劉湘云　陳鏗羽　陳　希　何穎賢

廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東　廣州　510405

?

乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移的中西醫(yī)研究進(jìn)展

劉湘云陳鏗羽陳希何穎賢

廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405

從乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移的危險因素、影響因素、診斷指標(biāo)和中西醫(yī)治療等方面綜合論述其研究發(fā)展現(xiàn)狀，為臨床的診斷和治療提供一定的理論依據(jù)，并提出中西醫(yī)治療的發(fā)展期望。

乳腺癌；溶骨性骨轉(zhuǎn)移；因素；指標(biāo)；治療

隨著社會環(huán)境、人文經(jīng)濟(jì)的改變，乳腺癌的發(fā)病率愈趨年輕化，也越來越受到人們的重視。乳腺癌最容易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到骨，約有70%的患者在罹患晚期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)超過次常見的肝、肺等部位轉(zhuǎn)移[1-2]。晚期骨轉(zhuǎn)移是降低乳腺癌患者生存率的主要因素，也是女性生命安全的最大威脅之一[3-4]。一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，疾病即進(jìn)入不可治愈階段，中位生存期只有2年，而5年生存率只有20%[4-7]。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移包括溶骨性和成骨性兩種可能的發(fā)生機(jī)制，其中溶骨性骨轉(zhuǎn)移約占所有乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的65%～75%[8]。由于溶骨性骨轉(zhuǎn)移占乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的絕大多數(shù)，故本文主要討論乳腺癌的溶骨性骨轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀。

1　骨轉(zhuǎn)移的危險因素

乳腺癌可通過血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。因脊椎靜脈無靜脈瓣, 靜脈壓低, 故臨床上乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移可通過肋間靜脈與脊椎靜脈之間的吻合而發(fā)生,可先出現(xiàn)于腔靜脈系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移之前。其發(fā)生的危險因素有以下五種。

①患病年齡：研究顯示[9]，年輕乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移可能性較高, 應(yīng)提高警惕。

②腫塊大小：研究表明[3]，乳腺癌在全身骨掃描中，轉(zhuǎn)移陽性率與腫塊大小呈正相關(guān)，說明乳腺癌腫塊大者腫瘤細(xì)胞的侵襲性較強(qiáng)，與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附、穿過血管內(nèi)皮和基底膜的能力增強(qiáng)，進(jìn)而較易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

③雌激素受體(ER)：Coleoin等[10]報道,ER陰性或弱陽性的乳腺癌患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移, 而且發(fā)生時間較早。

④TopoⅡ基因蛋白：TopoⅡ的表達(dá)能夠反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，研究表明[11-12]乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者有較高的TopoⅡ基因蛋白的表達(dá)。

⑤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，腫瘤細(xì)胞通過血道轉(zhuǎn)移進(jìn)而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的能力亦增強(qiáng)。

2　溶骨性骨轉(zhuǎn)移的影響因素

乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移是一個十分復(fù)雜的過程，涉及多種因子和通路。破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的協(xié)同作用，從多個方面推動了乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移發(fā)生惡性循環(huán)，其造成的兩個結(jié)果是骨質(zhì)破壞和腫瘤的生長。其過程可能依賴于：①癌細(xì)胞與骨髓中特異性受體配基相互作用，產(chǎn)生靶向骨轉(zhuǎn)移；②腫瘤細(xì)胞利用假的骨細(xì)胞表型，在骨/ 骨髓組織中存活生長；③骨微環(huán)境使腫瘤細(xì)胞建立了持久的惡性循環(huán)。④干細(xì)胞微環(huán)境：可以維持腫瘤干細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，直到適宜的環(huán)境條件下開始活化[12]。

2.1OPC/RANK/RANKL信號通路OPC/RANK/RANKL信號通路在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中是重要參與者[13]。其中，骨微環(huán)境中相關(guān)作用因子對OPC/RANK/RANKL信號系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響，導(dǎo)致成骨細(xì)胞OPG表達(dá)下降是乳腺癌發(fā)生溶骨性骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。

轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞作用于成骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞RANKL表達(dá)升高,OPG 表達(dá)下降。若此時RANK被激活，則在GM-CSF存在的條件下，RANKL與RANK 結(jié)合，誘導(dǎo)并促進(jìn)破骨細(xì)胞活化、成熟，進(jìn)而加速乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移并破壞骨質(zhì)。同時，RANK通過NF-κB途徑啟動破骨細(xì)胞，亦促使了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，最終導(dǎo)致乳腺癌特異性溶骨轉(zhuǎn)移[14]。

2.2轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)研究顯示[15]，乳腺癌的TGF-β表達(dá)比正常乳腺組織更多，特別是在腫瘤的晚期階段。TGF-β在不同時期對腫瘤的作用也不同。在腫瘤早期，TGF-β對腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，但在晚期卻成為一個促癌因子。腫瘤晚期，TGF-β一方面可以刺激乳腺癌細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成和成熟并具有骨吸收活性，另一方面，又能與RANKL結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞的凋亡，從而加速骨質(zhì)的破壞。造成“溶骨性骨轉(zhuǎn)移-骨吸收惡性循環(huán)”的惡性循環(huán)。

2.3腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)的OPG腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)的OPG可與TRAIL競爭性結(jié)合, 抑制TRAIL與死亡受體DR4 和DR5 結(jié)合引起的腫瘤細(xì)胞凋亡, 進(jìn)而可能促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[16]。

2.4維生素D正常情況下，維生素D具有抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移的作用。VD可干擾某些生長因子，抑制細(xì)胞增殖和血管生成，加速細(xì)胞分化和凋亡，從而預(yù)防乳腺癌的發(fā)生[17]。但在腫瘤晚期，維生素D的代謝及其受體的表達(dá)可能被阻斷，使得維生素D不足以抗腫瘤。Ooi等[18]研究表明，維生素D的缺乏促進(jìn)了骨轉(zhuǎn)移、加速骨代謝。這可能是加劇乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的因素之一。

2.5乳腺癌細(xì)胞和骨微環(huán)境的交互作用骨微環(huán)境中，IGF-1 /IGF-1受體、腫瘤后期的TGF-β/TGF-β受體、鈣離子/鈣離子感覺受體、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)及其受體以及磷酸(PO4) /鈉依賴磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NPT)等的相互作用，共同誘發(fā)了破骨細(xì)胞的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)了乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移，且造成了溶骨性骨轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)。

3　診斷指標(biāo)

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病程中，早中期為破骨型改變，晚期可能出現(xiàn)成骨型改變。因此，根據(jù)病程的不同時期測定不同指標(biāo)，可以對臨床診斷疾病及疾病分期提供一定的參考依據(jù)。

3.1骨吸收指標(biāo)(用于病程早中期)

3.1.1I 型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ICTP)研究顯示[19]，血清ICTP可反映I型膠原的降解速率和骨基質(zhì)的病理性破壞程度，對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷具有重要意義。

3.1.2I 型膠原蛋白交聯(lián)的氨基末端肽(NTx)血清或尿液中的NTx水平對區(qū)分有無骨轉(zhuǎn)移有較高的價值，但其準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步研究。

3.1.3吡啶酚(PYD) 和脫氧吡啶酚(DPD)李智勇等[20]研究顯示，尿DPD/cr 在腫瘤骨轉(zhuǎn)移陽性組顯著高于骨轉(zhuǎn)移陰性組(P<0.05)。這表明，DPD可以定量反映骨代謝的變化，提供骨微小轉(zhuǎn)移的信息，對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的早期診斷意義重大。

3.1.4抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tracp5b)血清Tracp5b水平可反映骨轉(zhuǎn)移的范圍、病情的發(fā)展和治療的效果。

3.1.5骨唾液蛋白(BSP)BSP 可作為潛在的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療靶標(biāo)。

3.2骨形成指標(biāo)(用于病程晚期)

3.2.1骨堿性磷酸酶(bALP)骨轉(zhuǎn)移晚期bALP升高，可用于評價晚期治療的效果。

3.2.2血清骨鈣素(OC)晚期骨基質(zhì)降解，基質(zhì)中的OC進(jìn)入血循環(huán)，引起血清OC水平的改變。因此，測定血清OC能反映成骨細(xì)胞的活性。

4　西醫(yī)治療

乳腺癌對化療治療比較敏感，因此，目前化療仍是乳腺癌術(shù)后主要的治療手段一[3]。但化療具有一定的副作用，且會給患者帶來諸多痛苦，治療手段缺陷明顯。二膦酸鹽雖然可以減少骨痛和病理性骨折，改善患者生活質(zhì)量，但并不能延長癌癥患者的生命，治療效果亦不理想。因此，探索更新更有效的治療方法迫在眉睫。

事實(shí)上，化療給腫瘤細(xì)胞營造了缺氧環(huán)境，在這個環(huán)境下，CXCR4 表達(dá)上調(diào)，反而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的存活和遷移。因此，有效干擾CXCR4 或阻斷CXCR4 在癌細(xì)胞中的上調(diào)方為上策。

此外，活性維生素D藥物的補(bǔ)充可能有治療價值。維生素D可通過直接抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)骨微環(huán)境變化兩種途徑影響骨轉(zhuǎn)移[21]。但目前維生素D的劑量與乳腺癌死亡風(fēng)險潛在相關(guān)的臨界點(diǎn)尚不明確。

5　中醫(yī)治療

中醫(yī)理論認(rèn)為，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，因此，骨轉(zhuǎn)移當(dāng)因“骨之正氣不足”。而腎主骨生髓，故骨之正氣不足當(dāng)責(zé)之腎虛，病位在腎。從陰陽角度講，陽化氣，陰成形，陰陽須平調(diào)。而骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為形體的異常，當(dāng)責(zé)之陰；而陰之異，又緣于陽失常?！瓣柣瘹狻惫δ苁д{(diào)，陰氣無限增長，久而成積。因此，治療骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，在于恢復(fù)陽化氣的功能，治法上應(yīng)以溫腎為主。

有研究顯示[22]，蛇床子—補(bǔ)骨脂藥對具有抑制裸鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用，其中2∶2 比例可能是抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、延長生存時間、減少破骨細(xì)胞分化、保護(hù)骨損傷作用的最佳配伍比例。這為溫腎法治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供了一定的依據(jù)。

此外，骨轉(zhuǎn)移疼痛也是給骨轉(zhuǎn)移患者帶來諸多困擾的并發(fā)癥之一。從中醫(yī)角度看，骨轉(zhuǎn)移疼痛有虛實(shí)兩端：“不通則痛”和“不榮則痛”，病位在腎、肝、脾。其病機(jī)多為腎虛、痰凝、血瘀。因此，臨床上多采用補(bǔ)腎通絡(luò)、化痰逐瘀法治療。朱良春等[23]認(rèn)為，骨轉(zhuǎn)移癌以腎虛為本，“痰”“瘀”為標(biāo)，治療上宜化痰、散結(jié)、溫陽、通絡(luò)四法合用。牛維等[24]認(rèn)為，骨轉(zhuǎn)移癌屬中醫(yī)頑疾重證，處方用藥時，適當(dāng)加用蟲類之品，如全蝎、蜈蚣、水蛭等可使療效更佳。除了藥物治療之外，經(jīng)鼻給藥、中藥敷臍、穴位離子導(dǎo)入法、灌腸療法和巴布劑等在癌性疼痛的治療中也有一定療效[25]。

6　展望

乳腺癌因解剖結(jié)構(gòu)和腫瘤細(xì)胞的特異性，極易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，尤以溶骨性骨轉(zhuǎn)移最突出。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移會并發(fā)癌性疼痛、病理性骨折等并發(fā)癥，給患者帶來許多痛苦。目前，乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制還未明確，尚無療效理想的治療藥物，相關(guān)研究還在不斷發(fā)展中。未來期待能在干擾或阻斷CXCR4上調(diào)、探討活性維生素D的治療劑量以及中醫(yī)中藥治療方面取得突破性的進(jìn)展，給更多乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶去福音。

[1]Cicek M，Oursler MJ． Breast cancer bone metastasis and currentsmall therapeutics[J]． Cancer Metastasis Rev，2006，25 ( 4) : 635- 644．

[2]Akhtari M，Mansuri J，Newman KA， et al． Biology of breast cancerbone metastasis[J]． Cancer Biol Ther，2008，7(1):3-9．

[3]張志強(qiáng)，陳剛，李揚(yáng)揚(yáng)，等.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移與耐藥基因蛋白表達(dá)的關(guān)系及臨床病理意義[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16(1)：3-4.

[4]Kozlow W，Guise TA． Breast cancer metastasis to bone: mechanisms of osteolysis and implications for therapy[J]． J Mammary Gland Biol Neoplasia，2005，10(2):169-180．

[5]Lu X，Kang Y． Organotropism of breast cancer metastasis[J].J Mammary Gland Biol Neoplasia，2007，12( 2 - 3) : 153 - 162．

[6]Hofbauer LC，Rachner T． Fatal attraction: why breast cancer cells home to bone[J]． Breast Cancer Res，2008，10( 1) : 101．

[7]Guise TA，Mohammad KS，Clines G，et al． Basic mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic bone metastases[J]．Clin Cancer Res，2006，12( 20 Pt 2) : 6213s-6216s．

[8]于洋，周立平.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2014,22(3):693-696.

[9]周圍，周恩相.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移57例回顧性分析[J]. 實(shí)用醫(yī)藥雜志，2007,24(5)：519-523.

[10]Colleoni M,O’Neill A,Goldhvisch A,et al.Identifying breast cancer patients at high risk for bone metastases[J].J Clin Oncol,2000,8(23):3925.

[11] Rudolph P,MacGrogan G,Bonichon F,et al.Prognostic significanceof Ki-67 and topoisomerase IIalpha expression in infiltrating ductal carcinoma of the breast.A multivariate analysis of 863 cases[J].Breast Cancer Res Treat,1999,55(1):61-71.

[12]楊自飛，王捷.腫瘤細(xì)胞和骨微環(huán)境在骨轉(zhuǎn)移中的作用[J]. 生命的化學(xué),2008,28(6):759-762.

[13]張帆，楊新華.抑制腫瘤細(xì)胞骨保護(hù)素表達(dá)對乳腺癌細(xì)胞致骨轉(zhuǎn)移能力的影響[J]. 中華乳腺病雜志，2012,4(3)：322-328.

[14]Kozlow W,Guise TA.Breast cancer metastasis to bone:mechanisms o f osteoly sis and implications for therapy.JMammary Gland Biol Neoplasia,2005,10:169-180.

[15]Tan A R，Alexe G，Reiss M．Transforming growth factor-βsignaling：emerging stem cell target in metastatic breast cancer[J]．Breast Cancer Res Treat，2009，115(3)：453-495．

[16]歐陽琳娜，彭衛(wèi)，關(guān)平維，等.維生素D與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2015,26(8B)：64-67.

[17]Ooi L L，Zheng Y，Zhou H，et al．Vitamin D deficiency promotes growthof MCF-7human breast cancer in a rodent model of osteosclerotic bonemetastasis[J]．Bone，2010，47(4)：795-803．

[18]Ooi L L，Zhou H，Kalak R，et al．Vitamin D deficiency promotes human breast cancer growth in a murine model of bone metastasis[J]．Cancer Res，2010，70(5)：1835-1844．

[19]黃靜.骨代謝指標(biāo)在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013,20(1)：93-95.

[20]李智勇，李興華，張敬川，等. 尿脫氧吡啶啉( DPD) 對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床價值[J]. 放射免疫學(xué)雜志，2011，24:105-106.

[21]Buttigliero C，Monagheddu C，Petrini P，et al．Prognostic role of vitamin D status and efficacy of vitamin D supplementation in cancer patients：asystematic review[J]．Oncologist，2011，16(9)：1215-1227．

[22]程旭鋒，劉琦，劉勝，等.藥對蛇床子—補(bǔ)骨脂對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠生存時間與骨損傷的影響[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012,35(5)：317-322.

[23]羅海英，徐凱，陳達(dá)燦，等．朱良春教授治療骨轉(zhuǎn)移癌痛32 例分析[J]．中醫(yī)藥學(xué)刊，2004，22(6):987．

[24]牛維，吳萬垠．骨轉(zhuǎn)移癌的中醫(yī)藥治療進(jìn)展[J]．中醫(yī)研究，2001，14(2):53．

[25]蘆殿榮，蘆殿香.中藥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛臨床應(yīng)用概述[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012,18(2)：251-253.

(編輯：陶希睿)

2016-06-27

劉湘云(1993-)，女，本科，主要從事中醫(yī)學(xué)方面的研究。E-mail:867945074@qq.com

R737.9

A

1007-8517(2016)15-0058-03