王　暢　高永翔

成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川　成都　610075

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中藥抗瘢痕增生作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王暢高永翔

成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都610075

【摘要】動物及離體實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)多種單味中藥、中藥有效提取成分及中藥復(fù)方制劑具有不同程度的抗瘢痕增生作用，有部分實(shí)驗(yàn)還從信號傳導(dǎo)通路等層面對其抗瘢痕增生的機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步說明，本文對近年來中藥抗瘢痕增生作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】抗瘢痕增生；中藥；實(shí)驗(yàn)研究；研究進(jìn)展

病理性瘢痕(Pathological scar，PS)主要包括增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)和瘢痕疙瘩(keloid，K)，是創(chuàng)傷后最常見的并發(fā)癥[1]。中醫(yī)藥在防治瘢痕方面歷史久遠(yuǎn)，多認(rèn)為與氣血壅滯、經(jīng)絡(luò)瘀阻、痰濕互結(jié)或三者相輔有關(guān)，治療上以活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、祛痰除濕為主。近年來，除有大量中藥抗瘢痕增生的臨床研究文獻(xiàn)[2-3]以外，亦有較多學(xué)者開始注重對中藥抗瘢痕增生的實(shí)驗(yàn)研究。本文對近年來中藥抗瘢痕增生作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述如下。

1單味中藥

紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效。劉燕等[4-5]對兔耳瘢痕內(nèi)注射不同濃度的紅花注射液6周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花能使瘢痕軟化、變薄，并能使Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)下調(diào)，且與濃度呈正相關(guān)，從而達(dá)到治療增生性瘢痕的目的。黃芪具有補(bǔ)氣固表、利水退腫、托毒排膿、生肌等功效。張艷等[6-7]對兔耳增生性瘢痕內(nèi)局部注射不同濃度的黃芪注射液，發(fā)現(xiàn)瘢痕厚度、硬度與黃芪濃度呈負(fù)相關(guān)性，且能呈劑量效應(yīng)地減少TGF-βmRNA的合成及其蛋白的表達(dá) ，從而推斷黃芪注射液可能通過減少TGF-βmRNA的合成來抑制增生性瘢痕。丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)等作用，其在創(chuàng)傷修復(fù)過程中有一定作用。劉流等[8]對兔耳增生性瘢痕基底部注射不同濃度的丹參注射液28d后，組織形態(tài)學(xué)顯示成纖維細(xì)胞數(shù)量較少，膠原染色較淡且較為疏松，可見明顯的凋亡小體。劉德明等[9]的動物實(shí)驗(yàn)亦有相似證明。劉流等[10]進(jìn)一步用將含不同濃度的丹參注射液DMEM培養(yǎng)液加入人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞(Human hypertrophic scar fibroblasts，HSFB)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參可明顯抑制細(xì)胞的生長及增殖，且與濃度呈正相關(guān)效應(yīng)。冀黎平等[11]用丹參涂膜劑(丹參提取液制成涂膜劑)在裸鼠背部瘢痕用藥1周、4周和8周后，微循環(huán)觀察及計(jì)數(shù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參涂膜劑可能對瘢痕微循環(huán)具有雙向調(diào)節(jié)作用。雷曉紅等[12]亦通過離體實(shí)驗(yàn)證明丹參可抑制HSFB增殖，并呈劑量依賴性，2.5g/L以上劑量組還可顯著降低細(xì)胞的活性，同時細(xì)胞凋亡數(shù)量及培養(yǎng)液上清LDH活性也顯著增加，從而得出丹參具有抑制HSFB的增殖及活性的能力。王益民[13]的實(shí)驗(yàn)研究則證明丹參具有抑制瘢痕的增殖及TGF-β1的分泌，減少膠原的合成。上述實(shí)驗(yàn)從不同角度證明丹參通過抑制HSFB增殖、促進(jìn)凋亡、抑制TGF-β1的分泌及膠原合成從而發(fā)揮抗瘢痕的作用。當(dāng)歸具有活血、補(bǔ)血、化瘀等功效。劉德武等[14]用當(dāng)歸注射液局部注射到兔耳增生性瘢痕組織內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸治療后瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞數(shù)量及膠原含量均明顯降低，瘢痕纖維化明顯減輕。另有學(xué)者對雷公藤、姜黃、莪術(shù)、五倍子、蜈蚣等單味中藥展開了實(shí)驗(yàn)研究。

2中藥提取物

川芎嗪系中藥川芎提取出來的無色針狀結(jié)晶生物堿。早期有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證明[15-16]川芎嗪具有抑制HSFB生長及活性、減少膠原合成的作用。近年，蘇毅鵬等[17]通過建立兔耳瘢痕模型，用川芎嗪隔天局部注射瘢痕，用藥40d后從瘢痕指數(shù)及組織病理均說明川芎嗪可減輕兔耳瘢痕組織。張艷青[18]則用川芎嗪局部注射于瘢痕疙瘩患者局部，取材后發(fā)現(xiàn)川芎嗪可顯著抑制瘢痕疙瘩中I型膠原基因及TGF-βl的表達(dá)，并通過提高Ⅻ型膠原基因表達(dá)，從而對膠原纖維骨架的形成產(chǎn)生作用。

漢防己甲素(Tetrandrine，TET)系千金藤屬防己科植物粉防己的主要生物活性成分。鄭鎣鎣等[19]在兔眼濾過性手術(shù)中植入TET緩釋系統(tǒng)(DDS)，術(shù)后7d、14d行活體濾過泡組織的共焦顯微鏡及組織病理學(xué)檢查提示，0.3 mg TET組兔眼濾過泡組織中炎性細(xì)胞浸潤明顯輕于0.2 mg TET組和空白DDS組，從而推論TET能有效抑制術(shù)后炎癥反應(yīng)，防止濾過泡瘢痕化的作用。曹治東等[20]體外實(shí)驗(yàn)顯示TET在2~8mg/L之間可明顯抑制HSFB的增殖，且具有明顯的劑量及時間依賴性(P<0.01)；TET可使成纖維細(xì)胞G2-M期細(xì)胞比例明顯增多(P<0.01)，S期與G2-M期時相時間明顯延長(P<0.01)；并呈濃度依賴性和時間依賴性地降低成纖維細(xì)胞外膠原蛋白量(P<0.01)，從而推論抑制成纖維細(xì)胞增殖分裂正是TET抗增生性瘢痕作用機(jī)理，但對膠原蛋白的抑制率明顯高于細(xì)胞增殖活力抑制率的機(jī)理不清楚。

氧化苦參堿(Oxymatrine)、苦參堿(matrine，Mat)是中藥苦參的提取物，兩則均有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)的藥理作用。姜孟臣等[21]及費(fèi)燕等[22]通過體外實(shí)驗(yàn)證明了Mat能有效地抑制人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞增殖。姜孟臣等[21]實(shí)驗(yàn)還說明了Mat能誘導(dǎo)HSFB凋亡及TGF-β1的細(xì)胞內(nèi)合成。費(fèi)燕等[22]的體外實(shí)驗(yàn)中則證明了Mat可以致HSFB的細(xì)胞核內(nèi)增殖性抗(proliferatingcell nuclearant igen，PCNA)表達(dá)逐漸減弱，但DNA相對含量無明顯變化，從而推論Mat在體外能明顯抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖而不引起細(xì)胞壞死性改變，但對DNA含量無明顯影響。呂建華等[23]則外用Mat的改良劑型——Mat微乳作用于兔耳瘢痕組織，不僅證明使用Mat后，瘢痕組織的炎性細(xì)胞減少，從而說明Mat對瘢痕的生長有一定的抑制作用，同時還說明Mat劑型的改變，可以提高M(jìn)at的透皮吸收率。氧化苦參堿在某些條件下氮氧鍵裂可轉(zhuǎn)化為Mat，兩者可互相轉(zhuǎn)化。范東良[24]的離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以抑制KFb中I型膠原和III型膠原的合成，并從信號傳導(dǎo)角度發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以抑制TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中Smad3的表達(dá)及其磷酸化和向核轉(zhuǎn)移，而對TGF-β1，TβRI，TβRII，Smad4，Smad7的表達(dá)無明顯影響。

積雪草甙，又稱積雪草苷，是從傘形科植物積雪草全草中提取的白色針狀結(jié)晶。早期的離體實(shí)驗(yàn)說明積雪草苷可抑制HSFB增殖、膠原合成及減少TGF-β的表達(dá)[25-27]，潘姝等[28-30]的實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步說明了積雪草苷抑制HS的機(jī)理可能與TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，即通過減少成纖維細(xì)胞中磷酸化Smad2的含量和增加smad7蛋白的表達(dá)有關(guān)。陳明春等[31]通過體外培養(yǎng)KFBs的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在一定濃度下，積雪草甙和Mat均能抑制KFBs的生長及膠原合成，且積雪草甙的抗瘢痕作用強(qiáng)于Mat。另有學(xué)者對甲基蓮心堿、三七總甙、血竭素、水蛭素、常山酮、白黎蘆醇等中藥提取物展開研究。

3中藥復(fù)方制劑

黃芪桂枝五物湯(黃芪、桂枝、白芍，生姜，大棗)源自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》。劉凱英等[32]在上方基礎(chǔ)上加入桃仁、紅花、當(dāng)歸、秦艽、桑寄生、獨(dú)活等藥物，對SD大鼠行腰1椎板切除術(shù)，術(shù)后均連續(xù)4周灌服中藥，術(shù)后12周電鏡觀察其超微結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示加味黃芪桂枝五物湯組可能通過減少瘢痕中成纖維細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的數(shù)量，降低細(xì)胞外膠原的沉積從而減輕SD大鼠術(shù)后硬膜外瘢痕的形成。

黑布藥膏 (老黑醋、五倍子、蜈蚣、蜂蜜、冰片)是中醫(yī)皮膚外科泰斗趙炳南的外用中藥經(jīng)驗(yàn)方。中醫(yī)認(rèn)為老黑醋軟堅(jiān)解毒，五倍子收斂解毒，蜈蚣破瘀以毒攻毒，冰片鎮(zhèn)癢止痛解毒，蜂蜜調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏破瘀軟堅(jiān)之功，在臨床亦取得診治瘢痕的良好效果。曹為等[33]通過瘢痕增生指數(shù)、成纖維細(xì)胞數(shù)密度及膠原纖維面積密度等指標(biāo)說明黑布藥膏可明顯減輕兔耳的瘢痕。趙麗等[34-36]的動物實(shí)驗(yàn)則說明了黑布藥膏可使兔耳瘢痕處的I膠原mRNA表達(dá)顯著增強(qiáng),Ⅲ膠原mRNA及基質(zhì)金屬蛋白酶-1mRNA表達(dá)顯著減弱(P<0.01)、PCNA蛋白表達(dá)明顯減弱(P<0.05)及細(xì)胞凋亡增加(P<0.05)，從而推論黑布藥膏抗瘢痕增生的作用機(jī)制可能與抑制兔耳瘢痕處HSFB的增殖、膠原合成及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

其他中藥復(fù)方亦多以外用藥為主。如陳遠(yuǎn)征等[37]用自擬復(fù)方中藥(丹參酮、積雪苷、黃芩苷、甘草酸、苦參堿等)在兔耳模型上用藥28d后，對兔耳瘢痕組織微循環(huán)血流量及微血管色計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果表明該復(fù)方中藥對兔耳微循環(huán)灌注及增生性瘢痕血管形成有明顯的抑制作用。異常瘢痕增生除了影響外貌和功能障礙外，也可導(dǎo)致瘙癢等主觀癥狀。李威等[38]通過右旋糖酐法對小白鼠和組胺所致豚鼠局部皮膚瘙癢兩個實(shí)驗(yàn)，證明自擬的丹芎瘢痕涂膜劑(苦參、川芎、甘草)外用抗瘢痕增生具有顯著的止癢作用。

4小結(jié)

中藥防治瘢痕具有獨(dú)特優(yōu)勢，但目前中藥抗瘢痕增生機(jī)制并不完全清楚，其實(shí)驗(yàn)研究主要還存在一些問題。如目前中藥抗瘢痕增生的實(shí)驗(yàn)主要集中在對單味中藥或中藥提取物的研究，而對中藥復(fù)方制劑，特別是內(nèi)服復(fù)方中藥的實(shí)驗(yàn)研究較少。盡管中藥有效成分及機(jī)理較為復(fù)雜，因考慮復(fù)方中藥對機(jī)體產(chǎn)生的綜合作用，故復(fù)方中藥新劑型的藥物研究仍舊是未來挖掘抗PS的發(fā)展新方向。筆者認(rèn)為應(yīng)運(yùn)用中醫(yī)整體及辨證論治等理論，挖掘臨床確有療效的中藥復(fù)合制劑，特別是中藥內(nèi)服復(fù)方藥物的研究。如可以結(jié)合血清藥理學(xué)等新方法，從整體出發(fā)，探討復(fù)方中藥內(nèi)服制劑在離體實(shí)驗(yàn)的抗瘢痕增生作用機(jī)理，為臨床運(yùn)用提供有利的科研數(shù)據(jù)；或?qū)σ炎C明有抗瘢痕作用的單味中藥或中藥提取物進(jìn)行藥物配伍，研制出具有不同藥理作用、多靶點(diǎn)、既能抗PS又能止癢的復(fù)方新劑型。

目前動物實(shí)驗(yàn)主要以裸鼠、兔耳瘢痕模型為主，但其與人體皮膚在創(chuàng)面愈合與轉(zhuǎn)歸方面因種屬差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果很難真正反映藥物在人體的真實(shí)情況。大部分離體實(shí)驗(yàn)主要圍繞對HSFB或KFBs的細(xì)胞增殖、凋亡及膠原合成等方面的研究，對細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等的影響報(bào)道相對較少。筆者認(rèn)為離體實(shí)驗(yàn)還需要更多地采用基因芯片技術(shù)、反義技術(shù)等藥理新技術(shù)來對中藥抗瘢痕增生的靶點(diǎn)等問題做更深層次的實(shí)驗(yàn)研究。

目前，上市的抗瘢痕藥物主要以外用藥為主，故不少學(xué)者已從藥物劑型的研究開發(fā)著手，最大限度地提高外用藥物的透皮吸收生物利用度。因此，以新型的高分子材料為輔料的中藥外用制劑將也是以后臨床及藥學(xué)工作者的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

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(收稿日期：2015.11.04)

【中圖分類號】R28,R275

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)01-0031-02