許黎黎，秦　川

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，北京　100021)

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研究快報

警惕Zika病毒，公眾無需恐慌

許黎黎，秦川

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，北京100021)

【摘要】2015年底至今，Zika病毒在多國流行，關(guān)注升溫。Zika病毒感染為伊蚊傳播疾病，極有可能與新生兒小頭畸形癥有關(guān)，WHO建議孕婦要特別注意防止蚊蟲叮咬。目前，除臺灣省出現(xiàn)一例泰國籍輸入病例外，我國大陸地區(qū)還沒有Zika病毒感染的病例報道。伊蚊在我國臺灣、海南、廣東、廣西、云南、福建等地在內(nèi)的北緯25度以南的亞熱帶地區(qū)廣泛存在，這些地區(qū)具有Zika病毒感染擴(kuò)散的潛在風(fēng)險。我們已提前做好資源和技術(shù)儲備，應(yīng)對可能出現(xiàn)的輸入性病例，公眾無需過于恐慌。

【關(guān)鍵詞】Zika病毒；伊蚊；動物模型；技術(shù)儲備

2015年12月1日，世界衛(wèi)生組織、泛美衛(wèi)生組織發(fā)布了關(guān)于寨卡病毒(Zika virus)的全球警告。在警告中，世界衛(wèi)生組織第一次正式承認(rèn)，在巴西傳播的Zika病毒可能與新生兒小頭畸形癥有關(guān)，并建議孕婦要特別注意防止蚊蟲叮咬。Zika病毒感染為伊蚊傳播疾病，目前除臺灣省出現(xiàn)一例泰國籍輸入病例外，我國大陸地區(qū)還沒有Zika病毒感染的病例報道。然而，伊蚊在包括臺灣、海南、廣東、廣西、云南、福建等地在內(nèi)的我國北緯25度以南的亞熱帶地區(qū)廣泛存在，這些地區(qū)具有Zika病毒感染擴(kuò)散的潛在風(fēng)險，且該病目前沒有疫苗預(yù)防，也沒有特效藥物治療。我國科研工作者已未雨綢繆的對Zika病毒的易感宿主、動物模型、檢測手段等進(jìn)行了技術(shù)儲備，充分應(yīng)對可能出現(xiàn)的輸入性感染病例，此外，Zika病毒僅能在人體內(nèi)引起自限性疾病，人感染后可獲得持久的終生免疫，目前尚無患者死亡的報道，因此公眾不必過于恐慌。但前往Zika病毒流行的國家或地區(qū)旅游時，務(wù)必要做好防蚊措施以防止被叮咬。

1Zika病毒簡介

“Zika”是烏干達(dá)語，意為“雜草”。1947年，一只生長于烏干達(dá)雜草叢中、準(zhǔn)備用于黃熱病研究的恒河猴(Rhesusmacaque)出現(xiàn)發(fā)熱的癥狀，研究者從這只猴子血清中分離到一種病毒，于1952年正式命名為Zika病毒。1954年，尼日利亞首次證實了3例人Zika病毒感染病例[1]。Zika病毒從被發(fā)現(xiàn)至2007年以前，被證實的人類感染病例僅14例。2007年4-7月，位于西太平洋密克羅尼西亞的雅浦(Yap)島上185例患者感染了Zika病毒，成為有史以來最大的一次Zika病毒人類感染疫情[2]，從此，Zika病毒開始在非洲和亞洲以外的多國流行[3]。2007年以后，泰國、柬埔寨、印度尼西亞等國出現(xiàn)一些散發(fā)病例，但均未引起大規(guī)模流行疫情。2014年以來，Zika病毒再次受到人們關(guān)注。2013～2014年，法屬波利尼西亞約11%的居民被感染。2015年已經(jīng)在9個國家發(fā)現(xiàn)了感染Zika病毒的病例，分別是巴西、智利的復(fù)活節(jié)島、哥倫比亞、薩爾瓦多、危地馬拉、墨西哥、巴拉圭、蘇里南和委內(nèi)瑞拉。臺灣“衛(wèi)福部疾管署”2016年1月20日發(fā)布島內(nèi)首例Zika病毒境外移入個案，患者為24歲泰籍男子，于1月10日入境時因發(fā)燒被攔檢，檢驗確定感染Zika病毒。目前該患者狀況穩(wěn)定，恢復(fù)情形良好。臺灣疾管署已將Zika病毒感染列為第二類法定傳染病，同時提升中南美與加勒比海地區(qū)旅游疫情建議為警示(Alert)；東南亞的柬埔寨、印度尼西亞、泰國、馬來西亞、菲律賓及馬爾地夫為注意(Watch)。

Zika病毒為單股正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科(Flaviviridae)、黃病毒屬(Flavivirus)，主要通過伊蚊(Aedes spp.)叮咬在人和動物間傳播，屬于人畜共患疾病。除人類和蚊子外，Zika病毒還可感染以猴子為代表的非人靈長類，并在非洲和亞洲南部的一些國家和地區(qū)的猴子中廣泛流行[4]。

Zika病毒感染為自限性疾病，人被帶毒伊蚊叮咬后，潛伏期達(dá)3-12天，四分之一的病人可能不會出現(xiàn)任何癥狀，通常出現(xiàn)的輕微癥狀可持續(xù)2-7天，其臨床表現(xiàn)與登革熱和基孔肯雅熱等其他蟲媒病毒感染類似，主要包括輕度發(fā)熱、頭痛、疲乏、皮疹、關(guān)節(jié)痛、結(jié)膜炎、手掌和足底紅腫、口唇干裂、舌紅如草莓等，在臨床診斷時很容易造成誤診，通常需要實驗室血清學(xué)檢測才能確診[5]。有報道稱在2013～2014年爆發(fā)于法屬波利尼西亞的Zika疫情中，有患者出現(xiàn)以格林巴氏綜合癥為代表的神經(jīng)系統(tǒng)及自身免疫系統(tǒng)方面的并發(fā)癥[6]。然而，由于Zika病毒和其他黃病毒屬成員具有共同的傳播途徑，因此存在共感染從而引發(fā)重癥的可能性。

2015年，巴西東北部集中爆發(fā)的新生兒小頭畸形癥，被證實極有可能與感染Zika病毒有關(guān)。WHO報道稱，截至12月5日，巴西422個縣市報告了1761例小頭畸形新生兒(其中19例死亡)。另外，有報道稱Zika病毒還具有性傳播的可能性[7]。

研究表明，人被帶毒伊蚊叮咬后，病毒首先感染叮咬處的樹突細(xì)胞，然后進(jìn)入淋巴結(jié)和血液進(jìn)行增殖。與其他黃病毒不同的是，Zika病毒能夠在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制[8]。

2Zika病毒感染動物模型

目前尚無Zika病毒感染動物模型的相關(guān)報道，由于其與同為黃病毒屬成員的登革熱病毒在傳播途徑、自然宿主、所引起的臨床癥狀等方面均較為相似，因此，登革熱的動物模型情況對于我們建立Zika病毒動物模型很有借鑒意義。

免疫系統(tǒng)完整的成熟小鼠感染登革熱后不會出現(xiàn)人類登革熱的臨床癥狀，而是發(fā)展為嗜神經(jīng)疾病，對于Zika病毒而言，目前暫無法推測感染正常小鼠后的表現(xiàn)。缺失IFN-Ⅰ型免疫系統(tǒng)的小鼠，如IFN-α/β受體基因敲除小鼠，可被登革熱病毒感染并出現(xiàn)致死癥狀，IFN-α/β受體基因敲除小鼠還被證實感染埃博拉病毒后也能導(dǎo)致致死癥狀的出現(xiàn)，而免疫系統(tǒng)完整的成熟小鼠對埃博拉病毒是完全不易感的。因此，IFN-α/β受體基因敲除小鼠已被普遍認(rèn)為是建立對正常小鼠不易感的病原動物模型的理想候選動物，當(dāng)Zika病毒無法建立免疫系統(tǒng)完整的成熟小鼠模型時，我們可使用IFN-α/β受體基因敲除小鼠進(jìn)行嘗試。

開發(fā)臨床病例表征與人類更接近的協(xié)同雜交(Collaborative Cross, CC)小鼠資源是目前建立疾病動物模型的研究熱點和切入口。一項在47個CC小鼠種系中測試埃博拉病毒引發(fā)的宿主應(yīng)答的研究證實，不同小鼠品系感染病毒后表現(xiàn)出的癥狀存在較大差異，從輕癥到致死表現(xiàn)都存在，這些小鼠很好的模擬了人類患者的不同病理過程。CC小鼠包括數(shù)百種基因型不同的小鼠系，它們來自于八個原始種系：五個實驗室品種(C57BL/6J, A/J, 129S1/SvImJ, NOD/ShiLtJ, NZO/H1LtJ)和三個源自野生小鼠的近交系(CAST/EiJ, PWK/PhJ, WSB/EiJ)。CC小鼠能體現(xiàn)不同小鼠亞種的遺傳學(xué)變異，其單核苷酸多態(tài)性是傳統(tǒng)實驗室小鼠的四倍。因此，使用不同品系的CC小鼠來驗證其對Zika病毒的易感性，是建立輕癥和重癥Zika小鼠模型的最佳途徑。

此外，以猴子為代表的非人靈長類是Zika病毒的自然宿主，因此也是研究Zika病毒感染的優(yōu)良動物模型，它們在臨床表征、組織病理等方面都與人類極為類似。在選擇一種合適的非人靈長類模型時，動物的品種、性別、年齡，以及攻毒的途徑、劑量，都必須列入重點挑選及考慮范圍之內(nèi)，因為這都是影響實驗結(jié)果的關(guān)鍵因素。

3Zika病毒感染的預(yù)防、治療、和實驗室檢測

目前除臺灣省出現(xiàn)一例泰國籍輸入病例外，我國大陸地區(qū)還沒有Zika病毒感染的病例報道，但也尚無臨床可用的Zika病毒特異性疫苗。Zika病毒感染的預(yù)防措施與登革熱相似，主要是消滅蚊蟲，防止蚊蟲叮咬。伊蚊為Zika病毒的最主要傳播宿主，其主要分布于我國北緯25度以南的地區(qū)，包括臺灣、海南、廣東、廣西、云南、福建等地，最易在室內(nèi)外的積水中孳生。因此，要進(jìn)一步加強(qiáng)宣傳教育，提高居民防蚊滅蚊意識，翻盆倒罐，清除積水，及其他消毒、滅蚊的工作。同時，去疫情流行的國家或地區(qū)旅游時，應(yīng)做好個人防護(hù)，防止蚊蟲叮咬，包括穿著淺色長袖衣褲、身體裸露部位涂抹含有避蚊胺、派卡瑞丁、IR3535、檸檬胺等成分的防蚊水、睡覺時支起蚊帳等。如有發(fā)熱、頭痛以及紅疹等癥狀或體征，應(yīng)在入境時主動向口岸檢驗檢疫機(jī)構(gòu)申報，并盡快就醫(yī)，就診時應(yīng)告知醫(yī)師旅行史等相關(guān)訊息。若已確診，發(fā)病一周內(nèi)應(yīng)盡量避免被蚊蟲叮咬，防止疾病的進(jìn)一步擴(kuò)散。對于孕婦而言，建議應(yīng)盡量減少甚至避免前往疫情地區(qū)的可能性。

對于存在Zika病毒潛在感染風(fēng)險的國家和地區(qū)，WHO于2015年11月發(fā)出呼吁，提出以下建議[5]：(1)由于Zika病毒感染后的臨床表現(xiàn)與其他蟲媒病毒類似，應(yīng)進(jìn)一步提高實驗室病原體的診斷及確診能力；(2)建立針對出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及自身免疫系統(tǒng)方面并發(fā)癥的監(jiān)測體系；(3)進(jìn)一步優(yōu)化加強(qiáng)政府宣傳策略，提高居民防蚊滅蚊意識。

目前尚無針對Zika病毒感染的特效藥物治療方法，發(fā)病后主要為對癥治療，注意休息、多飲水，可服用對乙胺氨基酚或撲熱息痛減輕發(fā)熱和疼痛癥狀，在排除感染登革熱之前，禁止服用非甾體類抗炎藥，避免發(fā)生出血。

在進(jìn)行臨床診斷時，需與登革熱、螺旋體病、瘧疾、立克次體病、A組鏈球菌感染、風(fēng)疹、麻疹、細(xì)小病毒、腸道病毒、腺病毒和甲病毒屬(基孔肯雅病、瑪雅羅熱、拉沙熱、巴馬森林病毒和辛德畢斯病毒)等鑒別診斷。目前主要的實驗室診斷技術(shù)包括：

(1)RT-PCR：發(fā)病一周內(nèi)，大部分患者血清中可檢測出Zika病毒核酸。

(2)IgM和中和抗體：在發(fā)病一周左右形成，但與其他黃病毒屬成員，如登革熱、西尼羅病毒等有交叉反應(yīng)。

(3)蝕斑減少中和試驗(plaque reduction neutralization)：能夠識別Zika病毒特異性中和抗體，避免其他黃病毒屬成員交叉反應(yīng)。

4面對輸入性Zika病毒感染的潛在威脅，我們已經(jīng)做好哪些應(yīng)急儲備工作？

公共衛(wèi)生事關(guān)國民健康維護(hù)、社會和諧穩(wěn)定、國家安全強(qiáng)大、民族生存繁衍。美國國家衛(wèi)生研究院過敏癥和傳染病研究所的科學(xué)家們在2016年1月份的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine)上發(fā)表評述稱：“Zika病毒就擺在我們面前，隨時可能形成傳染性疾病大爆發(fā)的新局面。曾經(jīng)相對不太重視的蟲媒病毒大多局限于偏遠(yuǎn)的生態(tài)境地，如今卻擴(kuò)散為多發(fā)態(tài)勢。對此我們必須趕緊著手相關(guān)的研究工作：病毒、生態(tài)學(xué)、昆蟲學(xué)，以及病毒的儲存宿主。當(dāng)然還要制定更完善的公共衛(wèi)生政策，控制蟲媒病的擴(kuò)散”[9]。

SARS爆發(fā)至今已過去12年，這也是我國衛(wèi)生應(yīng)急防控能力飛速發(fā)展的12年，我國應(yīng)對新發(fā)再發(fā)傳染病的預(yù)防與控制能力得到了長足的發(fā)展，未雨綢繆的開展針對具有潛在輸入威脅的傳染病的技術(shù)儲備，是我國公共衛(wèi)生體系的戰(zhàn)略需求，也是疾控部門和科研工作者應(yīng)盡的社會責(zé)任。從2015年12月1日WHO發(fā)布關(guān)于Zika病毒的全球預(yù)警通告至今，以中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所為代表的科研工作者在病毒的宿主、動物模型、實驗室檢測方法等方面均進(jìn)行了相應(yīng)的技術(shù)儲備，具體包括：

(1)宿主：已對Zika的自然宿主伊蚊(Aedesspp.)、易感細(xì)胞白紋伊蚊(Ae.albopictus)C6/36細(xì)胞進(jìn)行了資源及接種技術(shù)儲備，已參考登革熱建立了乳鼠病毒分離技術(shù)儲備，用于病毒的擴(kuò)增培養(yǎng)；

(2)動物模型：已對易感動物恒河猴、IFN-α/β受體敲除小鼠及多品系CC小鼠進(jìn)行了資源儲備，能具備一定規(guī)模的供應(yīng)能力，用于病毒致病性研究，及相關(guān)藥物、疫苗的有效性評價；

(3)實驗室檢測技術(shù)，已對針對臨床及動物模型(主要為以小鼠為代表的嚙齒類和恒河猴)感染Zika病毒的靈敏、特異的Real-time PCR檢測引物和探針進(jìn)行了資源及技術(shù)儲備，用于臨床樣本及動物模型中Zika病毒的檢測與鑒定。

基于以上儲備工作，在同時做好出入境監(jiān)測工作的基礎(chǔ)上，我們有信心在面對可能輸入的Zika病例時，在成功狙擊埃博拉、中東呼吸綜合征等輸入性新發(fā)再發(fā)傳染病的經(jīng)驗積累上，科學(xué)、有序、從容的應(yīng)對，向我國人民、向全世界交出令人滿意的成績。廣大群眾也應(yīng)相信國家政府已全面提升的傳染病應(yīng)急處置能力，不傳謠不恐慌，傳遞正能量。

參考文獻(xiàn)：

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[8]Buckley A, GouldEA. Detection of virus-specific antigen in the nuclei or nucleoli of cells infected with Zika or Langat virus[J]. J Gen Virol, 1988, 69 ( Pt 8): 1913-1920.

[9]Fauci A.S. MorensDM. Zika Virus in the Americas - Yet Another Arbovirus Threat[J]. N Engl J Med, 2016,Jan 13. [Epub ahead of print]

〔修回日期〕2016-01-25

Be vigilant for Zika virus, no need to panic

XU Li-li, QIN Chuan

(Institute of Laboratory Animal Science, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Comparative Medicine Centre, Peking Union Medical Collage (PUMC), Beijing 100021, China)

【Abstract】The outbreaks of Zika virus infection in different regions of the world underscore the potential for the virus to spread further in the Americas and beyond. Zika is a mosquito-borneFlavivirusand is transmitted by Aedes spp. mosquitoes.It is has been reported recently that Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly, and WHO encourages pregnant women in countries at risk MUST protecting themselves from mosquito bites. Until now, there is no imported case in China. We have established resource and technology storage to reply to the potentialZika cases in the future, therefore, people do not need to panic in China.

【Key words】Zika virus; Aedes spp.Mosquitoes; Animal model; Technology storage

doi:10.3969.j.issn.1671-7856.2016.02.018

【中圖分類號】R-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1671-7856(2016) 02-0087-04

[作者簡介]許黎黎，副教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail: xull@cnilas.org。[通訊作者]秦川，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail: qinchuan@cnilas.org。

[基金項目]十三五科技重大專項(2016ZX10004-501-003-010)；國家自然科學(xué)基金(31370203)；衛(wèi)計委公益性行業(yè)專項(201402001)。