李欣悅,向志光

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京　100021)

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復(fù)雜性狀遺傳CC小鼠的特點(diǎn)及實(shí)際應(yīng)用中的提示

李欣悅,向志光*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京100021)

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為生命科學(xué)研究提供支持，特別是小鼠，因其遺傳、免疫等信息積累豐富而應(yīng)用廣泛。后基因組時(shí)代，為了研究人類以及動(dòng)物的基因組信息，人們建立了多種轉(zhuǎn)基因、基因敲除小鼠模型以研究某一單基因功能；然而人類大部分疾病并非單基因疾病，除受外界環(huán)境影響，一般受多遺傳因素控制。生命科學(xué)領(lǐng)域的多基因相關(guān)的復(fù)雜性狀研究向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物提出了新的要求。因此科學(xué)家提出了建立協(xié)同雜交小鼠(CC小鼠)資源的計(jì)劃。本文將對CC小鼠出現(xiàn)的背景、特點(diǎn)及應(yīng)用中需要考慮的問題做一概述。

重組雜交系小鼠，多基因復(fù)雜性狀，CC小鼠；

1　CC小鼠出現(xiàn)的背景

1.1人類疾病復(fù)雜遺傳性狀的研究向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物提出了新的要求

針對人類疾病的研究是生命科學(xué)研究的主題之一。利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物特別是小鼠進(jìn)行人類疾病的實(shí)驗(yàn)研究，較之針對人類自身的臨床研究有幾個(gè)特別的優(yōu)勢：實(shí)驗(yàn)過程可控性，研究全程的可干預(yù)性，費(fèi)用較低，且研究的穩(wěn)定性和可重復(fù)性好。人類的疾病受到遺傳因素和外界環(huán)境等多因素影響。人類的某些疾病是受單一的顯性基因控制的，當(dāng)這些顯性基因出現(xiàn)狀況時(shí)，人類就會(huì)出現(xiàn)某些特征性的疾病狀態(tài)，例如紅綠色盲[1]、血友病[2]、白化病[3]等。利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以實(shí)現(xiàn)對這類疾病的研究，比如在小鼠的目的基因上引入點(diǎn)突變來模擬人類遺傳疾病模型疾病的研究[4]。針對此類需求人們開發(fā)了轉(zhuǎn)基因技術(shù)[5]、基因打靶技術(shù)[6]，實(shí)現(xiàn)了對于小鼠基因組的精心操作。最近幾年新興的CRISPR/Cas9技術(shù)更是把基因操作推向的極致[7]。

然而更多的人類疾病是受多基因調(diào)控的，同時(shí)也受外界環(huán)境因素影響。研究這類疾病目前在人類使用GWAS的分析方法[8]，即通過對疾病易感人群與正常人群的基因組信息，特別是具有單核苷酸多態(tài)性的位點(diǎn)(SNP)進(jìn)行聚類分析，查找該類疾病的易感基因[9]。針對復(fù)雜遺傳性狀的研究，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物又該作何支持呢？

1.2后基因組時(shí)代遺傳信息解讀的困惑

在基因組信息的解讀過程中，小鼠基因組信息的解讀與人類基因組的分析幾乎是同步的,兩個(gè)物種始終被做比較分析[10]。然而人類基因組在測序解析之初就考慮到了人群遺傳背景的多樣性[11]，而小鼠作為一種模式生物，被分析的基因組來自一個(gè)近交品系C57BL/6J，最初人與小鼠基因組比較發(fā)現(xiàn)的一些結(jié)果也均是與此單一品系的比較。但是后來人們通過對其他品系小鼠基因組分析發(fā)現(xiàn)，某些人類的基因組信息在C57 BL/6J小鼠不存在，但是在一些其它品系基因組中卻可以找到同源物[12]。因此，對于人和小鼠基因組信息的解讀需要增加小鼠的遺傳多樣性信息。

目前，人們對于小鼠基因組的注釋，多針對C57BL/6J這一個(gè)品系，Hao Xiong等[13]在呼吸道病毒感染實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不同品系動(dòng)物的基因表達(dá)譜存在差異，而且其他品系的動(dòng)物有大量未經(jīng)注釋的基因，比對分析并不存在于基于C57BL/6J這一個(gè)品系的轉(zhuǎn)錄組，而是與人類的某些轉(zhuǎn)錄本相關(guān)聯(lián)。不同品系動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄本存在變位剪切的形式差異。在基因組上少量堿基的變異甚至落在了外顯子與內(nèi)含子的邊界，導(dǎo)致同一基因組序列在不同品系動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄本不同。

目前,人們對于基因組的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。除了大量的蛋白編碼基因, 他們可以通過一些關(guān)聯(lián)研究對其可能的功能進(jìn)行了注釋；仍有大量的非蛋白編碼基因,其基因功能的解讀存在困難, Laurence Josset等[14]利用不同小鼠品系進(jìn)行了呼吸道病毒感染實(shí)驗(yàn)，比較肺組織感染前后LncRNA的表達(dá)變化，通過不同品系動(dòng)物對病源感染的反應(yīng)性不同，且其LncRNA位點(diǎn)與鄰近編碼基因的關(guān)聯(lián)分析，試圖對一些與炎癥反應(yīng)相關(guān)的LncRNA做出功能注釋。所以對CC鼠品系的基因表型分析應(yīng)用更有利于對人類遺傳信息的解讀，為人類疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究提供信息。1.3重組近交系是遺傳作圖分析的有力工具

近交系與封閉群是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中常用的兩個(gè)概念。在育種方式上這兩種動(dòng)物完全不同：近交系動(dòng)物的原則是使動(dòng)物的遺傳背景盡可能一致，因此采用了兄妹雜交策略；而封閉群動(dòng)物的要求卻是動(dòng)物在一個(gè)群體內(nèi)避免近交，使動(dòng)物在一個(gè)群體內(nèi)不同動(dòng)物之間保持基因的多態(tài)性，但整個(gè)群體的遺傳信息相當(dāng)穩(wěn)定。遺傳物質(zhì)單一穩(wěn)定的近交系動(dòng)物是生命科學(xué)研究的首選，它可以保障實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性，以及可重復(fù)性。而封閉群動(dòng)物在一定程度上可以體現(xiàn)不同動(dòng)物的群體性差異。在進(jìn)行遺傳作圖分析上，很明顯，近交系動(dòng)物更為適合。但是為了實(shí)現(xiàn)基因性狀與遺傳物資的關(guān)聯(lián)分析，科學(xué)家建立了一些重組近交系動(dòng)物。

小鼠的重組近交系[15]可由2個(gè)不同的近交系動(dòng)物進(jìn)行兄妹雜交，其后代達(dá)到純合近交狀態(tài)，這些動(dòng)物品系便成為重組近交系。和人類的遺傳多樣性不同，不同品系的實(shí)驗(yàn)小鼠其遺傳變異性在每種動(dòng)物上均處于一種穩(wěn)定狀態(tài)，而且大多進(jìn)行了較為完善的遺傳分析。更為主要的是小鼠的遺傳多樣性在不同品系以分離狀態(tài)特征分布?？茖W(xué)家可以利用RI動(dòng)物進(jìn)行了一些數(shù)量性狀位點(diǎn)(quantitative trait loci，QTL)分析[16]，例如荷蘭與日本的科學(xué)家應(yīng)用BALB/C小鼠與DBA小鼠的重組近交系(BXD)進(jìn)行了造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及肝臟脂肪代謝遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究。不同的RI體系其遺傳結(jié)構(gòu)差別較大，最初BXD共有26個(gè)子代近交系，而LXS重組近交系子代品系的數(shù)量達(dá)到77個(gè)[17]。

然而，普通重組近交系動(dòng)物在進(jìn)行基因功能分析，特別是復(fù)雜性狀分析時(shí)表現(xiàn)出一些不足：由于普通的重組近交系動(dòng)物其遺傳物質(zhì)僅僅來源于2個(gè)近交品系，其遺傳物種的豐富性不足，及表現(xiàn)為此類重組近交系遺傳多樣性的限制性。并且由于多種近交系動(dòng)物其有相近的親緣關(guān)系，在各自的基因組中存在著一些具有同源遺傳關(guān)系的區(qū)域(identical by descent，IBD)，這些區(qū)域在重組雜交的過程中并不存在遺傳多樣性位點(diǎn)，因此不能很好的實(shí)現(xiàn)遺傳作圖的目的。在應(yīng)用2個(gè)親本來源的重組近交系進(jìn)行數(shù)量性狀位點(diǎn)分析時(shí)，QTL的跨度平均在30 Mbp，而這樣一個(gè)跨度包含有數(shù)百個(gè)可能的候選基因。

通過標(biāo)記輔助近交的方法培育CC系小鼠，可以獲得含有豐富基因多態(tài)性且保持每100～200 bp內(nèi)有分離多態(tài)性[18]。這一水平的遺傳多樣性將足以驅(qū)動(dòng)任何性狀的表型多樣性。這種多親本的遺傳參考群可提供比以前遺傳參考群體更多的等位基因多樣性和更好的基因型隨機(jī)化與基因重組，從而提高遺傳圖譜的繪制和表型相關(guān)分析的效率、精度、準(zhǔn)確性[19]。

2　CC小鼠計(jì)劃

如果將更多的近交品系引入重組雜交計(jì)劃又會(huì)如何呢？科學(xué)家在本世紀(jì)初就進(jìn)行了此類設(shè)想，提出了建立協(xié)同雜交小鼠的資源計(jì)劃[20]。CC小鼠具體的雜交計(jì)劃在本期的其他文章中將會(huì)具體介紹。這里我們分析一下CC小鼠的遺傳多樣性。為了獲得具有更多遺傳多樣性的重組近交系動(dòng)物，應(yīng)該使用多種不同遺傳背景的近交系動(dòng)物作為親本，然而CC雜交的復(fù)雜過程又不可能引入過多的親本。小鼠有3個(gè)亞種(Musmusculusdomesticus,M.m.musculus, andM.m.castaneus)，科學(xué)家對常見的小鼠品系進(jìn)行了序列分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分品系具有更為相近的祖先，而不是均勻的來自這3個(gè)亞種[21]。對現(xiàn)有的小鼠近交品系進(jìn)行進(jìn)化關(guān)系的分析，科學(xué)家選出了8個(gè)近交品系，其中也包括3個(gè)野生動(dòng)物品系，他們的遺傳物質(zhì)的多樣性可以基本覆蓋小鼠整個(gè)物種，他們的親緣關(guān)系相對較遠(yuǎn)，可以保證CC品系遺傳位點(diǎn)的分散性[22]。

3　具有遺傳多樣性的CC小鼠可否模擬人類遺傳的多樣性呢？

CC小鼠可否用于導(dǎo)致人類復(fù)雜性狀疾病的遺傳性分析？動(dòng)物模型深度表型分析是人類疾病基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的一個(gè)有力工具。這里要提到比較醫(yī)學(xué)的概念。小鼠由于與人類處于不同的生態(tài)位，進(jìn)化分離較早，因此遺傳物質(zhì)差異較大，而且對于環(huán)境因素的應(yīng)答也會(huì)有差異。因此在進(jìn)行比較醫(yī)學(xué)研究時(shí)，首先要明確這種差異。但是像使用之前的普通近交系動(dòng)物一樣，由實(shí)驗(yàn)小鼠得到的研究數(shù)據(jù)在一定程度上可以引導(dǎo)人類醫(yī)學(xué)的研究。使用具有遺傳多樣性的CC小鼠進(jìn)行研究得到的數(shù)據(jù)，可以為人類復(fù)雜性狀疾病的研究提供支持。

4　CC小鼠的應(yīng)用

CC小鼠可以進(jìn)行復(fù)雜性狀研究。這么多的新的近交品系出現(xiàn)，這些資源不僅可以用于復(fù)雜數(shù)量性狀位點(diǎn)的確認(rèn)。得到的不同品系的CC小鼠，其自身的特點(diǎn)有很大差異，表現(xiàn)為不同疾病的易感性差異。例如CC011/Unc這個(gè)CC近交品系，表現(xiàn)為自發(fā)結(jié)腸炎，是一個(gè)非常好的新的動(dòng)物模型[23]。此外，具有遺傳多樣性的CC鼠在疾病發(fā)生發(fā)展中能夠體現(xiàn)臨床表征的個(gè)體差異性，有助于人類疾病發(fā)生機(jī)制的研究。Jessica B.Graham等[24]對西尼羅河病毒易感性分析文中介紹有關(guān)WNV感染的先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的已在C57BL/6J小鼠近交系研究，但該模型缺乏敏感性差異，其免疫和抗WNV感染與人類臨床數(shù)據(jù)有差異，從而限制了該模型的實(shí)用性，他們認(rèn)為選擇具有廣泛遺傳多樣性的CCdRIX品系作為模型更有效，能夠體現(xiàn)疾病狀態(tài)與先天免疫和適應(yīng)性免疫的反應(yīng)差異。因此，CC小鼠的繁育與發(fā)展將會(huì)為各類人類疾病的研究提供一些適用的動(dòng)物模型。

5　使用CC小鼠進(jìn)行科學(xué)研究的思考

CC小鼠的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與一般的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是有差別的，首先是動(dòng)物分組與動(dòng)物的數(shù)量。近交系動(dòng)物的遺傳穩(wěn)定性好，但是為了排除實(shí)驗(yàn)其他環(huán)節(jié)可能存在的誤差，每個(gè)分組的動(dòng)物的數(shù)量一般也在3只以上。而假定需要研究性別差異對實(shí)驗(yàn)的影響，雌雄各半，每種CC近交系需要使用6只以上的動(dòng)物?，F(xiàn)有的CC小鼠子代品系數(shù)量約有200種。是否每個(gè)實(shí)驗(yàn)都需要將所有的CC品系都試用一輪呢？如此的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，將會(huì)是一個(gè)相對大的工程。

CC小鼠不同品系之間存在生理機(jī)能、免疫功能等方面的差異，這些差異在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究時(shí)是否應(yīng)該考慮進(jìn)來呢？例如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的用藥劑量換算一般選擇體表面積直接換算法，而動(dòng)物的體表面積通常應(yīng)用由體重推算體表面積的Meeh-Rubner公式，即：A(體表面積，m2)=K×W(體重，g)2/3/10000，式中K為一常數(shù)，隨動(dòng)物種類而異，小鼠的K值為9.1[25]。在Jian-Hua Mao等[26]研究中比較分析了16個(gè)CC鼠系10周齡的體重差異，不同品系的雄鼠平均體重分布在17.5～33.8 g之間，不同品系雌鼠的平均體重分布在13.1～27.9 g之間，其中CC019系小鼠平均體重最小，CC040小鼠的平均體重最大。那么由于不同品系同齡動(dòng)物體重存在差異，在計(jì)算用藥量時(shí)不同品系的動(dòng)物用藥量會(huì)因體重的差異而不同。鄭茂恩等[27]對SPF級(jí)KM、ICR、BALB/C、C57BL/6J每個(gè)品系雌雄鼠各80只在3～12周齡進(jìn)行體重測量，發(fā)現(xiàn)不同品系小鼠的生長速率不同。那么針對幼齡動(dòng)物進(jìn)行藥物試驗(yàn)時(shí)，是否也應(yīng)該考慮幼齡小鼠的體重因素呢？因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)中動(dòng)物的給藥劑量是基于體重計(jì)算的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給藥量的差異也是一個(gè)變量因素，此變量可能會(huì)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生干擾。因此，在應(yīng)用不同品系，體重存在差異的CC小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，是否應(yīng)該考慮在對結(jié)果分析時(shí)附加體重參數(shù)？

應(yīng)用于科學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須排除一些微生物，包括人獸共患病原、動(dòng)物的疫病和一些嚴(yán)重干擾研究的病原體。排除一些特殊病原體的動(dòng)物叫做SPF動(dòng)物。有一些條件致病菌對于免疫機(jī)能正常的動(dòng)物沒有致病性，因此他們在某些動(dòng)物種群并未列為SPF排除的病原，例如綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)小鼠質(zhì)量檢測中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)β鏈球菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯桿菌等條件致病菌。

然而不同品系的CC小鼠免疫機(jī)能存在差異，某些在免疫功能健全的小鼠上的條件致病菌在某些CC品系可能就是嚴(yán)重致病微生物。例如綠膿桿菌在自然界廣泛分布，主要通過接觸和空氣傳播，屬于不易排除的病原微生物。而不同品系的CC鼠在感染綠膿桿菌后，動(dòng)物的存活時(shí)間及存活率不同，其中IL256、IL521、IL2689、IL3438品系小鼠感染后平均存活時(shí)間最長；IL711、IL1061、IL188、IL2126、IL1912品系小鼠感染后的平均存活時(shí)間最短[28]。因此對于CC小鼠的，SPF排除病原的范疇可能也要進(jìn)行更多的考慮。

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The character of Collaborative Cross mice and tips for its application

Li Xin-yue, Xiang Zhi-guang*

(Institute of Laboratory Animals,CAMS/PUMC, Beijing 100021, China)

Laboratory animals support the life science research. Based on their clear genetic, immune background, mice have been widely used. In the Post-genomics era, a great deal of genetic engineering mouse models, including those transgenic mice and gene targeted mice had been developed to study some a specific gene. However, most human diseases are not controlled by a single gene; besides the environmental factors, multiple genetic factors can influence the development of human diseases. The complex multi-gene traits research in life science put forward new challenges to the laboratory animals. To meet this challenge, scientists have proposed to develop a new mouse resource called the Collaborative Cross (CC) mice. This paper will review the background and character of CC mice, and gives some suggestions for its application.

Recombinant inbrid strain mouse; Complex multi-gene traits;Collaborative Cross mice

李欣悅(1992-)，女，碩士研究生，專業(yè)：免疫學(xué)。

向志光，男，E-mail: xiangzg@cnilas.org。

研究報(bào)告

R-332

A

1671-7856(2016)09-0001-04

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.09.001

2016-06-07