劉羅婷，伍紹文

1.北京市東城區(qū)第一婦幼保健院 產科，北京 100007；2.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院 圍產醫(yī)學部，北京 100069

子癇前期早期預測的研究進展

劉羅婷1，伍紹文2

1.北京市東城區(qū)第一婦幼保健院 產科，北京 100007；2.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院 圍產醫(yī)學部，北京 100069

子癇前期嚴重危害母嬰健康，其早期預測越來越受到了人們的關注。目前子癇早期預測方法主要有物理學方法、影像學方法以及血清學方法。其中物理學方法包括翻身實驗、平均動脈壓測量、動態(tài)血壓監(jiān)測等；影像學方法主要為孕期多普勒超聲檢查；血清學檢測指標包括胎盤蛋白13（Placenta Protein 13，PP13），胎盤生長因子（Placental Growth Factor，PIGF），血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），可溶性類酪氨酸激酶-1（Soluble Frms-like Tyrosine Kinase-1，sFlt-1）等。本文對以上子癇前期早期預測的相關研究進行了綜述，結果表明單一預測方法以影像學方法效果最好，聯(lián)合運用物理學方法和血清學方法可提高預測的準確率。

子癇前期；平均動脈壓；動態(tài)血壓監(jiān)測；多普勒超聲；血清學

子癇前期作為一種妊娠期常見并發(fā)癥，由于其常累及心、腦、肝、腎等重要臟器，嚴重時造成心、腎功能衰竭，嚴重危害母嬰健康，是導致圍產期發(fā)病率和死亡率的主要原因。因此，對于子癇前期的預防及進一步發(fā)展的控制是產科學者們的關注重點。隨著近些年對于子癇前期發(fā)病原因及發(fā)病機制不斷探索，對于該病的早期預測也逐漸應用于臨床。本文對近些年關于子癇前期早期預測的方法與指標進行綜述，以更好地指導臨床工作。

1 物理學方法

1.1 翻身試驗（Roll Over Test，ROT）

此前，不少醫(yī)院應用此方法預測子癇前期。具體方法為：孕婦取左側臥位15 min，測其血壓，再改平臥位，測量血壓。如第二次測量值相對于第一次測量值升高20 mmHg以上，則視為陽性，反映受試者血管反應性增強，存在發(fā)生妊娠期高血壓的傾向。

1.2 平均動脈壓（Mean Arterial Pressure，MAP）測量

MAP=（收縮壓+舒張壓×2） /3，MAP≥85 mmHg為陽性，提示存在發(fā)展為子癇前期的風險，然而其準確率并不高。Poon[1]報道當MAP≥85 mmHg時，對早發(fā)性子癇前期的預測準確率為76%，而對于晚發(fā)性子癇前期的預測準確率為52%，由于其這種檢查方法存在一定局限性，故目前臨床使用較少。王玉華[2]對比研究ROT、MAP、及ROT+MAP聯(lián)合預測3種子癇前期預測方法，發(fā)現(xiàn)ROT+MAP聯(lián)合預測準確率明顯高于ROT和MAP單獨使用時的預測準確率。但此類預測方法在實際工作預測效果仍不理想，因此目前臨床工作中運用較少[3]。

1.3 動態(tài)血壓監(jiān)測（Ambulatory Blood Pressure Monitoring，ABPM）

采用無創(chuàng)性袖帶式動態(tài)血壓檢測儀進行血壓檢測，分為白天及夜間血壓，每20～30 min測量一次，記錄收縮壓、舒張壓、心律及MAP，此方法可檢測孕婦各時段血壓及晝夜血壓波動情況，有利于對產婦血壓的總體掌控，也利于指導降壓藥物使用時間和劑量。

2 影像學方法

目前關于子癇前期預測的影像學方法，多為在孕中期進行孕婦超聲多普勒檢測子宮動脈。正常孕婦子宮動脈血流呈高阻低流狀態(tài)，子宮血管呈放松狀態(tài)，但妊娠后動脈出現(xiàn)特異性改變，妊娠前子宮動脈的彎曲細小狀態(tài)得到改變，子宮動脈血流由高阻低排轉變?yōu)榈妥韪吡?。有學者通過回顧性研究子癇前期孕婦血流動力學分類，表現(xiàn)為正排、低排、高排和正阻、低阻、高阻的各種類型。子癇前期的傳統(tǒng)模型為高排低阻，占67.8%，妊娠不良結局發(fā)生率明顯增加，這種高排低阻的血流情況往往導致收縮期與舒張期血流速度比（S/D）值、動脈阻力指數(shù)（Resistance Index，RI）、搏動指數(shù)（Pulsative Index，PI）明顯增高[4]。

超聲多普勒檢測可直接反映血管痙攣情況，了解血流情況，臨床上常運用超聲多普勒檢測子宮動脈各血流動力學指標。檢測方法：孕婦取仰臥位，平靜呼吸，將多普勒超聲探頭置于子宮下段肌壁外側緣，正確識別子宮動脈，其與髂內動脈的解剖關系是垂直交叉。子宮動脈為紅色彎曲帶狀血流，其搏動與孕婦心率一致，而且伴有舒張期血流信號。找到子宮動脈后，連續(xù)獲得5個無干擾的、形態(tài)一致、穩(wěn)定的子宮動脈血流的特征性頻譜后凍結圖像。計算兩側子宮動脈血流的PI、RI及S/D，取平均值。Gebb等[5]應用多普勒技術對子宮動脈進行研究，發(fā)現(xiàn)S/D、RI、PI隨著妊娠的進展呈線性下降，且能預測子癇前期合并胎兒生長受限。有研究[6]通過超聲多普勒對孕中期孕產婦子宮動脈PI、RI進行檢測，發(fā)現(xiàn)對子癇前期預測的敏感性達到47.4%、56.3%，特異性達到92.3%、90.0%，說明這兩項指標更利于子癇前期的早期預測。還有學者[7]分析發(fā)現(xiàn)使用平均子宮動脈搏動指數(shù)和雙側血流切跡預測子癇前期效果更 好，其曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）為0.75，聯(lián)合使用收縮壓后預測的AUC為0.85。在治療干預過程中，監(jiān)測血流動力學可更好的檢測胎兒宮內發(fā)育情況，反映胎盤狀態(tài)，預測妊娠結局[8]。因此，研究者和臨床工作者普遍肯定通過子宮動脈超聲多普勒血流速率預測子癇前期的方法。近期，部分專家在研究中除測量子宮動脈S/D比值，還加測眼動脈B/A值，發(fā)現(xiàn)子宮動脈與眼動脈頻譜的聯(lián)合探查可減少單純子宮動脈檢測的預測誤差[9-10]。在未來子癇前期的預測研究中，超聲多普勒的檢測可與更多檢測方式聯(lián)合，增加子癇前期的預測準確性。

3 血清學預測

血清學的預測指標有人絨毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotrophin，HCG）、抑制素A（Inhibin A）、胎盤蛋白13（Placenta Protein 13，PP13），胎盤生長因子（Placental Growth Factor，PIGF），血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），可溶性類酪氨酸激酶-1（Soluble Frms-like Tyrosine Kinase-1，sFlt-1）、可溶性Endoglin、抗凝血酶Ⅲ、心房鈉尿肽、遺傳標記物和游離胎兒DNA等，現(xiàn)就熱門研究生化指標進行簡要概述。

3.1 sFlt-1

sFlt-1是一種糖蛋白，其具有酪氨酸激酶活性，屬于VEGF抑制性受體，它與Flt-1競爭性結合VEGF，阻斷其生物學活性，影響血管內皮細胞，阻礙胎盤血管的構建。sFlt-1存在于所有孕婦體內，孕早期及中期保持平穩(wěn)，孕晚期略升高，足月后更明顯，但子癇前期患者在出現(xiàn)臨床癥狀前5周體內的sFlt-1就會出現(xiàn)變化[11]。另外有學者在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，sFlt-1過多可能導致孕婦出現(xiàn)高血壓及蛋白尿等子癇前期表現(xiàn)[12]。隨著研究不斷深入，也有學者對此指標的可靠性提出質疑，Powers等[13]對于存在子癇前期高危因素的孕婦，對比發(fā)生子癇前期組與未發(fā)生子癇前期組體內sFlt-1及PIGF，兩者無顯著差異。

3.2 PP13

PP13是一種二聚體蛋白，屬于半糖凝集素家族，主要參與胎盤發(fā)育及子宮螺旋動脈重鑄，由胎盤滋養(yǎng)細胞合成及分泌。正常孕婦體內血清PP13在孕期逐漸增高，進入分娩期可達正常水平的2～3倍，產后消失[14-15]。近些年大量研究提示PP13與子癇前期存在一定關系，國外學者發(fā)現(xiàn)妊娠早期發(fā)生子癇前期的孕婦，其孕早期體內的PP13含量明顯低于正常孕婦，但孕晚期兩者無明顯差別，因此孕早期監(jiān)測孕婦體內PP13含量對子癇前期的預測有一定作用[16]。

3.3 VEGF

VEGF由內皮細胞產生，其還產生一氧化碳、內皮素等血管活性物質，通過這些物質控制血管平滑肌的收縮，預防血栓形成，保持血管壁的完整[17]。此外，VEGF對細胞滋養(yǎng)和胎盤形成都有重要的作用。Adnraweera等[18]檢測不同孕期孕婦胎盤中的VEGF，發(fā)現(xiàn)其存在于整個孕期的胎盤合體滋養(yǎng)細胞里，且濃度逐漸增長，在孕16周達到高峰，然后逐漸減少，這與胎盤發(fā)育時間基本一致。Levine等[19]發(fā)現(xiàn)子癇前期患者胎盤組織中VEGF水平明顯下降。Govender等[20]進行研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期組血清VEGF-mRNA表達水平明顯低于正常組，推測VEGF可預測子癇前期早期。

4 討論

胎盤灌注和血管阻力相關的預測實驗及相關血清學篩查指標，對于子癇前期的預測都存在一定價值，但也存在一些局限性。采用某些指標單獨預測的方法仍存在爭議，聯(lián)合不同指標進行預測可提高準確率。例如，子癇前期患者體內sFlt-1值升高，但PIGF值會出現(xiàn)降低，二者之間比值能反映血管內皮狀態(tài)。有學者研究發(fā)現(xiàn)，當其比值界限定為38.36時，陽性預測值及陰性預測值均達到88.5%，當比值界定為85時，最高敏感度為82%，特異度為95%[20]。有學者檢測了存在子宮血管血流動力學異常的孕婦子癇前期相關血清學指標，發(fā)現(xiàn)預測子癇前期發(fā)病的準確性及特異性均升高，對于早發(fā)型子癇前期的預測，敏感度達100%，特異度達93.3%，可見物理學檢測與血清學檢測相結合可提高預測準確度。

5 小結

綜上所述，隨著國內外學者研究的不斷深入，子癇前期的預測有了很大進步。在孕早期及孕中期，血清學指標如sFlt-1、PIGF、PP13等指標的特異性改變都可預測子癇前期的發(fā)生，但單因子預測的特異性及敏感性欠佳，多因子聯(lián)合預測有助于提高預測準確率。子癇前期往往伴有子宮血流動力學改變，其與血清學指標結合，可達到病因與臨床表現(xiàn)的結合，能顯著提高子癇前期早期預測的準確率，提高臨床治療的及時性和有效性。

[1] Poon LC,Kametas NA,Valencia C,et al.Hypertensive disorders in pregnancy: screening by systolic diastolic and mean arterial pressure at 11-13 weeks[J].Hypertens Pregnancy,2011,30(1): 93-107.

[2] 王玉華.256例孕婦妊娠期高血壓疾病預測預防研究[J].中國婦幼保健,2006,21(13):1784.

[3] Cnossen JS,Vollebregt KC,de Vrieze N,et al.Accuracy of mean arterial pressure and blood pressure measurements in predicting pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis[J]. BMJ,2008,336(7653):1117-1120．

[4] 郝麗英,王琪,李陽.子癇前期患者血流動力學類型及在妊娠不良結局預測中的應用[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2010,4(8):1376-1378.

[5] Gebb J,Dar P.Colour Doppler ultrasound of spiral artery blood f ow in the prediction of pre-eclampsia and intrauterine growth restriction[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2011,25(3): 355-366.

[6] 張滿云,肖小敏.孕中期子宮動脈血流多普勒檢查預測妊娠期高血壓疾病初探[J].實用婦產科雜志,2011,27(4):300-303.

[7] Kleinrouweler CE,Bossuyt PM,Thilaganthan B,et al.Value of adding second-trimester uterine artery Doppler to patient characteristics in identification of nulliparous women at increased risk for preeclampsia:an individual patient data metaanalysis[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2013,42(3):257-267.

[8] 呂志輝,宋颎,楊卓加.子癇前期患者血流動力學和胎盤病理與妊娠結局關系的研究[J].中國婦幼保健,2015,30(21):3590-3591.

[9] 林建華,梁阿娟,林其德,等.正常妊娠和妊娠期高血壓疾病孕婦子宮動脈及其胎兒臍動脈血流動態(tài)變化規(guī)律的多中心研究[J].中華婦產科雜志,2010,45(8):583-587.

[10] 郁君,史夏琛子,武羿,等.抑制素A、激活素A、胎盤生長因子及子宮動脈搏動指數(shù)聯(lián)合預測子癇前期的研究[J].中國產前診斷雜志,2011,3(3):7-14.

[11] Shokry M,Bedaiwy MA,Fathalla MM,et al.Maternal serum placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 as early predictors of preeclampsia [J].Acta Obstet Gynecol Scand,2010,89(1):143-146.

[12] 張曉麗,覃亦偉,趙曉勇.sFlt-1及缺氧因素導致子癇前期孕鼠模型滋養(yǎng)細胞凋亡的分析[J].現(xiàn)代婦產科進展,2014,238(8):615-618.

[13] Powers RW,Jeyabalan A,Clifton RG,et al.Soluble fme-Like tyrosine kinase 1(sFlt-1), endoglin and placental growth factor(PIGF) in preeclampsia among high risk pregnancies [J]. PLoS One,2010,5(10):e13263.

[14] 蔣紅麗,王慧,楊冬,等.HLA-G在子癇前期患者胎盤中的表達及意義[J].中國醫(yī)刊,2012,47(6):86-89.

[15] Akolekar R,Syngelaki A,Beta J,et al.Maternal serum placental protein 13 at 11-13 weeks of gestation in preeclampsia[J]. Prenat Diagn,2009,29(12):1103-1108.

[16] Poston L.Endothelial dysfunction in preeclampsia[J].Pharmacol Rep,2006,(58):69-74.

[17] Verlohren S,Galindo A,Schlembach D,et al.An automated method for determination of the sFlt-1/PLGF ratio in the assessment of preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol,2010, 202(2):161:e1-e11.

[18] Andraweera PH,Dekker GA, Roberts CT,et al.The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes[J].Hum Reprod Update,2012,18(4):436-457.

[19] Levine RJ,Maynard SE,Qian C,et al.Circulating angiogenic factor and risk of preeclampsia[J].N Engl J Med,2004,350(7): 672-683.

[20] Govender L,Mackraj I,Gathiram P,et al.The role of angiogenic, anti-angiogenic and vasoactive factor in pre-eclamptic African women: early-versus late-onset pre-eclampsia[J].Cardiovase J Afr, 2012,23(3):153-159.

Progress in Research of Early Prediction of Preeclampsia

LIU Luo-ting1, WU Shao-wen2
1. Department of Obstetrics, Beijing Dongcheng First Maternal & Child Health Hospital, Beijing 100007, China; 2. Department of Perinatal Medicine, Beijing Obstetrics & Gynecology Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100069, China

Due to its serious harm to the maternal and children’s health, people pay more and more attention to the early prediction of preeclampsia. The early prediction methods included physical method, imaging method and serological method. Among three methods, the physical method refers to roll-over test, mean arterial pressure measurement and ambulatory blood pressure monitoring; the imaging method includes pregnant Doppler ultrasonography; serological detection indicators include PP13 (Placenta Protein 13), PIGF (Placental Growth, Factor), VEGF (Vascular Endothelial, Growth Factor) and sFlt-1 (Soluble Frms-like Tyrosine Kinase-1). This paper reviewed all three early prediction methods. According to the results, the imaging method was the best as a single prediction method, but combination of other two methods could increase the accuracy of early prediction of preeclampsia.

preeclampsia; mean arterial pressure; ambulatory blood pressure monitoring; Doppler ultrasound; serology

R714.24

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.10.023

1674-1633(2016)10-0078-03

2016-04-07

2016-06-19

北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助青年骨干個人項目（2015000021 469G214）。

伍紹文，首都醫(yī)科大學附屬北京醫(yī)院圍產醫(yī)學部，主要研究方向為圍產醫(yī)學。

通訊作者郵箱：w810925@163.com