn)行了展望。

高分子聚合物；控制藥物釋放；影響因素

對(duì)大部分病人來(lái)說(shuō)，每隔幾小時(shí)或一天要服用一次藥物，藥物在體內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)濃度的“峰谷”現(xiàn)象。剛服完藥時(shí)藥物濃度最高，處于峰值期，可能會(huì)產(chǎn)生毒性和副作用。隨著時(shí)間延長(zhǎng)，藥物濃度逐漸降低，最后濃度達(dá)到最低，此時(shí)藥物達(dá)不到治療效果。為了使藥物在體內(nèi)保持恒定濃度、達(dá)到最佳治療效果，需要控制藥物釋放速度。通常采用的手段有：將藥片壓實(shí)、添加降低藥物溶解性的物質(zhì)、用緩慢溶解的膠囊包復(fù)藥物、敏感載體包裹藥物。

隨著高分子聚合物科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的相互滲透，高分子聚合物作為藥物控制釋放載體已成為最熱門(mén)的研究方向之一。高分子聚合物作為藥物載體的優(yōu)點(diǎn)有[1]：1）聚合物分子質(zhì)量大，作為載體可以讓藥物在病灶部位停留較長(zhǎng)時(shí)間；2）藥物在聚合物粒子內(nèi)能通過(guò)擴(kuò)散或自降解達(dá)到緩釋或可控釋放的目的；3）可以把具有靶向作用或控制藥物釋放的功能性組分通過(guò)化學(xué)鍵合的方式接枝到納米粒子表面；4）選用可生物降解聚合物，能避免藥物釋放后載體聚合物留在人體器官組織內(nèi)積聚，產(chǎn)生毒副作用。本文綜述了可控釋放高聚物的種類和影響其載藥性能的因素，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展做了展望。

1 可控藥物釋放高分子聚合物分類

1.1 按降解方式

在化學(xué)控制藥物釋放體系中，聚合物基體可在釋放環(huán)境中降解。當(dāng)藥物釋放完畢后，聚合物基材可以完全降解以至消失，在醫(yī)學(xué)上這種體系不需要手術(shù)將基材從體內(nèi)取出，給病人帶來(lái)很大的方便。所謂降解是指大分子主鏈斷裂并導(dǎo)致聚合度降低的過(guò)程。按降解方式高分子聚合物可分為生物降解型和外界觸發(fā)型[2]。

1.1.1 生物降解型

可生物降解聚合物可用作一些半衰期短、穩(wěn)定性差、易降解及毒副作用大的藥物的控釋制劑基材，可有效地拓寬給藥途徑、減少給藥次數(shù)和給藥量、提高藥物的生物利用度、最大程度減少藥物對(duì)全身特別是肝、腎的毒副作用?？缮锝到饩酆衔镒鳛榭乖A存場(chǎng)所,可增加抗原在體內(nèi)吸收、運(yùn)輸過(guò)程中的穩(wěn)定性,通過(guò)擴(kuò)散或聚合物降解抗原能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢或脈沖釋放，單劑接種即能產(chǎn)生與常規(guī)多劑免疫相同的效果[3]。

殼聚糖具有良好的生物相容性、生物降解性和藥物的吸收性能，是性能優(yōu)良的高分子材料。Liu等[4]通過(guò)自由基聚合的方法用殼聚糖（CS）、單體丙烯酸（AA）、甲基丙烯酸甲酯（MMA）和N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）等單體合成了納米水凝膠共聚物。通過(guò)粒度分析、Zeta電位、紅外光譜和掃描電鏡對(duì)此納米凝膠進(jìn)行表征。結(jié)果表明，納米水凝膠大小為140～190 nm，均勻的球形且?guī)黠@的正電荷。在更廣泛的pH值范圍它們表現(xiàn)出良好的溶解行為以及在37 ℃具有很好的溫敏性。

1.1.2 外界觸發(fā)型

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及材料科學(xué)的快速發(fā)展，對(duì)生物醫(yī)學(xué)用途的聚合物水凝膠的性能要求也越來(lái)越高。理想的生物醫(yī)用聚合物水凝膠不但要具備良好的生物相容性和生物降解性，而且還應(yīng)具有降解時(shí)間（速率）可調(diào)控、降解產(chǎn)物無(wú)毒或低毒性、不會(huì)引起炎癥和致畸反應(yīng)等特點(diǎn)。常規(guī)的生物降解，如酯鍵的水解和酰胺鍵的酶解等，一般需要很長(zhǎng)的時(shí)間才能使整塊凝膠降解，且其降解速率往往是不可控的。而向水凝膠中引入可以刺激響應(yīng)斷裂的基團(tuán)（如可以酸解、光斷裂的基團(tuán)），通過(guò)人體外界（或內(nèi)部）環(huán)境變化作為觸發(fā)開(kāi)關(guān)，引起水凝膠網(wǎng)絡(luò)發(fā)生斷鏈，從而導(dǎo)致降解發(fā)生。該智能降解特性通過(guò)改變聚合物凝膠自身的物理化學(xué)性能（如傳質(zhì)與滲透特性）來(lái)達(dá)到實(shí)際應(yīng)用目的。作為藥物載體，該刺激降解行為能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)藥物分子可控、靶向釋放[5]。

Anseth等[6]合成了一種基于PEG和O-NB基團(tuán)的光降解型水凝膠。當(dāng)光照強(qiáng)度為10 mW/ cm2時(shí)，該凝膠在10 min內(nèi)能夠完全降解，且隨著光照強(qiáng)度以及波長(zhǎng)的增加，降解速率分別呈現(xiàn)出加快、減慢的趨勢(shì)，隨著光照的停止，凝膠降解也停止。人體葉干細(xì)胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）能夠很好地包載進(jìn)緊密的凝膠網(wǎng)絡(luò)中，且光照條件下該細(xì)胞又能因凝膠網(wǎng)絡(luò)降解而擴(kuò)散且保持其活性不變。因此該凝膠可作為藥物控釋和組織修復(fù)材料應(yīng)用。

1.2 按響應(yīng)形式

1.2.1 單一響應(yīng)型

與正常組織相比，腫瘤細(xì)胞在無(wú)氧狀態(tài)下糖降解速率很高，產(chǎn)生的大量乳酸堆積在腫瘤部位，使得細(xì)胞周圍處于弱酸環(huán)境（pH值=6.0～7.0），同時(shí)腫瘤組織淋巴回流系統(tǒng)缺失，納米顆粒和大分子表現(xiàn)出滯留現(xiàn)象，無(wú)法及時(shí)疏散細(xì)胞產(chǎn)生的熱量，溫度也比正常組織偏高。根據(jù)腫瘤組織這些特異性，研究了模擬腫瘤組織微環(huán)境敏感的高分子聚合物。按照微環(huán)境的的不同，可為pH敏感、溫度敏感、還原敏感、光敏感、磁敏感、酶敏感、離子敏感等，以及對(duì)多種微環(huán)境敏感的多重敏感高分子聚合物。

1）pH敏感型

一般來(lái)說(shuō)，具有pH響應(yīng)型的聚合物大分子網(wǎng)絡(luò)通常是通過(guò)交聯(lián)而形成的，網(wǎng)絡(luò)中一般含有酸性或堿性基團(tuán)，隨著介質(zhì)pH值、離子強(qiáng)度的改變，這些基團(tuán)發(fā)生電離，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)內(nèi)分子鏈間氫鍵解離，引起體積不連續(xù)的溶脹變化。韓等[7]采用可逆加成-斷裂鏈（RAFT）聚合法，以丙烯酸異丁酯（IBA）、丙烯酸（AA）無(wú)規(guī)共聚物與聚丙烯酸-2-羥丙酯（PHPA）反應(yīng)，制備了具有pH敏感性的兩親性嵌段共聚物[P（IBA-co-AA）-b-PHPA]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，P（IBA-co-AA）-b-PHPA是一種新型納米材料，可以包載紫杉醇，載藥膠束的體外釋放呈明顯pH依賴性，并且體外抗腫瘤活性也較好，有望成為理想的抗腫瘤藥物載體。

2）熱敏感型

隨著溫度的變化溫敏性高分子聚合物能發(fā)生體積的溶脹或收縮，從而控制藥物的釋放。水凝膠的溫敏性主要來(lái)源于結(jié)構(gòu)中含有對(duì)溫度敏感的非共價(jià)鍵作用，如氫鍵、疏水作用、主客體識(shí)別作用等。Ha等[8]設(shè)計(jì)、制備了疏水藥物喜樹(shù)堿（CPT）修飾的低分子質(zhì)量聚乙二醇單甲醚（mPEG2000）兩親性聚合物（CPT-PEG2000）。該兩親性聚合物在水溶液中由于疏水藥物分子的疏水聚合而形成膠束結(jié)構(gòu)。之后處于外殼的親水性mPEG2000鏈與α-CD通過(guò)主客體識(shí)別作用形成PPR，利用PPR之間的氫鍵作用和疏水藥物的疏水聚合成功制備了含有疏水藥物分子的超分子水凝膠。該水凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度為37 ℃。在37℃下，凝膠發(fā)生凝膠—溶膠的轉(zhuǎn)變，加速了藥物的釋放。因此溫度可以作為刺激信號(hào)來(lái)觸發(fā)此類水凝膠中藥物的釋放。

3）還原敏感型

還原響應(yīng)高分子聚合物逐漸成為藥物載體領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。Yin等[9]將紫杉醇（PTX）與透明質(zhì)酸（HA）用共價(jià)鍵連接起來(lái)合成了一種新型的偶聯(lián)物HA-ss-PTX。該偶聯(lián)物具有主動(dòng)靶向性和選擇性細(xì)胞內(nèi)藥物釋放的協(xié)同雙重特性。氧化還原反應(yīng)的二硫鍵被引入到共軛物中來(lái)阻止藥物在血液循環(huán)中的泄漏，在還原劑如谷胱甘肽反應(yīng)腫瘤部位達(dá)到快速釋藥。這項(xiàng)研究被認(rèn)為為未來(lái)進(jìn)一步探索臨床應(yīng)用的智能給藥系統(tǒng)提供了可能性。

4）酶敏感型

酶敏感型聚合物是一種新型的智能藥物載體材料，它的原理主要是在具有一定選擇性催化酶存在的條件下，利用生物酶獨(dú)特的水解蛋白質(zhì)分子酰胺鍵的這個(gè)特性，從載體材料中釋放出藥物。通常情況下，如果沒(méi)有蛋白酶的存在，蛋白質(zhì)的水解速率相當(dāng)緩慢。然而，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，因?yàn)榭刂泼富钚缘臋C(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題，酶的表達(dá)是無(wú)法控制的，這就導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在很多酶的表達(dá)上有顯著差異[10]。Aimetti等[11]報(bào)道了使用肽交聯(lián)劑端巰基硫醇烯聚合所形成的一種可降解的四臂聚乙二醇冰片烯水凝膠。形成的水凝膠能夠封裝在光聚合之前加入的羅丹明標(biāo)記的牛血清白蛋白，在用人中性粒細(xì)胞彈性蛋白質(zhì)酶的酶處理之后可釋放蛋白質(zhì)。

1.2.2 復(fù)合響應(yīng)型

單一響應(yīng)型藥物載體材料所能實(shí)現(xiàn)的功能也比較單一，僅可以實(shí)現(xiàn)基因的靶向傳遞或藥物的靶向釋放，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足藥物載體的需求。而多重響應(yīng)型載體在未來(lái)的實(shí)際應(yīng)用中具有更加重要的意義，因?yàn)樗赏瑫r(shí)對(duì)多種刺激進(jìn)行響應(yīng)，更加有利于實(shí)現(xiàn)其功能即使是在復(fù)雜的生理環(huán)境下[12]。當(dāng)高分子聚合物鏈由多功能嵌段組成時(shí)還可以對(duì)2種或者2種以上外界環(huán)境變化作出響應(yīng)，就能形成多重響應(yīng)高分子聚合物，如pH/溫度、還原/溫度、溫度/pH/磁敏感、溫度/還原/pH敏感等。

1）pH/溫度敏感型

近幾年pH/溫度敏感水凝膠的研究十分活躍，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外眾多研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。這些刺激敏感型水凝膠在生物材料培養(yǎng)、分離、蛋白酶的活性控制、藥物控制釋放等方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。茍等[13]用海藻酸鈉和聚N-丙烯酰基甘氨酸酯為單體制備了一系列pH/溫度雙重敏感半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠小球型藥物釋放載體。以吲哚美辛作為藥物模型，研究了不同pH、不同溫度和不同的海藻酸鈉/聚N-丙烯?；拾彼狨ケ壤臈l件下小球的藥物釋放行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其載藥凝膠對(duì)藥物的釋放行為具有很好的智能響應(yīng)性，載藥小球基本上可以通過(guò)胃液，保證藥物主要集中于小腸部位釋放，顯示出一定的應(yīng)用前景。

2）還原/溫度敏感型

詹等[14]以丙烯酸（AA）和N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）為單體，N,N'-雙丙烯酰胱胺（BAC）為交聯(lián)劑，采用自由基沉淀聚合方法制備了一系列還原和溫度敏感聚N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸（PNA）納米凝膠。利用紅外光譜、紫外-可見(jiàn)光譜、拉曼光譜、掃描電子顯微鏡和動(dòng)態(tài)光散射等方法表征了納米凝膠的結(jié)構(gòu)、粒徑、形貌和Zeta電位等，研究了PNA納米凝膠對(duì)阿霉素鹽酸鹽（DOX）的負(fù)載和釋放行為。研究表明PNA納米凝膠有一定的還原和溫度敏感性，能夠很好地控制藥物釋放，比較適合作為藥物載體。

3）溫度/pH/磁敏感

溫度/pH/磁敏感是指該高分子聚合物在具有溫度敏感和pH敏感的同時(shí)還具有一定的磁敏感。磁性對(duì)于生命體的影響是很重要的。血液中的血紅蛋白因?yàn)楸旧砭秃F因而具有磁響應(yīng)性。同時(shí)，無(wú)數(shù)證據(jù)表明在所有的生命體包括人與動(dòng)物體內(nèi)，存在著大量的磁性受體，這些磁性受體主要是一些磁性微粒。Yuan等[15]將藥物通過(guò)腙鍵與Fe O連接，

34腙鍵在酸性條件下是可以發(fā)生斷裂的，因此該體系就具備了pH響應(yīng)性。在Fe3O4納米微粒表面包覆一層具有溫度響應(yīng)性的聚合物-聚（N-異丙基丙烯酰胺-co-N,N-二甲基丙烯酰胺）接枝的殼聚糖分子，該分子的LCST為38℃。因而這個(gè)體系具備了磁場(chǎng)、溫度和pH三重響應(yīng)性。當(dāng)pH＜5.3時(shí)，同時(shí)溫度達(dá)到較低溫度（低于38 ℃），藥物的釋放效率可以達(dá)到最高。

4）溫度/還原/pH敏感

近年來(lái)，人們對(duì)溫度/還原/pH敏感性聚合物納米顆粒作為藥物控釋載體材料也產(chǎn)生了很大的興趣。這些多重響應(yīng)性納米材料能夠拓寬載體的刺激-響應(yīng)范圍，并提高載體的生物相容性、多功能性而進(jìn)一步提高聚合物納米在藥物控釋中應(yīng)用的潛力。張等[16]用二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯（DMAEMA）為單體，利用2-（2-甲氧基乙氧基）乙基甲基丙烯酸酯（MEO2MA）與含二硫鍵的自引發(fā)單體進(jìn)行自縮合乙烯基共聚合得到的超支化PMEO2MA（H-PMEO2 MA）為大分子引發(fā)劑，引發(fā)進(jìn)行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，合成了具有pH、氧化還原以及溫度多重響應(yīng)性的超支化星形聚合物H-PMEO2 MA-star-PDMAEMA。證明了HPMEO2MA有低臨界溶液溫度（LCST）。膠束形成過(guò)程中，用這種聚合物膠束中裝載尼羅紅，形成藥物釋放系統(tǒng),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該載藥體系具有pH、溫度和氧化還原響應(yīng)性釋放的特性，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2 展望

聚合物納米粒子用作給藥載體前景廣闊。選用的聚合物材料要具有良好的生物相容性，特別是釋放藥物后能生物降解，排出人體內(nèi)，而天然高分子材料具有明顯的優(yōu)勢(shì)。聚合物納米粒子的單分散性要好，設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)規(guī)整的聚合物，再自組裝形成納米粒子，是一條有效途徑，可采用核或殼交聯(lián)的方法提高自組裝納米粒子的穩(wěn)定性。延長(zhǎng)聚合物納米粒子在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間也是一種很好的方法。今后醫(yī)藥發(fā)展的主要方向具有生物活性的大分子藥物，但這類藥物存在穩(wěn)定性差、難以被人體吸收等問(wèn)題，而聚合物載體給藥是比較理想的解決方法。

[1]田威,范曉東,陳衛(wèi)星,等.藥物控制釋放用高分子載體的研究進(jìn)展[J].高分子材料科學(xué)與工程,2006,22(4):19-23.

[2]金麗霞.藥物緩釋載體材料在醫(yī)藥領(lǐng)域中的研究及應(yīng)用[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15(25) :4699-4702.

[3]李孝紅,袁明龍,郝建原,等.生物降解聚合物的研究和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展及展望[J].高分子通報(bào),2008,20(8) :109-119.

[4]Liu S,Zhang J,Cui X,et al.Synthesis of chitosan-based nanohydrogels for loading and release of 5-fluorouracil[J].Colloids and Surfaces A:Physicochemical and Engineering Aspects,2016,490:91-97.

[5]程新峰,金勇,漆銳,等.刺激響應(yīng)降解型聚合物水凝膠[J].化學(xué)進(jìn)展,2015,27(12):1784-1798.

[6]Kloxin A M,Kasko A M,Salinas C N,et al.Photodegradable hydrogels for dynamic tuning of physical and chemical properties [J].Science,2009,324(5923):59-63.

[7]韓晗,李營(yíng),袁金芳,等.pH敏感兩親性嵌段共聚物膠束的制備及其負(fù)載紫杉醇體外藥效的研究[J].高分子學(xué)報(bào),2015,(9):1100-1106.

[8]Ha W,Yu J,Song X,et al.Prodrugs forming multifunctional supramolecular hydrogels for dual cancer drug delivery[J].Journal of Materials Chemistry B,2013,1(41):5532-5538.

[9]Yin S,Huai J,Chen X,et al.Intracellular delivery and antitumor effects of a redoxresponsive polymeric paclitaxel conjugate based on hyaluronic acid[J].Acta biomaterialia, 2015,26:274-285.

[10]楊揚(yáng),佘汶川,羅奎,等.基于聚合物的環(huán)境敏感型納米抗腫瘤藥物傳輸系統(tǒng)的研究[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2013,40(10):1039-1048.

[11]A A Aimetti,A J Machen,K S Anseth. Poly(ethylene glycol) hydrogels formedby thiolene photopolymerization for enzyme-responsive protein delivery[J].Bio-materials,2009,30 (30):6048-6054.

[12]張文晶,高長(zhǎng)有.智能響應(yīng)型聚合物微粒及其與細(xì)胞的相互作用[J].中國(guó)材料進(jìn)展,2012,31(6):19-30.

[13]茍宇博.pH/溫度響應(yīng)聚N-丙烯?；拾彼狨?海藻酸鈉水凝膠的藥物控制釋放[D].河北大學(xué),2011.

[14]詹園,何培新,孫爭(zhēng)光,等.還原和溫度雙重敏感P(NIPAM-AA)納米凝膠的合成及載藥性能[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(12):2563-2568.

[15]Yuan Q,Venkatasubramanian R,Hein S,et al.A Stimulus-Responsive Magnetic Nanoparticle Drug Carrier:Magnetite Encapsu-lated by Chitosan-Grafted-Copolymer[J].Acta Biomaterialia,2008,4(4):1024-1037.

[16]張文建,范溦,李敏,等.多重響應(yīng)性超支化星形聚合物的合成與組裝以及控制釋放研究[J].化學(xué)學(xué)報(bào),2012,70(16):1690-1696.

Research progress of polymers for controlled drug release

JI Ping, ZHANG Yuan, SU Ming-ji, WANG Zhi-guo, HE Pei-xin
(Hubei Collaborative Innovation Center for Advanced Organic Chemical Materials, Key Laboratory for the Synthesis and Application of Organic Functional Molecules of Ministry of Education, College of Chemistry and Chemical Engineering, Hubei University, Wuhan, Hubei 430062, China)

This paper focuses on the classification of polymers for controlled drug release, the main factors affecting polymers performance and the prospects of the polymers for controlled drug release.

high molecular polymer; controlled drug release; influence factor

636.1

A

1001-5922（2016）06-0075-04

2016-03-07

紀(jì)萍（1990-），女，碩士研究生，主要從事藥物載體的研究與應(yīng)用。E-mail：774742703@qq.com。

王治國(guó)（1977-），男，講師。主要從事功能高分子的制備與性能研究。E-mail：wzg96513@hubu.edu.cn。