寧艷哲 鄒憶懷 張 勇

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睡眠剝奪的任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)功能磁共振成像研究進(jìn)展

寧艷哲 鄒憶懷 張 勇

【關(guān)鍵詞】睡眠剝奪；磁共振成像；靜息態(tài)；任務(wù)態(tài)；綜述

睡眠剝奪是指由于各種原因?qū)е碌乃呷笔顟B(tài)，一般指24 h內(nèi)總睡眠＜4 h，并引起認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、心理和免疫功能等一系列身心和行為異常變化的狀態(tài)［1］。睡眠剝奪已經(jīng)成為現(xiàn)代社會(huì)不容忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題［2］。基于睡眠剝奪對(duì)人體健康造成的諸多影響，Wang等［3］將長(zhǎng)期睡眠剝奪定義為一種典型的機(jī)體亞健康狀態(tài)，并提出探討睡眠剝奪對(duì)人體的影響機(jī)制以及相應(yīng)的干預(yù)治療措施對(duì)該人群的健康具有重要意義。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)是一種先進(jìn)的功能影像學(xué)手段，在探討疾病或病理狀態(tài)對(duì)人腦功能影響的機(jī)制研究方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種疾病的腦功能影響機(jī)制研究。近年來(lái)學(xué)者應(yīng)用fMRI技術(shù)深入分析了睡眠剝奪對(duì)腦功能影響的機(jī)制。本文擬從任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩個(gè)方面對(duì)睡眠剝奪相關(guān)的fMRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　睡眠剝奪的任務(wù)態(tài)fMRI研究進(jìn)展

基于任務(wù)態(tài)的模塊設(shè)計(jì)是fMRI研究中最經(jīng)典和最常用的研究方法。其優(yōu)勢(shì)在于能夠通過(guò)與健康受試者完成任務(wù)時(shí)的腦功能活動(dòng)對(duì)比，實(shí)時(shí)表達(dá)病理狀態(tài)下人腦在處理相同任務(wù)時(shí)的腦功能活動(dòng)異常。在睡眠剝奪相關(guān)的任務(wù)態(tài)fMRI研究中，多選擇健康受試者為研究對(duì)象，進(jìn)行24 h以上完全睡眠剝奪，分別在前、后進(jìn)行fMRI掃描，并要求受試者在兩次掃描過(guò)程中完成相同的認(rèn)知、記憶或心理等任務(wù)。通過(guò)兩次研究結(jié)果的自身前后對(duì)照來(lái)分析睡眠剝奪對(duì)任務(wù)完成質(zhì)量及相應(yīng)腦功能活動(dòng)的影響。

Drummond等［4］較早應(yīng)用fMRI技術(shù)對(duì)睡眠剝奪人群進(jìn)行研究，研究結(jié)果提示，睡眠剝奪人群在執(zhí)行言語(yǔ)學(xué)習(xí)相關(guān)的任務(wù)時(shí)，以前額葉皮層和頂葉為主的腦區(qū)激活效應(yīng)存在動(dòng)態(tài)功能異常演變過(guò)程和自我代償效應(yīng)。后續(xù)研究［5-6］進(jìn)一步證實(shí)，隨著任務(wù)難度的增加，睡眠剝奪人群異常的腦功能活動(dòng)表現(xiàn)為調(diào)動(dòng)更多腦區(qū)參與任務(wù)和增強(qiáng)腦區(qū)之間的連接度來(lái)加強(qiáng)其功能代償效應(yīng)。Mu等［7］也開(kāi)展了言語(yǔ)記憶任務(wù)態(tài)的fMRI研究，結(jié)果表明30 h完全睡眠剝奪后人腦的腦區(qū)激活程度明顯降低，除在言語(yǔ)記憶任務(wù)中起主導(dǎo)作用的額葉和頂葉之外，還有多個(gè)其他腦區(qū)也顯示出易損性。Bell-Mcginty等［8］對(duì)48 h完全睡眠剝奪的健康受試者進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)態(tài)fMRI研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括小腦后部、梭狀回、楔前葉和顳下回在內(nèi)的腦區(qū)形成一個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)，其激活程度與任務(wù)準(zhǔn)確性呈負(fù)相關(guān)。Tomasi等［9］的研究發(fā)現(xiàn)視覺(jué)相關(guān)的注意網(wǎng)絡(luò)也有同樣的變化。研究者推論這種網(wǎng)絡(luò)的激活效應(yīng)對(duì)研究睡眠剝奪導(dǎo)致的認(rèn)知功能異常具有重要意義。

Chee等［10］在睡眠剝奪對(duì)人腦功能活動(dòng)影響的任務(wù)態(tài)fMRI研究方面也開(kāi)展了大量工作，其早期的研究探討24 h完全睡眠剝奪對(duì)健康受試者任務(wù)執(zhí)行能力的腦功能影響，結(jié)果表明與正常睡眠后的任務(wù)刺激相比，睡眠剝奪后執(zhí)行任務(wù)時(shí)額頂葉和丘腦等腦區(qū)表現(xiàn)出增強(qiáng)的激活效應(yīng)，而額中回、扣帶回等腦區(qū)則表現(xiàn)為減低的激活效應(yīng)。推測(cè)減低的激活效應(yīng)是睡眠剝奪對(duì)人腦的損傷，也是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的中樞機(jī)制，而增強(qiáng)的腦區(qū)激活效應(yīng)則是人腦在受損之后為完成同樣的任務(wù)而采取的自我代償機(jī)制。這與Drummond等［4］的研究結(jié)果一致。既往研究還證實(shí)24 h完全睡眠剝奪后人腦執(zhí)行任務(wù)和圖片處理的速度和準(zhǔn)確度均明顯下降，相關(guān)的腦區(qū)激活效應(yīng)也明顯減低［11-12］。其最新的研究發(fā)現(xiàn)，正常睡眠后腦區(qū)功能連接的強(qiáng)弱程度能夠推測(cè)不同人群對(duì)睡眠剝奪的耐受程度，即正常睡眠狀態(tài)下腦區(qū)功能連接程度越低則越容易受到睡眠剝奪的影響［13］。

邵永聰?shù)龋?4］開(kāi)展的研究對(duì)13例健康受試者分別在正常睡眠和36 h完全睡眠剝奪后進(jìn)行Go/No-go任務(wù)測(cè)試狀態(tài)的fMRI掃描，結(jié)果證實(shí)睡眠剝奪后測(cè)試的正確率明顯下降，腦區(qū)分析結(jié)果證實(shí)睡眠剝奪后人腦的前扣帶回皮層活動(dòng)顯著降低，而前額葉皮層的活動(dòng)顯著增強(qiáng)。研究者分析認(rèn)為，睡眠剝奪導(dǎo)致人的執(zhí)行控制功能降低，通過(guò)前額葉皮質(zhì)的功能代償來(lái)維持認(rèn)知任務(wù)的完成。樊雙義等［15］開(kāi)展了48 h完全睡眠剝奪后組塊數(shù)字記憶任務(wù)狀態(tài)下的fMRI研究，結(jié)果證實(shí)睡眠剝奪后數(shù)字記憶的反應(yīng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，腦區(qū)激活效應(yīng)明顯減弱。研究者分析認(rèn)為這是由于睡眠剝奪導(dǎo)致與數(shù)字記憶相關(guān)的大腦皮層及皮層下腦區(qū)廣泛受損導(dǎo)致的。

近期的任務(wù)態(tài)fMRI研究還證實(shí)，睡眠剝奪對(duì)人腦的價(jià)值選擇和自我獎(jiǎng)賞機(jī)制也具有明顯的影響。Menz等［16］對(duì)22例睡眠剝奪受試者進(jìn)行任務(wù)態(tài)fMRI掃描，其設(shè)計(jì)的任務(wù)為一項(xiàng)類(lèi)似風(fēng)險(xiǎn)投資的獎(jiǎng)賞選擇任務(wù)，結(jié)果表明與價(jià)值選擇相關(guān)的腦控制網(wǎng)絡(luò)活躍程度明顯減低。研究者分析認(rèn)為睡眠剝奪能夠使人腦的價(jià)值選擇調(diào)控能力以及正確辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)和趨避風(fēng)險(xiǎn)的能力下降。Mullin等［17］的研究則發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪人群在接受貨幣獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)時(shí)腹側(cè)紋狀體的激活效應(yīng)明顯增強(qiáng)，而前額葉皮層的激活效應(yīng)則明顯減低。研究者認(rèn)為額葉皮層的激活減低是睡眠剝奪對(duì)人腦認(rèn)知功能損傷的結(jié)果，這與其他學(xué)者的結(jié)果一致。而對(duì)于腹側(cè)紋狀體的激活效應(yīng)減低，研究者推測(cè)這是睡眠剝奪對(duì)人腦正常的神經(jīng)獎(jiǎng)賞通路造成影響的后果，這可能是睡眠剝奪后人們更愿意通過(guò)大吃、賭博、濫用藥物等放縱的方式來(lái)發(fā)泄自己的神經(jīng)機(jī)制基礎(chǔ)。

近期學(xué)者還應(yīng)用任務(wù)態(tài)fMRI對(duì)睡眠剝奪的腦功能影響進(jìn)行了其他研究。Vartanian等［18］通過(guò)睡眠剝奪對(duì)人腦發(fā)散思維任務(wù)的完成流利度研究證實(shí)，睡眠剝奪使得前額葉皮層的腦功能活動(dòng)受損進(jìn)而影響人腦的發(fā)散和創(chuàng)新思維。Klumpers等［19］對(duì)睡眠剝奪后的健康受試者進(jìn)行識(shí)詞速度任務(wù)測(cè)試并進(jìn)行fMRI掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該人群識(shí)別中性和褒義詞的準(zhǔn)確率下降，識(shí)別褒義詞時(shí)背外側(cè)額葉皮層的激活增強(qiáng)，而識(shí)別情感類(lèi)詞語(yǔ)時(shí)島葉激活增強(qiáng)。此外學(xué)者還引入了精神情緒相關(guān)的量表、PET/CT數(shù)據(jù)和唾液皮質(zhì)醇等多個(gè)客觀指標(biāo)來(lái)共同分析睡眠剝奪對(duì)人腦神經(jīng)生理功能異常的影響。Cui等［20］對(duì)28 h睡眠剝奪后健康受試者進(jìn)行擴(kuò)散張量功能成像和斯騰伯格任務(wù)態(tài)的fMRI掃描，結(jié)果表明左側(cè)頂下小葉和背外側(cè)前額葉皮層的激活程度以及連接兩者的上縱束纖維功能值均與受試者的睡眠剝奪抵抗能力呈明顯正相關(guān)，其研究結(jié)果首次從纖維傳導(dǎo)束的層面分析了睡眠剝奪的腦損傷機(jī)制。

2　睡眠剝奪的靜息態(tài)fMRI研究進(jìn)展

近年來(lái)，靜息態(tài)fMRI技術(shù)的研究方法受到越來(lái)越多的關(guān)注。其理論基礎(chǔ)源于學(xué)者對(duì)腦功能活動(dòng)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，認(rèn)為人腦在不執(zhí)行任何任務(wù)刺激時(shí)并不是處于完全靜止?fàn)顟B(tài)，而是處于一系列腦區(qū)和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)調(diào)控的低代謝靜息狀態(tài)［21］。靜息態(tài)fMRI相對(duì)于任務(wù)態(tài)的優(yōu)勢(shì)在于其排除了執(zhí)行任務(wù)過(guò)程中可能存在的復(fù)雜干擾因素［22］。開(kāi)展不同疾病和病理狀態(tài)下靜息態(tài)腦功能的深入研究，對(duì)探討疾病的中樞病理生理學(xué)機(jī)制具有重要意義。目前在偏頭痛、失眠癥、抑郁癥、癲癇和腦卒中等神經(jīng)、精神科常見(jiàn)病的靜息態(tài)fMRI研究中取得大量成果［23-26］，在睡眠剝奪的靜息態(tài)fMRI研究方面也有較多成績(jī)。

葉恩茂等［27-28］開(kāi)展的靜息態(tài)fMRI研究側(cè)重從腦區(qū)功能連接度的層面分析睡眠剝奪導(dǎo)致的腦功能異常。其以14名健康男性為研究對(duì)象，分別在正常睡眠和36 h完全睡眠剝奪后進(jìn)行MRI掃描，結(jié)果證實(shí)睡眠剝奪后腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能連接度增強(qiáng)，而丘腦等皮層下的腦區(qū)則處于過(guò)度激活狀態(tài)，借以代償性地維持清醒狀態(tài)。這與任務(wù)態(tài)fMRI的研究結(jié)果相一致。Shao等［29］對(duì)丘腦皮層的功能連接度進(jìn)行分析證實(shí)睡眠剝奪后右側(cè)丘腦與右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額上回等腦區(qū)的功能連接度減低，左側(cè)丘腦與右額內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)顳葉、左側(cè)額上回也表現(xiàn)出減低的功能連接度。后續(xù)又開(kāi)展了杏仁核與皮層腦區(qū)功能連接度的分析［30］，證實(shí)杏仁核與后扣帶回、楔前葉、海馬旁回等腦區(qū)的功能連接度減低。研究者分析認(rèn)為，靜息態(tài)功能連接度的減低直接導(dǎo)致了覺(jué)醒水平和信息處理能力的減低，這可能是睡眠剝奪影響認(rèn)知功能的機(jī)制。Bosch等［31］開(kāi)展的靜息態(tài)fMRI研究也得到類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，其證實(shí)睡眠剝奪后腦后扣帶回和前扣帶回之間的功能連接度減低，而背外側(cè)前額葉皮層內(nèi)腦區(qū)之間的功能連接度增強(qiáng)。

戴西件等［32］開(kāi)展的靜息態(tài)fMRI研究從腦區(qū)局部一致性的層面分析睡眠剝奪導(dǎo)致的腦功能異常。研究對(duì)15例健康受試者分別在正常睡眠和24 h睡眠剝奪后進(jìn)行靜息態(tài)fMR掃描，結(jié)果證實(shí)睡眠剝奪后左側(cè)額中回，右側(cè)中央前回、顳葉橫回，雙側(cè)中央后回的腦區(qū)局部一致性增高，而左側(cè)額中回、右側(cè)額下回及右側(cè)小腦后葉的腦區(qū)局部一致性減低。作者分析認(rèn)為睡眠剝奪能夠引起情緒調(diào)控環(huán)路為主的多個(gè)腦區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)生紊亂。該團(tuán)隊(duì)還開(kāi)展了一項(xiàng)涉及針刺干預(yù)睡眠剝奪的靜息態(tài)fMRI研究［33］，其結(jié)果從腦區(qū)低頻振幅變化的角度證實(shí)，針刺對(duì)睡眠剝奪腦功能異常的干預(yù)機(jī)制可能是通過(guò)作用于相應(yīng)中樞以協(xié)調(diào)多個(gè)腦區(qū)構(gòu)成的復(fù)雜功能網(wǎng)絡(luò)對(duì)腦功能起調(diào)治效應(yīng)。

另有學(xué)者從腦功能網(wǎng)絡(luò)的層面對(duì)睡眠剝奪的靜息態(tài)腦功能異常進(jìn)行分析。Gujar等［22］的研究證實(shí)，睡眠剝奪后人腦的靜息態(tài)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)受到不同程度的損傷。Wang等［34］對(duì)23例健康受試者進(jìn)行睡眠剝奪后靜息態(tài)fMRI掃描，分析發(fā)現(xiàn)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)兩個(gè)子模塊之間的功能連接度減低，結(jié)果還證實(shí)受試者的精神情緒狀態(tài)越差，功能連接度減低的程度越嚴(yán)重。Liu等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪人群的腦區(qū)小世界網(wǎng)絡(luò)連接度顯著增強(qiáng)，從腦功能網(wǎng)絡(luò)的層面證實(shí)了睡眠剝奪后人腦的自我代償機(jī)制。

Fang等［36］開(kāi)展的靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，24 h睡眠剝奪后腦突顯網(wǎng)絡(luò)的后扣帶回與殼核、雙側(cè)前腦島的功能連接度增強(qiáng)。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)的增強(qiáng)程度與次日脂類(lèi)攝入量成正比、與碳水化合物攝入量成反比。Benedict等［37］的fMRI研究也證實(shí)，睡眠剝奪后相關(guān)腦區(qū)對(duì)食物圖像的反應(yīng)性增強(qiáng)，驅(qū)動(dòng)人體進(jìn)食更多的食物。以上研究者都推論這可能是睡眠剝奪人群發(fā)生肥胖的中樞機(jī)制。

3　小結(jié)

睡眠剝奪的fMRI研究成果已經(jīng)發(fā)表在Nature、PNAS Journal of Neuroscience、Neuroimage、Sleep和PLoS One等高影響因子的國(guó)際期刊上，表明其成果具有較高的權(quán)威性和科學(xué)性，提示對(duì)睡眠剝奪導(dǎo)致腦功能異常的研究具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

已完成的任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)fMRI研究一致證實(shí)，睡眠剝奪能夠?qū)е律婕罢J(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、情緒和行為等多個(gè)方面的相關(guān)腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常，這些異常主要表現(xiàn)為相關(guān)腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)的效能減低。基于睡眠剝奪對(duì)腦功能的影響，在皮層下多個(gè)腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)存在一定的代償功能機(jī)制。這些特定腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)的特異性功能異常和功能代償將有望成為后續(xù)研究睡眠剝奪的重要中樞生物學(xué)信號(hào)指標(biāo)。

此外，后續(xù)開(kāi)展睡眠剝奪的fMRI研究過(guò)程中有必要將性別作為分層因素。同時(shí)，前期開(kāi)展的研究均以健康受試者作為研究對(duì)象來(lái)構(gòu)建睡眠剝奪模型。隨著社會(huì)的快速發(fā)展，長(zhǎng)期睡眠剝奪已經(jīng)成為部分工作者的常態(tài)化工作模式，后續(xù)有必要將此類(lèi)人群作為研究對(duì)象開(kāi)展更具有針對(duì)性的fMRI研究，其結(jié)果將更具有現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

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（本文編輯 馮 婕

【中圖分類(lèi)號(hào)】R445；R338.63

【基金項(xiàng)目】國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81473667）。

【作者單位】北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100700

【通訊作者】張 勇 E-mail： zhangyong_tcm@163.com

Doi：10.3969/j.issn.1005-5185.2016.03.022

【收稿日期】2015-06-11 【修回日期】2015-07-12