蓋祥云，林鵬程，何彥峰，才讓南加

(青海民族大學(xué)藥學(xué)院，青海 西寧　810007)

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低氧性肺動脈高壓中低氧性肺血管收縮的作用

蓋祥云，林鵬程，何彥峰，才讓南加

(青海民族大學(xué)藥學(xué)院，青海 西寧810007)

摘要：高海拔低氧環(huán)境下，持續(xù)發(fā)生的低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)能夠誘導(dǎo)低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)的發(fā)生和發(fā)展。HPV是機(jī)體對低氧環(huán)境的一種生理反射機(jī)制，是肺組織特有的生理現(xiàn)象。但是在高原低氧環(huán)境下，HPV的持續(xù)發(fā)生會促進(jìn)肺血管重構(gòu)，導(dǎo)致右心室肥厚，從而加重肺泡缺氧的程度，造成缺氧的惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致肺水腫、肺心病等重度高原病的發(fā)生。HPH早期出現(xiàn)HPV，慢性期形成難以逆轉(zhuǎn)的低氧性肺血管重塑。因此，明確HPV的發(fā)生機(jī)制以及其在HPH中的作用，能夠為高原病的防治提供靶點和思路；HPV發(fā)生時，及時、有效的治療也能夠為重度高原病的預(yù)防奠定基礎(chǔ)。但是目前的研究，尚未能對HPV的發(fā)生機(jī)制和其在HPH中扮演的角色做一個清晰、全面的闡明。該文將對近年HPH中HPV的相關(guān)研究做一綜述，旨在為該領(lǐng)域內(nèi)的研究者以及HPH的臨床治療方面提供參考。

關(guān)鍵詞：低氧性肺血管收縮；低氧性肺動脈高壓；低氧；高原??；機(jī)制；內(nèi)皮細(xì)胞；肺動脈平滑肌細(xì)胞

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是由多種原因引起的肺血液循環(huán)動力學(xué)的功能紊亂，導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性增加和肺循環(huán)壓力增高的一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病[1]。長期的肺循環(huán)阻力增加導(dǎo)致右心負(fù)荷不斷加重、右心室肥大，最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡[2]。低氧引起的肺動脈壓增高是機(jī)體適應(yīng)高原低氧環(huán)境的重要環(huán)節(jié)，而發(fā)生嚴(yán)重的低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)又是導(dǎo)致各類高原病發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。HPH早期出現(xiàn)低氧性肺血管收縮反應(yīng)(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)，慢性期形成難以逆轉(zhuǎn)的低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascular remodeling，HPVR)[3-4]。在高原低氧環(huán)境下，HPV的持續(xù)發(fā)生會促進(jìn)肺血管重構(gòu)，導(dǎo)致肺水腫、肺心病等高原病的發(fā)生。本文就近年來關(guān)于HPH的形成和發(fā)展過程中HPV的研究做一綜述。

1HPH與HPV

HPV是指低氧條件下，肺血管發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導(dǎo)致肺血管發(fā)生收縮的現(xiàn)象。HPV是機(jī)體對低氧環(huán)境的一種生理反射機(jī)制，是肺組織特有的生理現(xiàn)象。但是在高原低氧環(huán)境下，HPV的持續(xù)發(fā)生會促進(jìn)肺血管重構(gòu)，導(dǎo)致右心室肥厚，從而加重肺泡缺氧的程度，造成缺氧的惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致肺水腫、肺心病等高原病的發(fā)生[5]。因此，在高原低氧環(huán)境下，HPV的出現(xiàn)是導(dǎo)致HPH發(fā)生、發(fā)展的始動因素，也是導(dǎo)致各類重度高原病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)；在低氧早期，及時地發(fā)現(xiàn)HPV，并針對其采取有效的防治措施，不僅能夠為HPH的防治提供足夠的時間，同時也有效預(yù)防了重度高原病的發(fā)生。

2低氧與HPV

HPV最早發(fā)現(xiàn)于1894年。其生理意義在于低氧時，肺血管血流重新分布，遠(yuǎn)離通氣不暢的區(qū)域，從而促進(jìn)肺組織進(jìn)行有效的氣體交換[6]。正常生理條件下，為了保證有效的氣體交換，肺組織維持著平穩(wěn)的通氣/血流比值，高原低氧環(huán)境下，低氧會導(dǎo)致局部肺泡內(nèi)氧分壓的下降，繼而該部位的肺血管發(fā)生收縮，血流量也減少，使得血液能夠流向通氣較好的肺組織，繼續(xù)保持良好的氣體交換[7]。發(fā)生HPV后，雖然維持了通氣/血流比值的平衡，但與此同時，右心負(fù)荷也被加重[7]。肺動脈收縮的反復(fù)持續(xù)發(fā)生會促進(jìn)肺血管床的結(jié)構(gòu)重建，導(dǎo)致右心室肥厚，使得肺泡缺氧更加明顯，造成缺氧的惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致肺水腫、肺心病等。缺氧是整個過程的始動因素，能夠直接收縮肺血管，或者通過間接地調(diào)控相關(guān)蛋白改變肺血管的結(jié)構(gòu)和功能，從而改變肺血管張力。同時，HPV持續(xù)、反復(fù)出現(xiàn)又會加重患者缺氧的程度。

3內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，ECs)與HPV

肺動脈高壓最初是由于低氧或者其它的外因引起的內(nèi)皮損傷所導(dǎo)致的肺血管異常收縮[8]。內(nèi)皮細(xì)胞能夠通過合成和釋放各種生物活性物質(zhì)，如一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)、前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)等，調(diào)控平滑肌細(xì)胞的功能及血管張力[9-11]。這些血管活性物質(zhì)在維持血管張力和正常的血管反應(yīng)性的過程中扮演了重要角色。然而在持續(xù)的低氧過程中，內(nèi)皮細(xì)胞所釋放的這些血管活性物質(zhì)發(fā)生異常，在肺循環(huán)中引起了肺血管的收縮和持續(xù)的肺動脈高壓[12]。

3.1NO與HPV

在低氧性肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展過程中，NO和ET-1之間活性的不平衡成為了HPV和進(jìn)行性的血管病變發(fā)生的關(guān)鍵因素[10-11]。NO合成和代謝異常在低氧性肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。在肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，NO 由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化L-精氨酸(L-arginine，L-Arg)產(chǎn)生后，進(jìn)入肺動脈平滑肌細(xì)胞，繼而激活鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase，GC)，活化后的GC進(jìn)一步催化三磷酸鳥苷(guanosine triohosphte，GTP)轉(zhuǎn)化成環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，cGMP 濃度升高又會促進(jìn)和激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，PKG的活化最終觸發(fā)了下游的信號傳導(dǎo)通路，使得平滑肌松弛。NO可高效、選擇性地舒張肺血管，改善氧合，并無體循環(huán)作用，是美國FDA批準(zhǔn)，用于治療新生兒低氧性肺動脈高壓的藥物。其作用機(jī)制主要是兩種：cGMP依賴性和cGMP非依賴性作用，不同部位的平滑肌的松弛作用主要是通過其中的cGMP依賴性途徑。研究已證明NO對支氣管平滑肌和肺動脈平滑肌都具有明顯的擴(kuò)張作用。NO合成酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽(Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride，L-NAME)能明顯地抑制預(yù)先被收縮的血管床產(chǎn)生的松弛[13]。

在肺循環(huán)中，內(nèi)皮衍生的NO能夠很容易地擴(kuò)散到平滑肌細(xì)胞中，此時NO能夠參與諸多途徑調(diào)節(jié)血管張力。得到研究公認(rèn)的，NO能夠通過減少細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度發(fā)揮松弛肺血管的功能，這可能是源于其介導(dǎo)鈣依賴性的鉀離子通道，使得鈣內(nèi)流得到抑制以及細(xì)胞膜發(fā)生超極化。

NOS在由L-Arg產(chǎn)生NO的生化反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用。主要的NOS同工酶有3種：神經(jīng)型一氧化氮合酶(neuronal NOS，nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial NOS，eNOS)。nNOS和eNOS的活化直接受細(xì)胞內(nèi)瞬間鈣濃度的影響，在生理狀況下產(chǎn)生；而在細(xì)胞內(nèi)鈣濃度較低的條件下iNOS卻仍然能夠充分活化，在病理情況下產(chǎn)生，誘導(dǎo)NO形成。有研究表明：在肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展過程中，NO-sGC-cGMP-PKG通路的障礙構(gòu)成了最基礎(chǔ)和最初的損傷，而此損傷源于eNOS的異常表達(dá)，并且減少的NO主要是由于eNOS的損傷[14-16]。

3.2ET-1與HPV

內(nèi)皮素(endothelin，ET)于1988年被首次發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是迄今為止最強(qiáng)的收縮血管的活性物質(zhì)。其中ET-1與HPH的發(fā)生高度相關(guān)。ET-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，是由21個氨基酸組成的多肽。ET-1儲存于維貝爾-帕拉得(weibel-palade bodies，WPB)小體，在機(jī)械牽張、低氧、生長因子、細(xì)胞因子以及粘附分子等因素的刺激下，鈣水平升高，從而刺激ET-1釋放。在生理條件下，一些有相反作用的體內(nèi)活性物質(zhì)之間的相對平衡，保證了肺循環(huán)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[17]，正如NO和ET-1之間的相互作用。研究表明：ET-1的mRNA表達(dá)水平可以被NO抑制[18]。

研究證實[19]，肺動脈高壓患者血漿內(nèi)ET-1水平升高，這與其肺血管收縮和重構(gòu)的發(fā)生高度相關(guān)。HPH患者在應(yīng)用波生坦(非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑)后，肺動脈壓力、肺血管阻力、心輸出量可明顯得到改善，并且3年存活率較對照組明顯得到提升。ET-1通過兩個不同的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用：ET-A和ET-B。ET-A受體主要存在于平滑肌細(xì)胞上介導(dǎo)血管收縮、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和纖維化， ET-1通過與靶細(xì)胞膜上的ET-A受體結(jié)合，從而激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)、磷酸肌醇系統(tǒng)以及Ca2+通道，使得胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加，最終使血管發(fā)生收縮反應(yīng)。ET-B在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上都有分布，其在平滑肌細(xì)胞上活化產(chǎn)生血管收縮作用，但是其在內(nèi)皮細(xì)胞上活化后則通過增加NO和前列環(huán)素的產(chǎn)量，誘導(dǎo)血管產(chǎn)生舒張作用[20-21]。

目前，應(yīng)用ET受體拮抗劑封閉ET受體，從而抑制ET-1收縮血管和促細(xì)胞增殖的作用，被公認(rèn)為是治療PH的有效靶點之一。已研制出并應(yīng)用于臨床的ET受體拮抗劑：ET-A/ET-B受體拮抗劑(波生坦) 和ET-A受體拮抗劑(安貝生坦、西他生坦)。其中，波生坦是首個以內(nèi)皮素為靶點的應(yīng)用于臨床的藥物。以往的實驗及臨床研究均證實，波生坦能夠通過諸多途徑有效逆轉(zhuǎn)ET-1收縮血管和促細(xì)胞增殖的作用。波生坦在臨床上的應(yīng)用效果非常引人矚目，被公認(rèn)為是口服藥物中治療重度肺動脈高壓的一線治療措施。

3.3PGI2與HPV

PGI2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)合成。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜受到剪切力或某些化學(xué)刺激的作用時，可使花生四烯酸在環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)的作用下氧化，產(chǎn)生PGI2、前列腺素 E1、前列腺素E2和血栓素等。其中，前列腺素E2和血栓素具有收縮血管的作用，而前列腺素 E1和PGI2具有舒張血管的作用。

PGI2能夠通過環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)依賴途徑誘導(dǎo)血管舒張，并且發(fā)揮抑制平滑肌細(xì)胞增殖以及血小板聚集的作用。HPH的發(fā)生發(fā)展過程中，花生四烯酸代謝失衡，并且肺組織內(nèi)中、小動脈的PGI2合成酶表達(dá)下調(diào)，同時血栓素A2代謝產(chǎn)物水平升高，而PGI2降解產(chǎn)物水平降低，參與了肺血管的收縮[22]。目前臨床應(yīng)用的PGIS有靜脈注射的依前列醇、皮下注射的曲前列環(huán)素、口服制劑貝前列環(huán)素、吸入的伊前列環(huán)素等[23]。

4肺血管平滑肌細(xì)胞與HPV

在HPH的發(fā)生發(fā)展過程中，肺血管中膜平滑肌層的收縮是導(dǎo)致肺血管持續(xù)收縮和肺循環(huán)異常的關(guān)鍵因素，而肺動脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)的過度收縮不僅在HPV中扮演了重要角色[12,24]，而且也是導(dǎo)致肺血管重塑的關(guān)鍵因素之一[25]。

HPV的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的研究還未充分闡明，但是Ca2+是平滑肌細(xì)胞內(nèi)最重要和最根本的第二信使[26-27]，缺氧能夠引起細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)失衡，并且通過很多調(diào)節(jié)途徑引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的升高，引發(fā)HPV。PASMCs胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度(cytoplasmic free Ca2+concentration，[Ca2+]i)的升高，導(dǎo)致Ca2+與鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)結(jié)合形成Ca2+/CaM復(fù)合物，使得肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶(myosin light chain phosphatase，MLCP)被激活，繼而肌球蛋白輕鏈(myosin light chain，MLC)磷酸化，啟動肌動蛋白-肌球蛋白收縮裝置，引發(fā)平滑肌層發(fā)生收縮[28]。低氧后，[Ca2+]i水平升高的方式有：① 細(xì)胞膜發(fā)生去極化，胞外的Ca2+進(jìn)入胞質(zhì)；② 胞內(nèi)的Ca2+釋放，以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)和肌漿網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum, SR)為主的鈣庫釋放Ca2+。低氧時，另外一個關(guān)鍵因子是低氧敏感性的鉀離子通道，在HPV發(fā)生過程中，鉀離子通道與鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常密切相關(guān)[29]。

4.1Ca2+與HPV

4.1.1外鈣內(nèi)流與HPV以往研究表明：低氧能夠使PASMCs膜的鉀離子通道表達(dá)減少或活性下降，導(dǎo)致鉀離子外流受到抑制，使得細(xì)胞膜發(fā)生去極化，進(jìn)一步引起電壓依賴性的鈣通道( voltage-gated Ca2+channels，VOCC)、L型鈣通道開放，引發(fā)外鈣內(nèi)流，使得PASMCs的[Ca2+]i水平升高，導(dǎo)致HPV的發(fā)生[30-31]。另外有研究顯示：低氧誘導(dǎo)PASMCs 膜去極化，發(fā)生動作電位，同時細(xì)胞膜對Ca2+的通透性增加，胞內(nèi)的鈣水平升高，PASMCs發(fā)生收縮，給予細(xì)胞Ca2+拮抗劑、細(xì)胞膜去極化和PASMCs收縮效應(yīng)均可被抑制，提示：在HPV中，低氧可能直接作用于PASMCs 膜上的鈣通道，引起PASMCs收縮，參與HPV的持續(xù)發(fā)生[32]。

4.1.2內(nèi)鈣釋放與HPVHPH發(fā)生發(fā)展過程中，除了誘導(dǎo)PASMCs的外鈣內(nèi)流，低氧可通過諸多途徑誘發(fā)PASMCs內(nèi)鈣水平升高，導(dǎo)致HPV的發(fā)生[4,33]。低氧作為始動因素調(diào)節(jié)一些血管活性物質(zhì)，如5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ、血小板生長因子等，這些物質(zhì)可與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，通過激活磷脂酶C(phospholipase，PLC)，催化細(xì)胞膜上的二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-biphosphate，PIP2)，分解為二酰甘油(diacylglycerol，DAG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)兩種第二信使，IP3進(jìn)入胞質(zhì)后與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或者肌漿網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣庫將鈣離子釋放入胞質(zhì)，此時的鈣離子作為第二信使，可以和胞質(zhì)中的鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)結(jié)合，引發(fā)平滑肌層的收縮。另外低氧發(fā)生時，肌漿網(wǎng)的蘭尼堿受體( ryanodine receptors，RyR)鈣通道開放，誘導(dǎo)PASMCs內(nèi)鈣釋放，[Ca2+]i升高。隨著鈣庫內(nèi)的鈣釋放耗竭，又會引發(fā)細(xì)胞膜上的鈣庫操縱性鈣通道(store-operated calcium channel，SOCC)開放，從而誘導(dǎo)細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流。SOCC的生理意義在于：第一，當(dāng)胞內(nèi)的鈣庫耗竭時，介導(dǎo)鈣內(nèi)流，使得[Ca2+]i升高；第二，同時也使得耗竭的鈣庫重新充盈。SOCC由瞬時受體電位通道蛋白(transient receptor potential channel，TRPC)組成，研究表明：TRPC1、TRPC4、和TRPC6作為主要的TRPCs存在于PASMCs中[34-35]。在PASMCs的鈣穩(wěn)態(tài)平衡中，鈣庫操縱性鈣內(nèi)流(store-operated calcium entry，SOCE)發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用[36]。研究表明[37-38]：低氧過程中，PASMCs內(nèi)[Ca2+]i的升高與SOCE的增加密切相關(guān)。并且，低氧能夠誘導(dǎo)PASMCs中TRPC1和TRPC6明顯地上調(diào)，這與低氧誘導(dǎo)的SOCE增加密切相關(guān)[39-40]。那么鈣離子作為第二信使在HPV中發(fā)揮作用的同時，又作為第一信使參與到其中。低氧后，細(xì)胞外鈣可以通過激活細(xì)胞膜上的鈣敏感受體(Ca2+-sensing receptor，GaSR)，進(jìn)一步激活PLC-IP3-Ca2+途徑，使得IP3與胞內(nèi)鈣庫上的IP3受體結(jié)合，引發(fā)內(nèi)鈣釋放，使得胞內(nèi)的第二信使Ca2+的水平升高，誘導(dǎo)平滑肌層收縮[41]。

4.2K+與HPV

鉀離子通道在HPH的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。鉀通道可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度、鈣離子濃度和細(xì)胞膜電位來調(diào)控肺血管的張力。鉀通道的開放能夠誘導(dǎo)K+外流繼而引發(fā)細(xì)胞膜超級化，導(dǎo)致L型鈣通道關(guān)閉，最終使得細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，血管張力下降[42-43]。低氧時，鉀離子通道受抑制，導(dǎo)致PASMCs發(fā)生去極化，胞內(nèi)Ca2+濃度增加，肺動脈收縮，啟動HPV。

目前發(fā)現(xiàn)的鉀通道的種類諸多，血管平滑肌上主要存在4種類型的鉀離子通道：電壓門控鉀通道(voltage-dependent K+channels，KVchannels)、鈣激活鉀通道(Ca2+-activated K+channels，KCachannels)、ATP敏感鉀通道(ATP-sensitive K+channels，KATPchannels)和內(nèi)向整流鉀通道(inward rectifier K+channels，KIRchannels)。

Kv:Kv通道包括延遲整流性鉀通道(KDR)、瞬時外向鉀通道(Kto)及緩慢激活的非失活性鉀通道(KN)，該通道電流是細(xì)胞膜靜息電位的主要成分，也是與肺動脈平滑肌收縮有關(guān)的主要鉀通道亞型。Kv通道主要分布在肺的阻力小動脈上，其表達(dá)和功能在肺血管收縮和重塑中發(fā)揮著重要作用，可被4-氨基吡啶等藥物所阻斷。在肺血管中，電壓門控性鈣通道(volatge department calcium channel，VDCC)活性增加可使Kv通道活性受抑制并且使細(xì)胞膜持續(xù)去極化，促進(jìn)PASMCs收縮幅度增加，引起HPV。低氧使得Kv通道關(guān)閉或者活性下降，KV電流下降，細(xì)胞膜發(fā)生去極化，導(dǎo)致鈣內(nèi)流，最終引起PASMCs收縮。

KCa：1958年，Gardos首先發(fā)現(xiàn)，在紅細(xì)胞膜上，細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度升高能調(diào)控K+外流。上世紀(jì)60年代末，Meech等用微注射法將Ca2+注入發(fā)育不全的神經(jīng)元內(nèi)，結(jié)果細(xì)胞膜出現(xiàn)超極化和K+電導(dǎo)增加，正式提出了鈣激活的K+通道(KCa) 的概念。依據(jù)電導(dǎo)值的不同，KCa通道分為高(BKCa)、中(IKCa)、低(SKCa)電導(dǎo)的鈣激活鉀通道，其中大(高)電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道(large-conductance Ca2+-activated K+channels，BKCachannels)在血管平滑肌上分布廣泛，其在大多數(shù)動脈中起主導(dǎo)作用，關(guān)于它的研究也較多。大電導(dǎo)鉀通道的電壓激活范圍由其Ca2+敏感性和電壓感受性能共同決定[44]。BKCa在調(diào)節(jié)血管張力的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，已經(jīng)被建議作為一類治療心血管疾病的潛在靶點藥物[45]。低氧條件下，BKCa能夠被細(xì)胞膜去極化和上調(diào)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平所激活，加上低氧可使肺動脈內(nèi)皮短暫釋放NO等舒血管因子，而后者又可通過旁分泌方式直接或通過上調(diào)胞內(nèi)cGMP水平，間接激活BKCa通道活性，從而對HPV的發(fā)生發(fā)展起調(diào)控作用[46]。

KATP：KATP是內(nèi)向整流性通道(KIR)和磺酰脲(SUR)受體組成的八聚體。KATP受細(xì)胞內(nèi)多種因素(ATP/ADP比率、Mg2+和G蛋白)的調(diào)控，具有輕度的內(nèi)向整流作用。正常生理情況下，由于胞內(nèi)ATP水平較高，因此該通道處于失活狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體受到低氧刺激后，隨著能量消耗機(jī)體內(nèi)ATP水平下降，KATP通道被激活而開放，血管發(fā)生擴(kuò)張。KATP特異性抑制劑是格列苯脲(glibenclamide，Gli)。近年對HPH、HPV與KATP的相關(guān)研究越來越多，認(rèn)為KATP對HPH中肺血管的張力調(diào)節(jié)具有重要作用[47-49]。

5結(jié)語

缺氧導(dǎo)致的肺血管收縮為非均勻性血管收縮，所以會造成血管壓力與血流分布不均勻，血流過多區(qū)域的血管壁承受不了過大的張力，使得管壁的完整性被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生[50]。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)并揭示了HPV和HPH的發(fā)病機(jī)制，這些研究為預(yù)防和治療HPH提供了重要的靶點和思路。但是該研究領(lǐng)域還未完全闡明HPV和HPH的發(fā)病機(jī)制以及HPV在HPH中的作用。低氧與一些體內(nèi)的血管活性物質(zhì)的關(guān)系，以及它們與K+和Ca2+的之間的調(diào)控關(guān)系也尚待進(jìn)一步的研究和闡明。

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Effect of hypoxic pulmonary vasoconstriction on hypoxic pulmonary hypertension

GAI Xiang-yun, LIN Peng-cheng, HE Yan-feng, CAIRANG Nan-jia

(SchoolofPharmacy,QinghaiNationalitiesUniversity,Xining810007,China)

Abstract:Sustained hypoxic pulmonary vasoconstriction(HPV) as experienced at high altitude can lead to hypoxic pulmonary hypertension(HPH). HPV, a special physiological phenomenon of lung, is the physiological reflex of organism in hypoxic environment. However, in high altitude hypoxic environment, the sustained HPV can lead to pulmonary vascular remodeling and right ventricular hypertrophy, at the same time, the degree of hypoxia in alveoli can be aggravated. Vicious circle of hypoxia is formed, further causing the severe high altitude sickness such as pulmonary edema and pulmonary heart disease. HPV appears in preliminary of HPH, but in the chronic phase, irreversible hypoxic pulmonary vascular remodeling forms. Therefore, studying the mechanism of HPV and the effect of HPV in HPH can provide targets and ideas for the prevention and treatment of high altitude sickness. Additionally, in preliminary stage of HPV, prompt treatment is critical for the prevention of high altitude sickness. However, the mechanism of HPV and its roles in HPH are still not fully elucidated in current studies. This paper summarizes the studies about HPV in HPH of recent years, aiming to provide references for researchers and clinical treatment in this research field.

Key words:hypoxic pulmonary vasoconstriction; hypoxic pulmonary hypertension;hypoxia; high altitude sickness; mechanism; endothelial cells; pulmonary artery smooth muscle cells

收稿日期:2016-02-14,修回日期:2016-03-16

基金項目：青海省自然科學(xué)基金青年項目(No 2016-ZJ-944); 青海省重點實驗室發(fā)展專項資金項目(No 2015-Z-Y09)

作者簡介：蓋祥云(1984-)，女，博士，講師，研究方向：藏藥藥理學(xué)，通訊作者E-mail:gaixiangyun1011@126.com;

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.06.007

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)06-0768-05

中國圖書分類號：R322.121；R329.24；R331.32；R544； R594.3

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-5-25 15:39網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160525.1539.014.html

林鵬程(1966-)，男，博士，教授，研究方向：藏藥功效成分，E-mail:qhlpc@126.com