夏麗潔,張富春

(新疆大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，新疆生物資源基因工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830046)

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肝癌治療新靶點(diǎn)GPC3研究進(jìn)展

夏麗潔,張富春

(新疆大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，新疆生物資源基因工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830046)

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3, GPC3)在調(diào)控細(xì)胞生長和分化方面起重要作用,與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。GPC3在肝癌組織中特異性高表達(dá)，從而提示GPC3對肝癌診斷具有明顯的靈敏性和特異性，可作為肝癌治療的新靶點(diǎn)。該文綜述GPC3的結(jié)構(gòu)功能及基于GPC3靶點(diǎn)的肝癌免疫治療進(jìn)展，并討論其作為未來肝癌治療靶點(diǎn)的前景。

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3；肝細(xì)胞癌；抗腫瘤；腫瘤標(biāo)志物；免疫治療；靶點(diǎn)

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。在中國，由于存在較為嚴(yán)重的乙型肝炎病毒(HBV)感染等致癌風(fēng)險因素，肝癌的發(fā)病率和死亡率態(tài)勢尤為嚴(yán)峻。肝癌的治療手段主要包括肝移植、腫瘤切除及非切除性局部療法如肝動脈化療栓塞等[2]。由于肝癌特別是肝細(xì)胞肝癌(HCC)早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移以及治療后易復(fù)發(fā)[3]，因此，尋找一個可以準(zhǔn)確判斷預(yù)后的指標(biāo)和有效的肝癌治療靶點(diǎn)具有重要意義。本文就磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3, GPC3)在肝癌中的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 GPC3的分子結(jié)構(gòu)

GPC3是在研究過度生長綜合癥(Simpson-Golabi-Behmel syndrome，SGBS)時發(fā)現(xiàn)的蛋白聚糖家族成員[4]。GPC3基因位于人X染色體上(Xq26.1)。它的啟動子區(qū)包括6個SPI結(jié)構(gòu)、7個AP2結(jié)構(gòu)和2個CAAT盒，產(chǎn)生2 130 bp的轉(zhuǎn)錄子，編碼含580個氨基酸殘基的GPC3蛋白質(zhì)前體。GPC3核心蛋白相對分子質(zhì)量約為70 ku，它富含一段包括14個半胱氨酸殘基的獨(dú)特序列，中間為furin蛋白酶切位點(diǎn)。Furin蛋白酶裂解Arg358和Cys359形成40 ku的N末端亞基和30 ku的C末端亞基[5]。在N末端有一種分泌型信號蛋白，C末端通過與糖基磷脂酰肌醇共價結(jié)合而錨定于細(xì)胞膜上，且硫酸乙酰肝素鏈插入點(diǎn)的位置均由C端最末50個氨基酸所決定，使該鏈靠近細(xì)胞膜[6]。

2 GPC3與肝癌

2.1 GPC3在肝癌中的表達(dá) GPC3在調(diào)控細(xì)胞生長和分化方面起重要作用,與原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7]。研究表明，GPC3在HCC高度表達(dá)，而在成人正常組織不表達(dá)或低水平表達(dá)[8]，提示GPC3對肝癌診斷具有明顯的靈敏性和特異性，可作為識別HCC特異性腫瘤標(biāo)志物。Hsu等[9]通過對成對的HCC和非肝癌樣品進(jìn)行mRNA差異檢測，發(fā)現(xiàn)有9～14個肝癌樣本中GPC3 mRNA高表達(dá)，而在8個非肝癌樣本中一個也沒有檢測到。此肝癌特異性進(jìn)一步被證實(shí)通過Northern印跡分析數(shù)量有所增加的HCC樣本，胎兒和成人正常組織，以及成人其他類型的腫瘤。來自191例患者中有143例(74.8%)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性肝癌樣本GPC3呈現(xiàn)陽性，而另外154例中只有5例(3.2%)的非肝癌樣本中檢測到GPC3 mRNA的表達(dá)。GPC3與另一既定肝癌標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)比較，根據(jù)113例原發(fā)性肝癌的分析表明，GPC3 mRNA表達(dá)的頻率高于血清中AFP水平(71.7%vs51.3%)。當(dāng)腫瘤大小低于3 cm時，其差異甚至更明顯。

通過使用Northern blot和原位雜交技術(shù)，發(fā)現(xiàn)GPC3 mRNA在正常肝組織、肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生和肝硬化中是低表達(dá)或不表達(dá)。與此相反，GPC3 mRNA表達(dá)在30個HCC樣本中有20個樣本明顯增加，并且在30個肝癌樣本中有5個適度增加。與正常肝組織相比較，在肝癌中GPC3表達(dá)的平均增幅為21.7倍，與局灶性結(jié)節(jié)性增生(FNH)或肝硬化比較，表達(dá)增幅分別為7.2倍和10.8倍[8]。通過使用免疫組化染色和ELISA方法，發(fā)現(xiàn)GPC3在HCC過表達(dá)占72%(21/29)，并且53% (18/34)的HCC患者的血清中GPC3水平有所提高(151～2 924 μg·L-1)，但是健康人中無法檢測到它[10]。

此后，越來越多的研究表明GPC3可用于HCC常規(guī)組織檢查和潛在治療靶點(diǎn)。Yamauchi等[11]開發(fā)的另外2個GPC3單克隆抗體GPC3-C02和A1836A，應(yīng)用GPC3-免疫組織化學(xué)對良性和惡性肝癌病變進(jìn)行病理學(xué)診斷。廣泛的GPC3陽性染色用于觀察肝母細(xì)胞癌和惡性肝細(xì)胞癌(47/56，84%)，GPC3的表達(dá)獨(dú)立于HCC的分化和大小[11]。

Baumhoer等[12]使用組織芯片免疫組化技術(shù)研究4 387個來自139個腫瘤類別和36個非腫瘤和腫瘤出現(xiàn)前組織類型的組織樣品。在非腫瘤性肝臟樣本中，9.2%的GPC3表達(dá)被檢測到(11/119)，癌前結(jié)節(jié)狀肝臟病變GPC3占16%(6/38)，HCC中GPC3占63.6%(140/220)，表明GPC3可以區(qū)分非腫瘤和癌前肝病毒的HCC。此外，其他一些腫瘤也顯示GPC3的表達(dá)，包括肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、睪丸非精原細(xì)胞瘤和脂肪肉瘤。

2.2 GPC3作為血清標(biāo)記物 雖然GPC3是一種細(xì)胞表面標(biāo)記物，由于其可從細(xì)胞表面釋放到血清，可溶性GPC3可作為血清GPC3(sGPC3)被檢測[13]。因此，sGPC3水平可間接評估GPC3在肝癌組織中的表達(dá)水平[14]。比較3種血清標(biāo)志物的表達(dá)水平，GPC3、人宮頸癌癌基因(HCCR)和AFP蛋白，用于189個樣本肝癌診斷(101例肝癌、40例肝硬化、18例肝炎和30例健康者)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GPC3是最好的標(biāo)記物。肝癌診斷使用26.8 μg·L-1為界限，GPC3有51.5%的敏感性和92.8%的特異性。HCCR達(dá)到了22.8%的敏感性和90.9%的特異性，如果界限設(shè)定為58.8 MAU·mL-1，使用199.3 μg·L-1為界限時，AFP的療效和敏感性分別為36.6%和98.5%。在這3個標(biāo)記之間沒有明顯相關(guān)性。3個標(biāo)記物同時檢測的靈敏度明顯增加至80.2%，比單獨(dú)檢測AFP檢出率高[15]。測量1 037例受試者(包括155例 HCC患者、180例慢性肝炎、124例肝硬化、442例非肝癌癌癥和136例健康對照)血清中GPC3的表達(dá)，顯示sGPC3平均水平在肝癌患者為(99.94±267.2) μg·L-1，明顯高于慢性肝炎患者(10.45±46.02) μg·L-1、肝硬化患者(19.44±50.88) μg·L-1、非肝癌患者(20.50±98.33) μg·L-1和健康對照(4.14±31.65) μg·L-1[14]。除了全長GPC3，GPC3的N端部分(GPC3N)也可被切割并分泌到血清中，因此GPC3N片段也可作為血清學(xué)標(biāo)志物。然而，GPC3N片段的血清水平在HCC與肝硬化和健康對照相比，全長蛋白質(zhì)的檢測值明顯降低[16]。

2.3 GPC3在組織病理學(xué)診斷過程中的作用 GPC3在組織病理學(xué)診斷過程中也可作為輔助工具，以區(qū)分HCC和肝硬化，發(fā)育異常的小瘤和局灶性結(jié)節(jié)增生樣結(jié)節(jié)。使用免疫組織化學(xué)和實(shí)時逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)研究59例直徑小于或等于3 cm的肝癌患者，以及66例肝硬化患者和16例低級別發(fā)育異常結(jié)節(jié)患者，33例高級別異型增生結(jié)節(jié)和13例局灶性結(jié)節(jié)性增生樣結(jié)節(jié)患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GPC3的表達(dá)在小肝癌中明顯比肝硬化和其他類型的小局灶性病變高，這表明從預(yù)惡性病變到小肝癌的轉(zhuǎn)變與GPC3的表達(dá)在大多數(shù)情況下急劇增加有關(guān)[17]。

Coston等[10]研究了107例肝癌、19例肝腺瘤(HA)、16例FNH和225例非人類肝臟腫瘤上皮細(xì)胞分化GPC3和CD34的表達(dá)。107例的肝癌中，94例表現(xiàn)為局灶性或彌漫性胞質(zhì)GPC3染色，而所有HA和FNH的GPC3呈現(xiàn)陰性，225例非人類肝臟腫瘤上皮細(xì)胞只有7例差異表達(dá)GPC3。該數(shù)據(jù)表明，GPC3不僅來自非腫瘤肝上皮分化的差異化HCC，也是HA和FNH 的差異化HCC的一個非常特殊的標(biāo)記物。在HCC中GPC3的表達(dá)與腫瘤的大小、分化或所處階段，肝硬化背景存在或不存在，或與底層的病因不相關(guān)。許多其它研究同樣表明GPC3在HCC高度特異性表達(dá)占70%～100 %，并且可以作為一個指標(biāo)區(qū)分良性肝組織和肝癌[18]。

3 GPC3通過刺激致癌信號通路促進(jìn)肝癌的生長

GPC3最初發(fā)現(xiàn)于SGBS綜合征，一種罕見的X連鎖過度生長疾病，其通過功能喪失的突變而引起。GPC3缺陷小鼠顯示發(fā)育的過度生長和一些典型的SGBS異常。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，GPC3的過度表達(dá)抑制肝細(xì)胞增殖和肝再生[4]。

在細(xì)胞水平上，GPC3可用作共同受體或存儲多種生長因子，包括Wnts、Hedge-hogs、成纖維細(xì)胞生長因子和骨有關(guān)形態(tài)發(fā)生蛋白，調(diào)節(jié)這些生長因子與它們的細(xì)胞表面受體的相互作用[19]。研究表明，細(xì)胞表面GPC3促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長。慢病毒感染的肝癌細(xì)胞表達(dá)可溶型GPC3(分泌形式缺少GPI錨定結(jié)構(gòu)域)具有較低的細(xì)胞增殖率，通過受感染的細(xì)胞分泌的可溶型GPC3蛋白可以通過與內(nèi)源性細(xì)胞表面的GPC3競爭結(jié)合抑制細(xì)胞增殖[20]。此外，在肝癌細(xì)胞株HepG2、Hep3B、Huh-7和Huh-4中通過siRNA或shRNA沉默GPC3基因能抑制肝癌細(xì)胞增殖[21]。

最近的一項(xiàng)研究表明，GPC3的高表達(dá)可通過ERK激活促進(jìn)肝癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，EMT參與癌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)移和藥物耐受[22]。癌基因c-myc也可能有助于推測GPC3誘發(fā)惡性表型。在GPC3基因啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)c-myc結(jié)合位點(diǎn)，c-myc的結(jié)合直接激活GPC3基因的轉(zhuǎn)錄。同時，GPC3也上調(diào)c-myc基因的表達(dá)，在肝癌細(xì)胞中c-myc基因和GPC3最終形成一個正反饋信號回路[23]。

4 靶向GPC3的免疫治療

HCC是一種惡性程度高的腫瘤，許多研究人員正在尋找新的治療這種致病性疾病的方法。迄今為止，多種抗GPC3的單克隆抗體已經(jīng)研制，這些抗體可以在細(xì)胞和組織中特異識別GPC3蛋白，抑制肝癌細(xì)胞的增殖或誘導(dǎo)凋亡[19,24-25]。

人源化抗GPC3單克隆抗體GC33，識別GPC3肽的C端，作為單一藥劑，已通過晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌I期臨床試驗(yàn)[26]。GC33的作用機(jī)制是抗體依賴細(xì)胞毒性(ADCC)，以及GC33能帶來細(xì)胞毒性浸潤T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。靶向GPC3的人重鏈可變區(qū)(VH)抗體(HN3)對腫瘤細(xì)胞的GPC3核心蛋白具有高親和力，它既可結(jié)合GPC3的N端域，也可結(jié)合C端域，并獨(dú)立于GPC3的HS鏈。HN3可抑制多種肝癌細(xì)胞模型生長，對肝癌移植瘤裸鼠也表現(xiàn)出明顯的腫瘤生長抑制作用。HN3抑制肝癌細(xì)胞的增殖主要依賴于GPC3的功能性抗原表位[27]。通過GPC3肽(AA 510-560)免疫接種小鼠，通過流式細(xì)胞儀高通量組合篩選獲得抗體YP7。YP7對GPC3具有皮摩爾級的親和力，在進(jìn)行免疫組化和蛋白印跡方面比商業(yè)抗體1G12更敏感。YP7在體內(nèi)具有抗腫瘤活性，在體內(nèi)腫瘤成像及抗體治療方面具有巨大潛力[28]。

5 結(jié)論與展望

多激酶抑制劑索拉菲尼的問世，開啟了肝癌分子靶向治療的新時代[29]。然而，腫瘤信號傳導(dǎo)是一個復(fù)雜、多因素、多途經(jīng)和交叉對話的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，阻斷特異性的靶標(biāo)可能會被其他異常分子克服而使腫瘤對該藥物產(chǎn)生耐藥性[30]。基于基因敲除和siRNA實(shí)驗(yàn)結(jié)果，GPC3并不是肝癌細(xì)胞的致死基因。因此，是否抗GPC3抗體可導(dǎo)致腫瘤完全消退還需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)有研究表明GC33和HN3靶向抗體不能完全消除腫瘤，因此單獨(dú)的抗體治療不能足夠有效地治愈肝癌。克服這個問題的措施包括與化療藥物(例如，索拉非尼已被批準(zhǔn)用于HCC)相結(jié)合、改造抗體(如抗體-藥物偶聯(lián)物)、雙特異性抗體(例如，抗GPC3/抗CD3)、嵌合抗原受體的T細(xì)胞治療等。另一個問題是抗體治療后GPC3表達(dá)的穩(wěn)定性。治療后存活的細(xì)胞可能會喪失GPC3的表達(dá)來獲得耐藥性。為了解決這個問題，未來對GPC3表達(dá)調(diào)控的研究是非常必要的。

GPC3有望成為治療肝癌的新靶點(diǎn)，但是它的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系尚不明確。因此，進(jìn)一步研究與探討GPC3的結(jié)構(gòu)和功能將有助于發(fā)現(xiàn)新的更有效的具有腫瘤抑制活性的抗體，并在此基礎(chǔ)上應(yīng)用多靶點(diǎn)抑制劑或聯(lián)合不同作用途徑和機(jī)制的藥物可能在未來肝癌治療中取得更大的成功，也為開發(fā)更加有效的肝癌治療藥物和合理的治療策略提供理論依據(jù)。

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Research progress of a new therapeutic target in hepatocellular carcinoma glypican-3

XIA Li-jie,ZHANG Fu-chun

(XinjiangKeyLaboratoryofBiologicalResourcesandGeneticEngineering,CollegeofLifeScienceandTechnology,XinjiangUniversity,Urumqi830046,China)

Glypican-3(GPC3) plays very important role in the regulation of cell growth and differentiation in hepatocellular carcinoma(HCC).GPC3 is closely related to the occurrence and development of HCC. A dramatic elevation of GPC3 expression has been reported in a large proportion of HCC, which suggests that GPC3 is remarkably sensitive and specific to the diagnosis of HCC. GPC3 is a potential therapeutic target of HCC. This paper reviews the structure and function of GPC3, the progress of immunotherapy based on GPC3 of HCC, and discusses the prospect of therapeutic target of liver cancer in the future.

glypican 3; hepatocellular carcinoma; antitumor;tumor marker; immunotherapy; target

2016-07-09,

2016-08-13

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 31500752)；新疆大學(xué)博士啟動基金資助項(xiàng)目(No BS150241)

夏麗潔(1985-),女,博士,講師,研究方向:分子免疫學(xué),E-mail:xialijie1219@163.com;

張富春(1962-),男,博士,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:分子免疫學(xué),通訊作者,E-mail: zfcxju@xju.edu.cn

時間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.004.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.002

A

1001-1978(2016)11-1486-04

R-05；R343.9；R344.5；R735.705；R977.6