黃程程，孫 磊，張澤輝，張 鵬，張德顯，劉明春

（沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽110866）

中藥有效成分對細(xì)菌溶血素的抑制作用

黃程程，孫 磊，張澤輝，張 鵬，張德顯＊，劉明春

（沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽110866）

摘 要：在防制細(xì)菌性疾病方面，抗菌藥物起著非常重要的作用，但是隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥問題日益突出，給臨床治療帶來極大困難。近年來，以中藥抑制細(xì)菌毒力因子控制細(xì)菌感染的治療策略已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。細(xì)菌溶血素是細(xì)菌產(chǎn)生的主要毒力因子之一，隨著研究的不斷深入，開發(fā)溶血素抑制劑成為解決細(xì)菌感染問題的關(guān)鍵?，F(xiàn)針對中藥對細(xì)菌溶血素的抑制作用進(jìn)行綜述，以期為臨床治療細(xì)菌性疾病提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：中藥；有效成分；溶血素；細(xì)菌；抑制作用

細(xì)菌的毒力因子是細(xì)菌致病過程中的重要影響因素之一，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的毒力因子包括溶血素、腸毒素、內(nèi)毒素和神經(jīng)氨酸酶等［1］。而溶血素（hemolysin）作為重要的細(xì)菌毒力因子之一，其功能是溶解紅細(xì)胞，破壞細(xì)胞膜的功能和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量成份泄露，最終致使細(xì)胞死亡［2］。據(jù)報道，很多革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽性細(xì)菌均可產(chǎn)生溶血素，如肺炎鏈球菌（Streptococcuspneumoniae，SPN）、李斯特氏菌（Listeria）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus，SA）、嗜水氣單胞菌（Aeromonashydrophila，AH）和副豬嗜血桿菌（Haemophilusparasuis，HPS）等均可產(chǎn)生溶血素［3－7］。而以細(xì)菌的毒力因子為靶標(biāo)研發(fā)新型抗感染藥物，可以使人們擺脫不斷研發(fā)新的抗生素而又不斷有新的耐藥菌產(chǎn)生的窘境。該策略最大的優(yōu)勢在于，基本上不會殺死細(xì)菌而是降低細(xì)菌的致病力，最終依賴機(jī)體的免疫系統(tǒng)將其徹底清除。因此，以溶血素等毒力因子為靶標(biāo)來控制細(xì)菌感染性疾病的策略已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)［8－9］。近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)了許多中藥及其有效成分均可發(fā)揮抗菌作用，且中藥具有不易產(chǎn)生耐藥性和提高機(jī)體免疫力等優(yōu)點(diǎn)，故其在臨床治療中具有極大的潛在價值［10－12］。作者對國內(nèi)外已報道的中藥及其有效成分抑制細(xì)菌溶血素方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為中藥作為治療細(xì)菌感染性疾病的新型藥物提供參考。

1 中藥有效成分對革蘭氏陽性細(xì)菌溶血素的抑制作用

1981年，F(xiàn)ussle等［2］首次解釋了葡萄球菌α－溶血素的作用機(jī)制，揭開了對細(xì)菌溶血素研究的序幕。許多革蘭氏陽性細(xì)菌均可產(chǎn)生溶血素，其中對SA所產(chǎn)生的α－溶血素的研究最為深入。對其他革蘭氏陽性細(xì)菌所產(chǎn)生溶血素的研究也日益深入，但相對較少。目前，許多中藥的有效成分都已顯示出對SA和其他革蘭陽性菌的抑制活性，并可作為革蘭陽性細(xì)菌潛在的抗溶血素藥物［13］。

1.1對肺炎鏈球菌溶血素的抑制作用

肺炎鏈球菌溶血素（pneumolysin，PLY）是SPN重要的毒力因子，屬于巰基依賴性毒素，又被定義為經(jīng)典穿孔毒素，能夠被膽固醇抑制［3］。毛蕊花苷（VBS）是一種不表現(xiàn)出抑菌活性但能抑制PLY介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的藥物。Zhao等［14］通過分子動力學(xué)模擬和突變分析發(fā)現(xiàn)，VBS可結(jié)合到PLY結(jié)合域3和4之間的裂口處，從而屏蔽PLY的齊聚并抵消其溶血活性。此外，VBS能有效緩解PLY介導(dǎo)的人肺泡上皮細(xì)胞損傷，在預(yù)防肺損傷和降低SPN性肺炎模型小鼠死亡率的過程中起到了重要的作用。因此，在治療SPN感染中，VBS是一種強(qiáng)效的候選藥物。

從大蒜中提取的有效成分大蒜素對SPN不僅具有抑制作用，而且能有效抑制完整的細(xì)菌細(xì)胞和細(xì)胞裂解液中PLY的溶血活性從而保護(hù)紅細(xì)胞，其可能的機(jī)制為大蒜素抑制了PLY結(jié)合位點(diǎn)上的半胱氨酰殘基［15］。由此可見，肺炎鏈球菌溶血素為大蒜素的新靶點(diǎn)，可能為未來抗肺炎球菌感染的治療提供新的思路。

1.2對豬鏈球菌溶血素的抑制作用

豬鏈球菌溶血素（suilisin，Sly）是膽固醇依賴性溶細(xì)胞毒素，帶有Sly的菌株在血液平板上可表現(xiàn)為B溶血。研究表明，Sly對豬具有致病作用，對人O型血的溶血性最強(qiáng)，并且其也可能對豬以外的動物物種的致病性存在一定的作用［16］。郭洋［17］在研究治療豬鏈球菌性腦膜炎中藥方劑及其作用機(jī)理時發(fā)現(xiàn)，Sly不僅可引起腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（RBMVECs）毒性和細(xì)胞間緊密連接異常，還能夠刺激RBMVECs產(chǎn)生IL－6，引起NO和內(nèi)皮素（ET－1）分泌失衡；而一定劑量的鉤藤犀角地黃湯及其有效成分丹皮酚、梓醇、芍藥苷、膽固醇、鉤藤堿及異鉤藤堿可顯著降低這種異常程度，對Sly造成的RBMVECs損傷和細(xì)胞間通透性增加具有保護(hù)作用，對整固血腦屏障具有重要意義；還可減輕Sly對RBMVECs造成的炎性反應(yīng)，糾正NO和ET－1分泌失衡，消除或減輕血管舒縮紊亂，最終達(dá)到保護(hù)RBMVECs、維持細(xì)胞微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的目的。綜上，對中藥治療豬鏈球菌性腦膜炎的作用機(jī)理，以及Sly在豬鏈球菌性腦膜炎致病機(jī)制中的作用的研究，將可能為治療豬鏈球菌病的中獸藥的研制奠定基礎(chǔ)。

大黃素是中藥大黃的主要有效成分之一，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)肝功能等活性，也具有抗細(xì)菌生物被膜形成、清除氧自由基及免疫調(diào)節(jié)等作用。有研究證明，大黃素能夠顯著下調(diào)sly基因mRNA的表達(dá)量（下調(diào)5.41倍），而且這種抑制作用隨濃度的升高而增強(qiáng)［18］，這表明大黃素可能是通過上述機(jī)制來抑制豬鏈球菌生物被膜的形成，從而抑制其生長，最終才達(dá)到治療疾病的目的。

1.3對李斯特氏菌溶血素的抑制作用

李斯特氏菌溶血素O（listeriolysion O，LLO）是李斯特氏菌的一個重要的毒力因子，其主要功能是通過破壞吞噬小體的膜來促進(jìn)胞質(zhì)細(xì)菌復(fù)制。LLO的關(guān)鍵毒性作用在于它能夠成為設(shè)計新型抗毒力療法的理想靶標(biāo)［4，19］。研究者們發(fā)現(xiàn)，天然黃酮類化合物漆黃素雖沒有抗菌活性，但是可以作為一種抑制LLO介導(dǎo)溶血并限制細(xì)菌耐藥性發(fā)展的佐劑。分子建模和突變分析表明，漆黃素直接參與LLO的溶血過程，抑制膽固醇結(jié)合和減少齊聚反應(yīng)，從而抑制其溶血活性［20－21］。

從肉桂樹的樹皮提取物中獲得的肉桂醛（TC）和從牛至屬植物牛至中提取的香芹酚（CR）與麝香草酚（TY），均能以劑量依賴的方式顯著減少LLO的產(chǎn)生。上述3種中藥有效成分均能夠通過抑制LLO的產(chǎn)生來抑制李斯特菌的致病性［22］。

另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，從中藥厚樸中提取的厚樸酚對李斯特氏菌分泌LLO有抑制作用。他們通過腫瘤壞死因子－α釋放試驗(yàn)證明了厚樸酚和LLO分泌變化的生物相關(guān)性，且證實(shí)厚樸酚具有良好的抗李斯特氏菌溶血活性的效果［23］。天然化合物白楊素、桑色素、楊梅黃酮、柚皮素和黃芩素等均能抑制或降低LLO的溶血活性，木犀草素則能夠特異性的抑制LLO的合成［24］。

上述幾種抗LLO的中藥有效成分是從兩方面來抑制李斯特氏菌的毒性的，一方面是直接阻止LLO的生成，而另一方面是從降低溶血活性的角度來抑制細(xì)菌毒性，這兩種作用機(jī)制“殊途同歸”，都能實(shí)現(xiàn)降低李斯特菌毒性的作用。

1.4對金黃色葡萄球菌α－溶血素的抑制作用

像其他革蘭氏陽性細(xì)菌一樣，SA通過產(chǎn)生大量的毒力因子來破壞宿主免疫系統(tǒng)，hla基因編碼的α－溶血素在其中發(fā)揮著重要的作用［5］。α－溶血素的關(guān)鍵氨基酸殘基的改變可以導(dǎo)致SA的毒性降低甚至喪失［25］。據(jù)報道，許多中藥有效成分都能夠有效降低SA的hla基因的表達(dá)，Qiu等［13］以SA分泌的α－溶血素為靶標(biāo)篩選能抑制其活性的化合物，發(fā)現(xiàn)黃芩苷能直接結(jié)合到SAα－溶血素的三角區(qū)，使其三維結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而不能形成具有溶血功能的寡聚體。從?？浦参锏臉淦ぶ刑崛〉纳Ｉ嘏c黃芩苷也有類似的作用［26－27］。

從沙棘果實(shí)中提取的黃酮類化合物異鼠李素在亞抑菌濃度時能夠使SA分泌的α－溶血素呈劑量依賴性的下降，并能夠顯著抑制hla基因的轉(zhuǎn)錄［5］，這與芹黃素［28］、根皮素［29］、香葉木素［30］、柚皮素［31－32］等黃酮類化合物對α－溶血素的活性和α－溶血素的表達(dá)及分泌的抑制作用相似。

另有報道顯示，從羅漢松屬植物中提取的萜類化合物桃拓酚能夠有效地抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和SA的增殖，并呈劑量依賴性地抑制SA溶血素的產(chǎn)生［33］。從中藥穿心蓮中提取的有效成分在亞抑菌濃度時可抑制α－溶血素的分泌，并且對A549細(xì)胞具有保護(hù)作用［34］。而蒽醌類化合物紅紫素、醌茜素和茜素能夠明顯抑制SA溶血活性，增加細(xì)胞聚合。其中，茜素能夠抑制α－溶血素hla基因的表達(dá)［35］。這預(yù)示著醌類化合物，尤其是茜素是潛在有效的抑制SA毒力的藥物。此外，張鵬鵬等［36］發(fā)現(xiàn)赤芍水煎劑在低濃度時雖對細(xì)菌的增殖沒有明顯影響，但能抑制SA毒力因子α－溶血素的分泌表達(dá)，并呈明顯的劑量依賴性。這表明赤芍中存在抗α－溶血素活性且能抑制α－溶血素分泌的有效成分。

如何防制SA等細(xì)菌感染性疾病是亟待解決的問題。而α－溶血素作為SA致病的關(guān)鍵毒力因子，可作為抗毒力的潛在靶標(biāo)。以上報道表明，中藥有效成分是潛在的以α－溶血素為靶標(biāo)的抗SA毒力的藥物，具有重要的臨床開發(fā)價值。

2 中藥有效成分對革蘭氏陰性細(xì)菌溶血素的抑制作用

相對于革蘭氏陽性細(xì)菌來說，目前對革蘭氏陰性細(xì)菌溶血素的研究較少。革蘭陰性細(xì)菌因攜帶有溶血素基因而使細(xì)菌的致病力增強(qiáng)，這些溶血素基因的表達(dá)，可導(dǎo)致機(jī)體的多種疾病，對人類和動物的健康造成嚴(yán)重危害。像抗革蘭氏陽性菌溶血素中藥的研究一樣，人們開始關(guān)注抗革蘭氏陰性菌溶血素中藥有效成分的研究，但僅見對嗜水氣單孢菌和副豬嗜血桿菌的相關(guān)報道。

2.1對嗜水氣單胞菌溶血素的抑制作用

嗜水氣單胞菌是廣泛存在于自然界中的一種革蘭氏陰性細(xì)菌，其具有多種毒力因子，主要包括胞外蛋白酶、外毒素、信號相關(guān)蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白等。而溶血素作為外毒素中的一種，是該菌的主要毒力因子之一，嗜水氣單胞菌溶血素（hemolysin A，HlyA）可使水產(chǎn)動物在臨床上表現(xiàn)出敗血癥狀［6］。

據(jù)報道，黃連的活性成分小檗堿、巴馬汀、黃連堿、表小檗堿、藥根堿、總堿能夠降低嗜水氣單胞菌外毒素的溶血百分比；隨著濃度的增加，3種小檗堿衍生物8－辛基小檗堿、8－十二烷基小檗堿、8－十六烷基小檗堿均能不同程度地抑制HlyA的溶血作用，且隨烷基鏈的縮短，抑制作用逐漸增強(qiáng)。黃連生物堿對hlyA mRNA的表達(dá)量呈劑量依賴性下調(diào)［37］。小檗堿衍生物和黃連生物堿能通過抑制hlyA mRNA的表達(dá)，進(jìn)一步直接抑制或間接調(diào)控HlyA的分泌，從而降低菌體的致病性。

隨著養(yǎng)殖量的擴(kuò)大和集約化養(yǎng)殖的推廣，藥物殘留日益嚴(yán)重，致病菌對抗生素耐藥性增加，養(yǎng)殖水體惡化等問題日益嚴(yán)重，導(dǎo)致水產(chǎn)動物病害治療的難度增加［6，38］。中藥將成為水產(chǎn)藥物研究的必然趨勢和水產(chǎn)藥物研究的熱點(diǎn)之一。

2.2對副豬嗜血桿菌溶血素的抑制作用

在副豬嗜血桿菌（HPS）致病菌株基因組中，有一段基因序列所編碼的蛋白與杜克雷嗜血桿菌溶血素蛋白（HhdA）存在相似性，它可以溶解紅細(xì)胞；同時還損害其他類型的真核細(xì)胞，包括血小板、心肌細(xì)胞和單核細(xì)胞等［39］。之后有學(xué)者在HPS中克隆出了假定的HhdA基因，并成功表達(dá)，明確了HhdA為HPS的毒力相關(guān)因子［7］。

有學(xué)者在研究大蒜素對HPS抑制作用機(jī)理時，發(fā)現(xiàn)大蒜素在體外不僅能夠明顯抑制HPS的生長增殖，并且能夠抑制其生物被膜的形成，抑制溶血素基因的表達(dá)，影響?zhàn)じ角忠u、氧化代謝及抗生素外排泵等相關(guān)基因的表達(dá)，從而達(dá)到抑制細(xì)菌致病性的效果［40］。

這一研究結(jié)果與前文介紹的大蒜素對PLY的抑制結(jié)果共同證明了大蒜素對革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌溶血素均有良好的抑制效果。盡管不同中藥有效成分對于不同細(xì)菌溶血素的作用機(jī)制不同，但他們大都是從競爭活性位點(diǎn)和調(diào)節(jié)溶血素基因mRNA的表達(dá)量兩個方面來達(dá)到抑制溶血素的效果。

3 小 結(jié)

隨著細(xì)菌耐藥性的日趨嚴(yán)重及抗菌藥物使用限制，以細(xì)菌溶血素等毒力因子為靶標(biāo)研發(fā)新型抗菌藥物已受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。目前為止，有關(guān)中藥有效成分抑制細(xì)菌溶血素的研究還處于初級階段，深入探究中藥有效成分的抗溶血素等毒力因子的作用及機(jī)理，將對新型抗菌藥物的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。中藥有效成分也將為以細(xì)菌毒力因子為靶標(biāo)的新型抗感染藥物的研發(fā)提供合適的先導(dǎo)化合物。中國中草藥資源豐富，成分多樣，從中藥有效成分入手，以細(xì)菌毒力因子為靶標(biāo)，研發(fā)新型抗菌藥物具有廣闊的前景。

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（責(zé)任編輯 秦 彤）

中圖分類號：S859.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671－7236（2016）12－3363－05

doi：10.16431／j.cnki.1671－7236.2016.12.041

收稿日期：2016－05－27

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（31201954、31572564）

作者簡介：黃程程（1992－），女，遼寧黑山人，碩士生，研究方向：獸醫(yī)藥理與毒理學(xué)，E－mail：346337566＠qq.com

通信作者：＊張德顯（1984－），男，山東東阿人，碩士生導(dǎo)師，研究方向：獸醫(yī)藥理與毒理學(xué)，E－mail：zdxdbyaoli＠163.com

Review on the Prohibitive Effect of Gradients in Chinese Traditional Herbs on Hemolysin in Bacteria

HUANG Cheng－cheng，SUN Lei，ZHANG Ze－h(huán)ui，ZHANG Peng，ZHANG De－xian＊，LIU Ming－chun
（CollegeofAnimalHusbandryandVeterinaryMedicine，ShenyangAgricultural
University，Shenyang110866，China）

Abstract：Antimicrobial agents play a crucial role in the prevention and treatment of bacterial diseases.However，the widely clinical use of antibiotics makes the bacteria antibiotic－resistance problem much more severe，which could increase the difficulty of clinical treatment.Recently，the method of using traditional Chinese herbs to control bacterial infection by suppressing the bacterial virulence factors has got researchers’attention around the world.Hemolysin is one of the crucial virulence factors in many kinds of bacteria，therefore hemolysin is an ideal target to combat the infection caused by bacteria.The suppressing effect of Chinese herbs to the hemolysin is synthesized and reviewed here to lay theoretical foundation for the clinical treatment of bacterial diseases.

Key words：Chinese traditional herbs；effective gradient；hemolysin；bacteria；prohibitive effect