夏曉天（綜述）　蘭曉莉（審校）　張永學（審校）

正電子分子靶向探針在乳腺癌療效評估中的應用

夏曉天（綜述）蘭曉莉（審校）張永學（審校）

乳腺腫瘤；治療結果；正電子發(fā)射斷層顯像術；分子探針；綜述

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，2014年北美20萬以上的女性初診發(fā)現(xiàn)乳腺癌[1]，中國乳腺癌的發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤首位[2]。盡管大部分乳腺癌患者預后較好，但仍有部分患者發(fā)生轉移，5年生存率僅為24%[1,3]。如何對乳腺癌療效進行早期及有效的評估對患者的生存及預后均有重要意義。

近十幾年來，核素功能成像顯著提高了對乳腺癌各項生物學過程的認識能力，特別是PET顯像的出現(xiàn)，為從分子及細胞水平及時、無創(chuàng)、準確地診斷乳腺癌和評估乳腺癌療效提供了可能。乳腺癌PET顯像分子探針得到極大的發(fā)展和豐富，而其中針對代謝、受體、細胞增殖等方面的正電子顯像劑已趨于成熟，在臨床上得到廣泛應用，并在乳腺癌療效評估中取得了一些成果，本文擬綜述目前已有成果及其不足，展望未來發(fā)展。

1　葡萄糖代謝顯像

目前最成熟的PET顯像劑是18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）。18F-FDG顯像主要顯示細胞的葡萄糖代謝活性，根據18F-FDG的攝取情況PET對于乳腺癌療效評估具有導向性作用。

18F-FDG PET已廣泛用于乳腺癌新輔助化療方案的設計中，并能夠有效預測療效，達到改善患者生存質量的目的[4]。Mghanga等[5]的一項納入15篇論文、745例病例的薈萃分析顯示，18F-FDG PET能夠在新輔助化療中早期評估療效，其靈敏度和特異度分別達80.5%和78.8%（95% CI分別為75.9%～84.5%、74.1%～83.0%）；在新輔助化療進行1個療程、2個療程后，18F-FDG PET對療效預測的匯總靈敏度分別為78.2%（95% CI 73.8%～82.5%）及82.4%（95% CI 77.4%～86.1%），假陽性率分別為11.2%及19.3%。上述結果表明，18F-FDG PET顯像可以在新輔助化療中早期、準確地預測療效。

Gebhart等[6]的一項國際性多中心前瞻性研究應用影像手段評估拉帕替尼及曲妥單抗對進展期乳腺癌患者的療效，治療前基線期、治療后第2周、第6周進行18F-FDG PET顯像，結果發(fā)現(xiàn)治療后第2周與第6周2次18F-FDG攝取呈相關性（R2=0.81），即靶向治療后第2周有效的患者在治療第6周通常也顯示為有效，表明18F-FDG PET顯像可以在靶向治療的早期預測療效，而不用等到治療中期或治療結束。因此，18F-FDG PET顯像作為一項不可或缺的生物學檢測方法被納入到今后的研究當中，為新輔助化療及內分泌治療方案的臨床決策提供參考。

2　類固醇受體顯像

約67%的乳腺癌的生長依賴于雌激素或孕激素或兩者兼有。雌激素和孕激素的刺激作用是通過雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）調節(jié)介導的，ER和PR水平也是乳腺癌預后的重要影響因素，與受體陰性腫瘤相比，ER陽性或PR陽性通常表明腫瘤侵襲性較低、預后更好。

乳腺癌轉移后ER、PR及人表皮生長因子受體-2（HER2）基因表達變化可達20%[7]。對于轉移性或復發(fā)性乳腺癌，ER、PR及HER2狀態(tài)可能發(fā)生改變。因此，對受體的變化進行準確、無創(chuàng)的評估，能更可靠地預測腫瘤對于治療的響應情況。

2.1ER顯像ER受體已經得到廣泛研究，多種ER高親和力、高特異性結合的放射性探針相繼被開發(fā)出來，其中16α-18F-17β-雌二醇（16α-18F-17β-estradiol，18F-FES）是最佳的顯像劑，已用于多中心臨床試驗中[8]。18F-FES通過受體配體結合可以顯示腫瘤ER表達水平[9]，不僅可以顯示乳腺癌原發(fā)及轉移病灶（淋巴結、肺、骨及軟組織轉移灶），還可以顯示正常子宮、良性及惡性子宮肌瘤[10]。使用18F-FES PET顯像，顯像劑在組織內的攝取程度與取新鮮組織進行免疫組化檢測得到的ER表達水平有良好的相關性[11]。

乳腺癌患者體內ER表達水平會隨著治療發(fā)生變化，ER高表達與無表達之間可能發(fā)生轉換，18F-FES可以通過測量腫瘤ER表達的標準化攝取值（SUV）來預測腫瘤是否對選擇性ER調變劑或芳香化酶抑制劑等一線內分泌治療藥物有效[12]。對治療有效的患者腫瘤顯像呈陽性，SUV通常會較高；而18F-FES顯像陰性患者則為ER低表達或無表達，強烈提示內分泌治療不適用，因此使患者避免接受不必要的治療所致的不良反應。

18F-FES PET顯像目前存在的主要問題是，如何精準地劃定SUV閾值以區(qū)分特異性與非特異性攝取，進而提高18F-FES的預測療效，使其進一步開展多中心的治療評估研究。另外，18F-FES主要經肝臟代謝并主要由膽道系統(tǒng)經腸道排泄，因此在肝、膽囊及腸道組織器官的攝取與ER水平并不相關。

2.2PR顯像約67%的乳腺癌患者ER表達陽性，此類患者中50%以上PR為陽性。PR由雌激素相關基因調控表達，因此其表達對顯示功能性ER旁路有指向性的作用[13]。同時，PR的狀態(tài)可能比ER的狀態(tài)與內分泌治療有更好的相關性。ER陽性、PR陽性的腫瘤更可能從內分泌治療中獲益，而ER陽性、PR陰性的腫瘤內分泌治療很可能無效[8]。

目前多種放射性分子探針對PR狀態(tài)進行顯像，其中18F-標孕酮衍生物（21-18F-fluoro-16α,17α-[(R)-(1'-α-furylmethylidene) dioxy]-19-norpregn-4-ene-3,20-dione，18F-FFNP）為最有前景的PR顯像劑，能夠特異性地與PR結合并具有較高的親和力[14]。18F-FFNP人體顯像中，F(xiàn)FNP顯示出其藥物安全性及放射性劑量安全性，腫瘤與正常乳腺組織18F-FFNP的攝取比顯示，孕激素陽性的腫瘤顯著高于陰性腫瘤（2.6± 0.9比1.5±0.3，P=0.001）[14]。Fowler等[15]的臨床前研究顯示，使用雌激素治療SSM3乳腺癌荷瘤小鼠后顯像發(fā)現(xiàn)18F-FFNP攝取增高，主要原因為該藥物協(xié)同刺激了雌激素相關基因——孕激素基因表達。Linden等[8]的研究亦顯示在使用他莫昔芬治療進展期乳腺癌患者時，PR水平早期即可協(xié)同性增加。而在服用抗雌激素藥物氟維司群后，18F-FFNP攝取會顯著減低[15]。因此，未來的研究將著重針對乳腺癌抗雌激素治療后患者，特別是部分雌激素水平減低的患者，應用18F-FFNP PET顯像評估其治療效果，與ER顯像劑FES顯像相結合，進一步提高18F-FFNP孕激素顯像的臨床應用價值。

2.3HER2受體顯像HER2是酪氨激酶受體之一，在細胞生長及分化中具有重要作用，由HER2/neu基因編碼。15%～20%的原發(fā)性乳腺癌患者HER2受體過表達，預后較差[16]。Ejlertsen等[17]的研究證明，HER2高表達患者與HER2低表達患者對于腫瘤治療的響應完全不同。由于HER2表達變異性高達13%～30%[18]，如何在HER2靶向治療期間監(jiān)測HER2表達水平，對治療方案的制訂及療效評估有重要意義[19]。

目前，64Cu-曲妥單抗、64Cu-DOTA-ZHER2:477、68Ga-ABY-002、89Zr-曲妥單抗等正電子顯像劑已經用于無創(chuàng)性檢測及評估乳腺癌HER2表達[20]。由于肝、腎攝取68Ga-ABY-002較高，使其用于乳腺癌監(jiān)測腫瘤腹部轉移的作用十分有限[21]。正電子藥物89Zr標記曲妥單抗在臨床前研究中顯示出較高的圖像質量，獲得了良好的空間分辨率及靈敏度[22]。89Zr有較長的半衰期（78.4 h），一次注射可以獲得7 d后顯像結果。Dijkers等[23]的一項14例HER2陽性乳腺癌患者89Zr-曲妥單抗PET顯像結果顯示，注射藥物5 d后顯像仍能發(fā)現(xiàn)隱匿性轉移病灶。這是首次將89Zr-曲妥單抗用于人體，PET顯像結果清楚地顯示出HER2陽性腫瘤，以及肝、肺、骨，甚至顱內轉移灶。這一結果顯示出良好的臨床應用前景，89Zr-曲妥單抗為HER2靶向治療患者提供了無創(chuàng)、實時的評估方式，為制訂臨床治療決策提供了一項有效的參考指標。目前相關研究還在繼續(xù)，或許89Zr-曲妥單抗將成為乳腺癌療效評估中的重要部分。

3　細胞增殖

細胞增殖增加是腫瘤表達的標志，也是腫瘤行為學中關鍵性的特征之一。Ellis等[24]研究表明，乳腺癌早期化療或內分泌治療后細胞增殖狀態(tài)的改變與預后有關，評估細胞增殖狀態(tài)對于了解乳腺癌患者的療效及預后至關重要。目前研究最多的是針對DNA合成時胸腺嘧啶代謝通路顯像。細胞增殖最有前景的同位素標記藥物是18F-胸腺嘧啶（3'-deoxy-3'-fluorothymidine，18F-FLT）。FLT由胸腺激酶-1磷酸化而成，由于18F-FLT在其3'端進行氟化，無法進一步參與DNA合成而在增殖的細胞中聚集。

Kenny等[25]研究顯示，盡管腫瘤對于FLT的攝取通常低于FDG，但FLT更能提供早期治療響應的信息。FLT的一個重要優(yōu)點是其不在炎癥反應中濃聚，而炎癥正是與腫瘤治療過程密切相關造成FDG顯像假陽性結果的重要原因[8]。目前幾項試驗性研究已經開始使用FLT評估乳腺癌治療后的早期反應[25]。美國加州大學的一項研究證明，在乳腺癌使用胞毒性化療藥物治療1個療程以后FLT即可以預示出腫瘤增殖的改變[26]。Pio等[26]選取14例早期或進展期乳腺癌患者，患者使用FLT在治療開始前、第1個療程結束后2周及全部化療結束（或首次PET顯像后1年）顯像，結果顯示在第1個療程結束后FLT攝取改變即與乳腺癌腫瘤標志物CA27.29呈相關性（r=0.79，P=0.001）；且FLT攝取與末期CT測量腫瘤大小改變亦呈較高的相關性（r=0.74，P=0.01）。Kenny等[27]研究顯示，對治療有反應者與無反應者在治療后6～12 d FLT攝取值有顯著差異。然而，F(xiàn)LT在骨髓、肝臟及其他高增殖組織內具有生理性濃聚，這可能使其臨床應用受到一定的限制[25]。

4　乏氧顯像

缺氧在實體瘤中十分常見，部分出現(xiàn)于不受控制的細胞增殖及新生血管中。Karakashev等[28]研究表明，缺氧及其生物學標志物缺氧誘導因子（hypoxia-induced factor，HIF）與腫瘤細胞增殖、腫瘤轉移、復發(fā)及治療耐藥性有著密切的相關性。低氧會引起ER陽性患者對抗雌激素藥物及雌二醇的調節(jié)作用明顯減低[29]。Generali等[30]研究顯示，在使用乳腺癌新輔助化療藥來曲唑及與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療時HIF-1α水平增加會提高治療的拮抗反應。上述結果均表明，缺氧可能與部分乳腺癌內分泌治療無效有關。

目前臨床應用最為廣泛的乏氧顯像劑是18F-氟米索硝唑（1-[2-nitro-1-imidazolyl]-2-hydroxy-3-fluoropropane，18FFMISO）PET顯像[31]。Cheng等[29]的一項研究分析了ER陽性的乳腺癌患者，使用18F-FMISO PET/CT進行基線及內分泌治療后顯像以預測治療效果，對16例ER陽性乳腺癌患者的33個病灶進行分析，采用4 h腫瘤/本底≥1.2作為臨界值，結果顯示對腫瘤轉移與腫瘤部分緩解的預測值分別高達88%及100%。

既往研究證實，18F-FMISO可以在體評估腫瘤缺氧，但是臨床廣泛使用的腫瘤/本底≥1.2界定腫瘤乏氧顯像時對比度有限，制約了其在臨床腫瘤學中的應用。另外，組織器官PO2需低于2～3 mmHg（2.6×10-3～4.0×10-3）才會引起實質性的滯留[32]，細胞代謝至少2 h才能獲得圖像，往往還要進一步延長時間才能使18F-FMISO從正常組織中清除。新型18F標記硝基咪唑類放射性藥物也在不斷研究中，如具有較好的血清代謝的18F-硝基咪唑阿糖胞苷[33]在不久的將來也可能應用于乳腺癌療效評估。

5　氨基酸轉運

細胞惡變增加了其對營養(yǎng)的攝取、蛋白質的合成及細胞分裂，上述過程均會增加對氨基酸的需求，從而導致氨基酸轉運增加。目前臨床最常用的PET氨基酸轉運顯像劑是L-甲基-11C-甲硫氨酸（L-methyl-11C-methionine，11C-MET）。

11C-MET攝取與乳腺癌分級具有相關性。Lindholm等[34]采用11C-MET PET評估進展期乳腺癌患者，結果證明11C-MET可以在1個或多個療程后評估治療效果。13例（26個轉移灶）進展期乳腺癌患者（肺/胸膜、淋巴結、軟組織或骨轉移）綜合化療第1個周期之前和之后或短期內分泌治療前后進行11C-MET PET顯像，通過測量轉移灶SUV值改變對療效進行評估。治療有效的病灶在化療后SUV值顯著下降（30%～54%，P＜0.05），而治療無響應的病灶SUV輕度下降（11%～13%）/維持不變（±8%）或攝取增高（13%～23%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

然而，正常情況下11C-MET可以在胰腺、肝臟及骨髓中攝取[35]，這對其進一步用于乳腺癌療效評估造成一定的限制。11C的半衰期進一步限制了11C-MET PET在腫瘤顯像中的應用，也因此刺激了18F標記氨基酸的開發(fā)與評估。部分臨床及臨床前研究使用18F標記色氨酸衍生物及其他氨基酸轉運物18F-氨基氟苯基戊酸用于頭頸部腫瘤成像，甚至用于乳腺癌模型顯像，并取得了較大的進展[36]。

6　結束語

本文回顧分析了一系列用于乳腺癌療效評估的PET顯像劑，這些分子探針針對不同的作用靶點，對乳腺癌治療效果的評估在細胞及分子層面進行了無創(chuàng)顯示，為臨床精準的診斷、治療方案的選擇、輔助藥物的研發(fā)提供了更多的依據。目前尚無一種正電子靶向探針能替代18F-FDG，其對乳腺癌的新輔助化療以及內分泌治療效果評估已經廣泛用于新藥鑒定及認證中，是應用最為廣泛的正電子藥物。然而，18F-FDG也是一種非特異性顯像劑，對于乳腺癌與其他腫瘤的評估無特異性的優(yōu)勢，使得其他靶向顯像劑在乳腺癌的療效評估中開始逐步應用。研究較為廣泛的是ER顯像劑18F-FES，能較為準確地反映治療前及治療中患者體內ER水平，以此預測內分泌治療的效果。與18F-FES類似的還有孕激素與HER2受體顯像劑、18F-FFNP與64Cu-曲妥單抗。盡管這些受體顯像劑對于相應受體陽性患者治療方案的制訂具有較好的指導作用，但是此類顯像劑在體內的代謝特點使其應用受到一定的限制。細胞增殖狀態(tài)與乳腺癌化療及內分泌治療預后有關，18F-FLT顯像較FDG更能早期反映乳腺癌對于治療響應的信息，與FDG相比，18F-FLT炎癥反應不攝取，大大減少了炎癥相關假陽性的發(fā)生。乏氧顯像與氨基酸轉運體用于乳腺癌的療效評估應用處于初期階段，大部分還在臨床前研究，個別臨床研究雖然取得了一定的成效，但仍有較多問題有待解決。

正電子分子靶向藥物經過數十年的發(fā)展已經取得了重大進步，與乳腺超聲及乳腺MRI等常規(guī)治療評估的影像學檢查一起為乳腺癌患者提供更多的信息[37]，為改善乳腺癌患者生存率、提高乳腺癌患者的生存質量做出努力。未來正電子藥物必將進一步提高顯像劑的靶向性，減少非靶組織對于顯像劑的攝取，從而提高靶與非靶比值，提供更高的圖像質量，為臨床無創(chuàng)、實時、準確地預測療效、改善預后提供參考。同時，在分子影像分析探針構建這一領域的大力研發(fā)與應用，不僅為乳腺癌，也將為其他嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤的診斷與治療帶來更多、更有價值的信息，具有更為廣闊的臨床應用前景。

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（本文編輯張春輝）

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.10.020

R737.9；R730.44

國家自然科學基金項目（30970853，81071200）；湖北省自然科學基金杰出青年基金項目（2010CDA094）。

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科湖北武漢430022

蘭曉莉E-mail: hzslxl@163.com

2016-04-20

2016-07-23