于 丹 齊欣萌 劉 巖 金春順 趙 雪 文連姬

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，吉林 長春 130041)

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頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的免疫治療及臨床應(yīng)用新進(jìn)展

于 丹 齊欣萌 劉 巖 金春順 趙 雪 文連姬

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，吉林 長春 130041)

免疫治療；頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；免疫逃逸

頭頸部腫瘤占全身惡性腫瘤發(fā)病率的第六位〔1〕，其中鱗狀細(xì)胞癌占90%～95%，早期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)患者的5年生存率為40%～60%，但對(duì)于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者而言，姑息性化療后的中位生存時(shí)間僅為6～9個(gè)月，對(duì)化療耐受的進(jìn)展期患者生存時(shí)間則降至3～6個(gè)月〔2〕。隨著免疫學(xué)的發(fā)展，腫瘤免疫治療有望成為與手術(shù)、放化療和基因治療并重的抗腫瘤治療方案。近年來多種靶向性藥物已被批準(zhǔn)用于多種實(shí)體腫瘤的治療，但是免疫治療在HNSCC的研究中還是相對(duì)緩慢的〔3〕。西妥昔單抗是最先被FDA批準(zhǔn)用于臨床治療HNSCC的藥物〔4〕，目前還有其他抗體治療、腫瘤疫苗、細(xì)胞因子及過繼免疫細(xì)胞治療等也在HNSCC中逐步展開了Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并獲得了一定的治療效果。本文針對(duì)近年來腫瘤免疫治療方案在HNSCC中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HNSCC免疫逃逸的相關(guān)機(jī)制

一直以來HNSCC被認(rèn)為是一種免疫抑制性疾病，患者往往表現(xiàn)為較低的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的自發(fā)性凋亡，NK細(xì)胞活性的缺陷以及抗原提呈功能的障礙〔5〕；同時(shí)腫瘤內(nèi)部存在多種與腫瘤免疫逃逸相關(guān)的細(xì)胞因子及免疫抑制性細(xì)胞。

1.1 抗原提呈功能障礙 HNSCC中腫瘤抗原特異性的CTLs無法有效識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的原因在于：HLA-I的表達(dá)下調(diào)或選擇性缺失；與抗原提呈相關(guān)的抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(TAP)1、低分子量多肽(LMP)2及 LMP7蛋白受損〔6〕；抗原提呈細(xì)胞(APC)的功能和成熟受到抑制。而上述功能障礙多是由于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)家族所導(dǎo)致，其中磷酸化的STAT1(pSTAT1)功能缺陷導(dǎo)致HLA-I的缺失表達(dá)；而IL-6通過JAK家族促進(jìn)STAT3磷酸化(pSTAT3)并在腫瘤組織中過度表達(dá)則使腫瘤抗原特異性CTLs的活化受到抑制〔7〕，因此調(diào)控STAT1/STAT3通路的平衡狀態(tài)有助于恢復(fù)抗原提呈功能。

1.2 細(xì)胞因子環(huán)境 在HNSCC微環(huán)境內(nèi)存在細(xì)胞因子的失衡，腫瘤中STAT1/STAT3通路、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(TAF)分泌的肝細(xì)胞生長因子(HGF)及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)分泌的免疫抑制因子對(duì)細(xì)胞因子環(huán)境具有調(diào)控作用。其中pSTAT1的功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞趨化因子(CCL)5和CXC趨化因子配體(CXCL)10分泌減少，從而使招募至腫瘤組織內(nèi)的CTLs數(shù)量減少〔8〕。pSTAT3的過度表達(dá)增加了轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-10的表達(dá)，繼而負(fù)性調(diào)控促炎癥信號(hào)、樹突細(xì)胞(DC)的成熟以及NK細(xì)胞和CTLs的腫瘤殺傷作用〔9〕。旁分泌環(huán)路中，TAF分泌的HGF可進(jìn)一步促進(jìn)HNSCC的增殖及轉(zhuǎn)移〔10〕。HNSCC通過分泌集落刺激因子(CSF)-1和其他細(xì)胞因子招募TAMs進(jìn)入腫瘤微環(huán)境分泌TGF-β1、IL-6和前列腺素(PG)-E2輔助HNSCC細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。

1.3 免疫抑制性細(xì)胞 HNSCC可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種免疫抑制性細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的數(shù)量在HNSCC患者中明顯升高。CD8+/Tregs的比例降低與患者生存期下降正相關(guān)〔11〕。骨髓來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)受到PGE2、IL-6、IL-10、VEGF等免疫抑制因子的招募進(jìn)入HNSCC中抑制T細(xì)胞的活性〔12〕。HNSCC患者外周血中含有較多數(shù)量的不成熟CD34+祖細(xì)胞，這些細(xì)胞受到粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的招募從骨髓中遷移至腫瘤組織中分泌TGF-β和IL-6〔13〕。此外TAMs也與HNSCC術(shù)后及放化療后的不良預(yù)后具有相關(guān)性〔14〕。

1.4 T細(xì)胞抑制性受體——免疫卡控點(diǎn) 腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞自身的抑制性共受體即免疫卡控點(diǎn)，包括CTLA-4、PD-1等，通過與其配體結(jié)合也可抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，使其不能有效攻擊腫瘤而促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸〔15〕。HNSCC患者中發(fā)現(xiàn)CTLA-4和PD-1在同一患者腫瘤組織效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞中的表達(dá)率高于外周血中效應(yīng)性淋巴細(xì)胞中的表達(dá)，且在人乳頭狀瘤病毒(HPV)陽性HNSCC效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞中PD-1的表達(dá)程度更高〔16〕。

2 HNSCC的免疫治療方案

2.1 調(diào)控STAT1/STAT3信號(hào)平衡 目前干擾素(IFN)-γ在HNSCC中被用作免疫佐劑來上調(diào)pSTAT1的轉(zhuǎn)錄。盧索替尼、AZD1480、BMS-911543是JAK家族的抑制劑，可以通過抑制STAT3的磷酸化來抑制HNSCC的生長〔17〕。

2.2 腫瘤抗原-靶向性單克隆抗體

2.2.1 表皮生長因子受體(EGFR)抗體 EGFR在HNSCC中表達(dá)率可高達(dá)80%～90%，進(jìn)一步的研究證實(shí)EGFR的突變型EGFRⅧ只表達(dá)在癌細(xì)胞中，因此靶向EGFR進(jìn)行治療具有較高的腫瘤特異性〔18〕。Cetuximab與放療結(jié)合治療局部進(jìn)展期的HNSCC或與化療結(jié)合治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的頭頸鱗癌(R/M HNSCC)可明顯提高患者的生存率〔19〕。Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中先行1 w化療后再應(yīng)用Cetuximab聯(lián)合放療的治療效果要高于連續(xù)大劑量的化療藥物治療〔20〕。另一個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：先應(yīng)用Cetuximab的負(fù)荷劑量(400～500 mg/m2)后再用維持治療量(250 mg/m2)聯(lián)合放療可以達(dá)到較好的臨床治療效果而且副作用相對(duì)較低〔21〕。Hitt等〔22〕報(bào)道了聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和Cetuximab 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，46例患者的總緩解率(ORR)為54%，總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)的中位時(shí)間為8.1個(gè)月和4.2個(gè)月。 除了Cetuximab外，還有其他抗EGFR抗體也被用于HNSCC的臨床治療研究，包括Panitumumab、Zalutumumab 和Nimotuzumab〔23，24〕。Panitumumab主要與化療藥物(順鉑或5-FU)相結(jié)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)。Zalutumumab除了可阻斷EGFR信號(hào)通路外，還能有效活化抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)作用。其作為單藥治療鉑類難治性R/M HNSCC，OS和PFS分別為5.3個(gè)月和2.1個(gè)月〔25〕。Nimotuzumab主要是與放療結(jié)合應(yīng)用于HNSCC。

2.2.2 VEGF抗體 VEGF在絕大多數(shù)HNSCC中高表達(dá)，且與患者的不良預(yù)后具有相關(guān)性。抑制VEGF信號(hào)通路的方法包括抗VEGF抗體或多激酶抑制劑如索拉非尼，舒尼替尼或凡德他尼〔26〕。貝伐單抗已經(jīng)廣泛應(yīng)用在轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等腫瘤中，但由于其誘發(fā)出血的高風(fēng)險(xiǎn)性使其在HNSCC中的應(yīng)用受到一定限制。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中聯(lián)合應(yīng)用Cetuximab和貝伐單抗治療R/M HNSCC(重要血管受侵襲者除外)，46例患者中ORR為16%，PFS和OS分別為2.8個(gè)月和7.5個(gè)月〔27〕。在多激酶抑制劑中索拉非尼的疾病控制率可達(dá)到51%，中位PFS和OS分別為4個(gè)月和9個(gè)月〔28〕；舒尼替尼疾病控制率達(dá)50%，PFS和OS僅為2～3.4個(gè)月，且患者出血率可達(dá)16%〔29〕；而凡德他尼與多西紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用并未達(dá)到較好的臨床治療效果〔30〕。

2.3 細(xì)胞因子免疫治療 細(xì)胞因子治療包括IL、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IFN以及其他刺激分子，最早應(yīng)用于治療HNSCC的細(xì)胞因子為IL-2，可提高腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)腫瘤殺傷性淋巴細(xì)胞(TIL)的活性〔31〕。目前正在進(jìn)行的口腔腫瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中在瘤周注射合成的IL-1、IL-2、IL-6以及TNF-α、IFN-γ(NCT01265849)；另外一個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)在包含HNSCC在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中應(yīng)用合成的IL-15(NCT01727076)有較好的臨床耐受性和生物活性，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔32〕。

2.4 腫瘤疫苗 主要包括DC疫苗〔33〕和腫瘤抗原疫苗。一組臨床實(shí)驗(yàn)中負(fù)載凋亡腫瘤細(xì)胞的DC對(duì)HNSCC患者進(jìn)行瘤內(nèi)注射，與對(duì)照組相比，患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)明顯高于對(duì)照組，且生存時(shí)間延長〔34〕。部分HNSCC與HPV感染相關(guān)，特別是口咽癌。病毒蛋白E6和E7在絕大多數(shù)HPV相關(guān)性腫瘤中呈現(xiàn)較高水平的表達(dá)。因此對(duì)于HPV相關(guān)性HNSCC可以以此為靶點(diǎn)進(jìn)行腫瘤抗原疫苗的制備〔35〕。

2.5 過繼T細(xì)胞治療ACT 早期的ACT是從患者TIL中擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞進(jìn)行自體回輸，近年來通過基因修飾使正常T細(xì)胞表面表達(dá)能夠識(shí)別腫瘤抗原的受體，包括T細(xì)胞受體(TCR) 基因修飾T細(xì)胞(TCR-T)和嵌合抗原受體(CAR) 修飾T細(xì)胞(CAR-T)〔36〕。一個(gè)回顧性研究顯示ACT作為實(shí)驗(yàn)性治療應(yīng)用于手術(shù)后接受誘導(dǎo)化療的HNSCC患者中，平均 OS 和PFS均顯著提高〔37〕。目前抗EB病毒的ACT已經(jīng)在EB病毒相關(guān)性鼻咽癌中取得了一定的治療效果〔38〕。

2.6 免疫卡控點(diǎn)抑制劑 傳統(tǒng)的腫瘤免疫治療理念是如何強(qiáng)化效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的活化信號(hào)，但實(shí)際上我們并不能提供過多的活化信號(hào)使之強(qiáng)于抑制信號(hào)，因此目前的腫瘤免疫治療的觀念轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾斡行p少T細(xì)胞的抑制信號(hào)，即靶向T細(xì)胞免疫卡控點(diǎn)進(jìn)行腫瘤的治療。目前已有多種抗CTLA-4、抗PD1和抗PDL1單克隆抗體作為單藥或與放化療、腫瘤疫苗聯(lián)合應(yīng)用在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)中治療惡性黑色素瘤、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌及HNSCC等實(shí)體腫瘤，并取得了理想的臨床效果〔39〕。

2.6.1 抗CTLA-4治療 抗-CTLA4單抗ipilimumab是第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)的基于免疫卡控點(diǎn)的單抗新藥，用于治療高風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤〔40〕。目前國內(nèi)外也有一些研究初步評(píng)價(jià)了CTLA-4作為HNSCC潛在治療靶點(diǎn)的應(yīng)用價(jià)值。在一個(gè)22例的HNSCC患者的研究中，Cetuximab治療后增加了HNSCC患者腫瘤組織內(nèi)Treg細(xì)胞CTLA-4的表達(dá)，應(yīng)用ipilimumab后則可以明顯減少Treg細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞的抑制作用〔41〕。

2.6.2 抗PD1治療 Pembrolizumab和Nivolumab 是阻斷PD1與PDL1/L2結(jié)合的IgG4型單克隆抗體。Pembrolizumab (又名 MK-3475)在Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究中，104例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(R/M) HNSCC患者入組，對(duì)其中60例患者(23例HPV 陽性和37例HPV陰性)進(jìn)行10.2個(gè)月的隨訪，ORR達(dá)20%，HPV(+)和HPV(-)組相比較，ORR無明顯差異，但HPV(+)組PFS明顯長于HPV組〔42〕。一項(xiàng)納入132例患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)pembrolizumab對(duì)R/M HNSCC有效，其中57%的患者出現(xiàn)了腫瘤退縮，ORR達(dá)24.8%〔43〕。目前還有一些關(guān)于pembrolizumab的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Nivolumab是靶向PD-1受體的IgG4單克隆抗體，現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)用于鱗狀細(xì)胞肺癌的二線治療〔44〕。

2.6.3 抗PD-L1治療 PD-L1 與PD1結(jié)合后能抑制細(xì)胞因子釋放，PD-L1 還可以與CD80結(jié)合，進(jìn)一步抑制 T 細(xì)胞功能，因此PD-L1也是重要的臨床腫瘤治療靶點(diǎn)。目前抗 PD-L1 的代表性抗體藥物主要有BMS-936559(又名 MDX1105)、MPDL3280A和MEDI4736等〔45〕。Durvalumab (MEDI4736) 是一種拮抗型全人源IgG1 PDL1抗體，目前正在進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中，51例R/M HNSCC中，25%PDL1陽性的患者中ORR為16%。MPDL3280A 是一種拮抗型全人源人IgG1 PDL1抗體，在包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的進(jìn)展期的實(shí)體腫瘤Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中，部分患者已經(jīng)進(jìn)入了第二輪的抗體治療〔46〕。目前將MEDI4736作為單藥或與 tremelimumab (抗-CTLA4)聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展型HNSCC的兩個(gè)新的臨床試驗(yàn)正在招募中(NCT02551159，NCT02262741)〔47〕。

3 展 望

HNSCC是一類免疫抑制性疾病，選擇有效的免疫治療方案必將為進(jìn)展期HNSCC的治療開辟新的思路。如何進(jìn)一步提高療效與特異性，擴(kuò)大適應(yīng)證，同時(shí)減少其副作用，是耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生未來的研究方向。

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〔2015-12-31修回〕

(編輯 曹夢園)

國家自然科學(xué)基金(81572653)；國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81502348)；吉林省科技廳青年基金項(xiàng)目(20150520042JH)；吉林省自然科學(xué)基金(白求恩專項(xiàng)基金)(20160101039JC)

文連姬(1963-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事頭頸和咽喉疾病的基礎(chǔ)及臨床研究。

于 丹(1979-)，女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事喉癌干細(xì)胞及頭頸腫瘤生物治療研究。

R739.6

A

1005-9202(2016)20-5187-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.123