許赫雷，吳純啟，董延生，李 曼，謝麗華，王全軍，王茜莎

（1.廣東藥科大學藥科學院，廣東 廣州 510006；2.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，國家北京藥物安全評價研究中心，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850）

·綜 述·

肝癌干細胞自我更新信號轉導及作為潛在治療靶點的研究進展

許赫雷1，吳純啟2，董延生2，李 曼1，謝麗華1，王全軍2，王茜莎1

（1.廣東藥科大學藥科學院，廣東 廣州 510006；2.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，國家北京藥物安全評價研究中心，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京 100850）

肝細胞癌復發(fā)率高、易轉移和化療耐藥等嚴重影響患者生存率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，這很大程度上歸咎于肝癌干細胞（CSC）或腫瘤起始細胞的存在或殘留。本文將重點圍繞肝CSC特點，主要臨床表征，自我更新信號通路Wnt/β聯(lián)蛋白、信號轉導和轉錄激活物3、NANOG、膜聯(lián)蛋白A3/Jun激酶和四跨膜蛋白L6家族成員5/CD44討論，并針對信號通路中潛在靶點的藥物治療進行分析，以期為尋找選擇性靶向肝CSC自我更新信號的藥物提供依據。

肝細胞癌；肝腫瘤；干細胞；信號轉導

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在國內的致死性惡性腫瘤中已居第4位，在2015年大約新增466 100例，死亡約422 100例［1］，HCC表現(xiàn)的主要組織學表型在原發(fā)性肝癌中占70%～85%，5年生存率普遍較低［2］。在傳統(tǒng)肝癌治療過程中，高復發(fā)率以及抗癌藥物的毒副作用使長期治療或預后變得更加不穩(wěn)定，而肝癌細胞的耐藥，復發(fā)和轉移很大程度上歸咎于腫瘤起始細胞（tumorinitiating cells，TIC）或肝癌干細胞（cancer stem cells，CSC），即分化于正常肝干細胞和HCC細胞中具有自我更新的、高致瘤和藥物耐藥細胞亞群的存在或殘留［3］。研究發(fā)現(xiàn)，肝CSC的自我更新機制可能在調控腫瘤細胞的增殖、復發(fā)、轉移和耐藥中發(fā)揮關鍵作用。自我更新是指一個細胞分裂為兩個細胞，其中一個子代細胞仍然保持與親代細胞完全相同的未分化狀態(tài)，而另一個子代細胞則定向分化，而腫瘤干細胞的自我更新是指腫瘤干細胞通過非對稱分裂形成一個與母代腫瘤干細胞完全一樣的腫瘤干細胞的過程，因此，CSC與胚胎和成年干細胞一樣，可基于OCT4，NANOG和Klf-4等轉錄因子［4］在腫瘤內分化成其他類型細胞。最近大量的實驗數(shù)據顯示，Wnt/β聯(lián)蛋白、信號傳導和轉錄激活物3（signal transducers and activators of transcrip?tion 3，STAT3）、NANOG、膜聯(lián)蛋白A3/c-JunN端激酶（annexinA3/c-JunN-terminalkinase，ANXA3/ JNK）、四跨膜蛋白L6家族成員5（chapter four transmembrane 4 L six family member 5，TM4SF5）/ CD44、Sonic Hedgehog、轉化生長因子β（trans?forming growth factors-β，TGF-β）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱作Akt）等信號通路以及標志物CD24，CD44，CD90和CD133等對維持和調控肝CSC自我更新緊密相關［5-6］。如果能闡明肝CSC分子機制則為抑制肝CSC維持自身更新提供了可能，本文將側重信號轉導通路和主要靶標藥物治療進行綜述。

1 肝癌干細胞研究現(xiàn)狀

1.1 肝癌干細胞

自第一次在髓樣白血病中發(fā)現(xiàn)TIC以后，在慢性肝疾病的組織病理和大量的實驗數(shù)據表明肝癌中存在CSC［7］，而DNA甲基化和微環(huán)境改變等在腫瘤轉移過程中也可形成CSC［8］。肝CSC作為癌細胞的一個較小亞群且有高致瘤能力，而與正常組織干細胞一樣具有相似的自我更新和分化信號轉導通路。異質性和高復發(fā)率是HCC的2個主要特點［3］。研究發(fā)現(xiàn)，異質性是腫瘤細胞內分層組織中具有干/祖始細胞特點的細胞亞群即腫瘤干細胞作用的結果［9］。和正常組織肝細胞一樣，肝CSC可能來自成熟干細胞和祖始細胞的分化，致癌基因同樣具有相似的基因調控和發(fā)育途徑，包括自我更新，無限增殖和形成新個體的多能性能力［7］。肝CSC具有自我更新和分層組織的特點在異種移植動物模型的新鮮HCC樣品中得到大量實驗證實［10］。同時，CSC來源于正常干細胞的突變或重編程以及微環(huán)境的誘導，而腫瘤自身的生存不僅需要營養(yǎng)供給，還需要干細胞的分化補充。因此，腫瘤內CSC會不斷補充損傷或凋亡的癌細胞，給腫瘤的復發(fā)和轉移帶來極大隱患。大量研究證實，CSC對HCC的復發(fā)和轉移起著至關重要作用［11］。

1.2 肝癌干細胞的臨床表征

腫瘤的異質性以及微環(huán)境的改變使CSC包含多個表面抗原標志物，如CD24、CD44、CD90、CD133、細胞間黏附分子1和上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）等。肝CSC在臨床試驗研究中一般采用熒光激活細胞分選系統(tǒng)法和磁化細胞分離法，利用癌細胞膜表面這些抗原標志物與特異熒光抗體結合或自身干細胞特有功能分離與鑒別。Ma等［12］從HCC患者組織樣本、其血液循環(huán)的細胞和HCC細胞中用膜表面抗原均可分離獲得肝CSC。大量的實驗證實，其中CD133和CD90為富集肝CSC標志物，而CD133+和CD90+肝CSC與腫瘤免疫逃逸、腫瘤信號轉導、化療耐藥和放療耐受緊密相關。

CD133（AC133）作為CSC表面標志物在很多實體瘤中均有發(fā)現(xiàn)，包括HCC。利用免疫組織化學法和酶聯(lián)免疫吸附實驗，在HCC患者血液和新鮮腫瘤組織中鑒定出較小CD133細胞亞群［13］。在軟瓊脂集落形成實驗中，這一亞群細胞顯示較強的侵襲力，并在免疫缺陷裸鼠實驗中，CD133+細胞比CD133－細胞顯示高的克隆形成能力、高增殖率和高致瘤潛力，且與臨床病理進程的表達相一致。CD133水平的增高也預示著預后高復發(fā)率以及較短的生存預期。因此，靶向CD133蘊含著巨大的臨床價值。

胸腺細胞抗原CD90常作為干細胞的標志物。研究表明，CD90+也作為肝CSC的更特殊表面標志物［13］。之前研究CD90在腫瘤中表達，然而在正常組織中未顯現(xiàn)［12］。最近研究發(fā)現(xiàn)，在31例患者肝癌組織中，CD90的表達不僅與早期復發(fā)轉移相關［14］，且CD90高表達水平與不良預后密切相關［15］，在基因表達和mRNA分析中，與其陰性細胞相比，有明顯凋亡與抗凋亡基因的失衡［16］。另外，CD90+肝CSC在異種成瘤實驗中顯示高致瘤能力，且促使CSC相關干性基因的表達，如Nanog，Oct4和Sox2［15］。研究證實，CD90在腫瘤生長中可增加侵襲表型，與HCC的低分化、復發(fā)和不良預后相一致。

在肝CSC研究中，腫瘤生存微環(huán)境不斷改變，肝CSC膜抗原表型發(fā)生部分變化，若要更精確地鑒別和診斷肝CSC較小群體，需聯(lián)合其他標志物共同標記肝CSC，如CD133/CD24，CD133/CD44和CD133/CD90等以及對異種移植模型樣本表型評價，以便進一步闡明肝CSC的自我更新分子機制，進而有效篩選抗腫瘤藥物，尋找降低或根除肝CSC的方法。

2 肝癌干細胞自我更新調控路徑

肝癌的復發(fā)和轉移與CSC通過維持自身功能的自我更新信號密切相關，理解肝CSC維持自我更新的信號傳導通路，對尋找潛在靶標和治療方法極其重要，目前信號轉導通路主要有Wnt/β聯(lián)蛋白、STAT3，NANOG，ANXA3/JNK和TM4SF5/CD44等。

2.1 Wnt/ β聯(lián)蛋白

Wnt信號在干細胞生物學中對維持自身平衡、組織和器官的修復和再生發(fā)揮著重要作用。經典的Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路在肝CSC的自我更新，分化和化療耐藥中發(fā)揮著重要作用［17］。Wnt信號的異常與肝癌和其他慢性肝病的發(fā)生息息相關［18-19］。HCC中Wnt信號激活造成β聯(lián)蛋白的異常激活，Wnt受體的過表達，β聯(lián)蛋白的激活則加速HCC的惡化［20］。同時，Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路的失調導致其下游Notch上調，進而促進肝CSC腫瘤球的形成和惡化［21］。Wnt/β聯(lián)蛋白在50%HCC的臨床病例中有活化趨勢［21］，并與EpCAM表達水平相一致。因此，Wnt/β聯(lián)蛋白信號可作為治療肝CSC自我更新和腫瘤惡化的重要潛在分子靶點［23］。

在HCC中分離的CSC如CD133+，EpCAM+和CD24+中均檢到Wnt/β聯(lián)蛋白得到優(yōu)先激活，而Wnt/β聯(lián)蛋白的缺失則降低肝CSC的自我更新和致瘤能力［24］。T細胞因子轉錄因子7（transcrip?tion factor-7，TCF-7）具有IncTCF7（IncRNA）基于Wnt信號的調節(jié)通路，通過募集SW/SNF復合體的激活高表達TCF-7，從而促進肝CSC中的致癌基因活化，進而進行自我更新和增殖。提示TCF-7調節(jié)的Wnt信號對肝CSC自我更新和致瘤性有重要作用，當TCF-7缺失時則Wnt下游靶基因會損傷CSC［25］。Kim等［26］也發(fā)現(xiàn)，肝CSC與Wnt/β聯(lián)蛋白信號的激活高度相關，而這種活化與CD133的表達和乙醛脫氫酶致活相一致，但小分子抑制劑CWP232228能有效抑制核內β聯(lián)蛋白與TCF結合進而抑制Wnt/β聯(lián)蛋白信號，降低CD133+/ALDH+肝CSC特點。在人和嚙齒類HCC中，癌胚蛋白RNA結合蛋白片段Y染色體，即Y染色體上RNA結合基元（RNA-binding motif on Y chromosome，RBMY）在降低糖原合酶激酶3β活性時，會導致Wnt/β聯(lián)蛋白信號的異常激活，而RBMY可通過GSK3β的Ser9磷酸化滅活Wnt/β聯(lián)蛋白，從而控制β聯(lián)蛋白對CSC自我更新等特性的促進作用［27］。提示Wnt/β聯(lián)蛋白信號可能成為靶向治療肝癌的重要靶點。

2.2 信號傳導和轉錄激活物3

STAT3蛋白通過生長因子和細胞因子受體的激活與腫瘤的觸發(fā)和增殖密切相關，如HCC的形成、生存、血管形成和增殖等［28］。在HCC中STAT3信號通過微RNA（microRNA-21，MR-21）和多靶點調控癌細胞生長、自我更新、血管生成、免疫抑制和化療耐藥，還促進癌擴散轉移［29-30］。在HCC中50% STAT3被異常激活［31］，而STAT3異常激活也與臨床HCC患者不良預后密切相關。之前研究顯示，STAT3會依賴熒光素酶的激活，并伴隨STAT3信號下游基因如Bcl-3，Mcl1，c-myc轉錄水平的上調。激活的STAT3移入細胞核會與CD133啟動子結合導致組蛋白乙?；虲D133的轉錄［32］。也有報道在人HCC組織中，隨著STAT磷酸化的高表達，可促進CD133的轉錄激活［13］，并在CD133PosHCC中被檢測到［33］。

另外，白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）/ STAT3和IL-6/Jak信號的激活對維持干細胞生存、自我更新和上皮間充質轉化（epithelial-to-mesen?chymal transition，EMT）非常重要［34-35］。在HCC中，IL-6會通過IL-6受體和Janus激酶（JAK）信號激活STAT3而發(fā)揮多種功能，顯示與STAT3的705位酪氨酸和727位絲氨酸的磷酸化的高表達密切相關［36］，而IL-6抑制劑［37］和兩個磷酸化位點的有效抑制［33］均能降低肝CSC的自我更新，有可能作為新的肝癌治療靶點。

CD24+肝CSC顯示，STAT3信號能有效促進HCC的EMT［38］。在臨床樣品中，富含TIC細胞群能通過qPCR和蘇木精-伊紅染色顯示CD24明顯上調，而作為HCC細胞功能性標志的黏蛋白樣表面糖蛋白CD24+通過驅動STAT3調節(jié)NANOG的高表達實現(xiàn)腫瘤自我更新、分化、侵襲和轉移，對患者臨床診斷結果和靶向治療有重要影響［38］。因此，靶向IL-6受體和STAT3信號可能為HCC臨床治療提供新的策略。

2.3 NANOG

NANOG作為不依賴LIF-STAT3途徑維持多能干細胞多向分化潛能的重要因子，其激活物在不同CSC呈過表達，不僅作為CSC生物標志物，并且通過胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）信號通路在維持肝CSC的自我更新中起關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)NANOG與愈后休戚相關［39］。之前有報道，從NANOG陽性細胞（NanogPos）的一個小的亞群中發(fā)現(xiàn)NANOG表達水平與HCC的臨床惡化程度相一致，這不僅是鑒定CSC的一個重要標志物，而且具有自我更新、致瘤、浸潤和轉移的能力以及化療耐藥的特點，如對索菲替尼和順鉑［40］。在NanogPos模型中，組蛋白去乙酰化酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）的敲除能急劇降低腫瘤的發(fā)生和抑制肝CSC的增殖和自我更新，相反則通過組蛋白乙酰化參與肝CSC的自我更新，而臨床HCC樣本中HDAC3的過表達則與病理進程和早期手術切除后復發(fā)概率相一致［41］，因此HDAC3有望成為調控肝CSC新的潛在靶點。

在研究肝的TIC、動物模型和臨床病例中發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因NUMB與p53的結合可作為屏障阻擋CSC特性的失衡，因此在維持干細胞自我更新中發(fā)揮著關鍵作用。然而NUMB的磷酸化通常作為調控癌細胞侵襲和轉移的標志物［42］，因此在不同種屬肝CSC樣本中，NANOG通過不典型蛋白激酶C1（aPKCζ）介導NUMB的磷酸化打亂NUMB-p53結合域的平衡或使p53蛋白水解，進而促進TIC的自我更新［43］。NANOG依賴的IGF2BP3和YAP1的下調可阻斷TGF-β抑癌基因的相關通路，促進TIC的自我更新和增殖。另一條則逃離保護蛋白NUMB和TBC1D15的相互作用使NANOG調節(jié)p53下調，促進TIC的自我更新和增殖［44］。上述提示可靶向NUMB磷酸化間接抑制NANOG通路。

最近研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染的HCC中，ATOH8（atonal homolog 8）可與E-盒元件（CANNTG）內的Nanog和Oct4基因物理性結合從而表達維持ESC多能性和自我更新的轉錄因子［45］。值得注意的是，ATOH8的抑制或缺失可誘導非CSC重編程為CSC，也可誘導CD133-細胞為具有CSC自我更新等特點的CD133+細胞［46］。因此，NANOG通路中調控點的發(fā)現(xiàn)為新的靶向治療方法提供依據。

2.4 膜聯(lián)蛋白A3/JNK

ANXA3的異常表達在多種腫瘤耐藥、EMT和轉移中發(fā)揮重要作用［47］。研究發(fā)現(xiàn)，ANXA3在肝CSC/CIC HCC有過表達趨勢，并有富集肝CD133+細胞特點，且與HCC臨床分期相一致［48］?；颊哐逯蠥NXA3有明顯上調趨勢，潛在增強CSC的自我更新、致瘤、淋巴轉移和耐藥能力，在異種移植模型中也得到證實。JNK通路能調控卵巢CSC的自我更新能力，最近也發(fā)現(xiàn)ANXA3/JNK有調控肝CSC的自我更新，在CD133+肝CSC中，ANXA3能激活JNK通路，同樣增加ANXA3蛋白含量也可激活JNK通路，最終JNK活化能激活肝CSC的自我更新［49］。JNK通路的阻斷則降低ANXA3表達，且在ANXA3缺失時，JNK下游靶蛋白激活蛋白1活性則顯著降低，提示二者存在正反饋環(huán)路系統(tǒng)［50］。因此靶向調節(jié)ANXA3/JNK通路任意環(huán)節(jié)為抑制CD133+肝CSC亞群發(fā)揮關鍵作用。

2.5 TM4SF5/CD44

TM4SF5受體在HCC患者病理檢測中呈高表達，可增強癌細胞遷移、轉移和球形成能力，并與CD44相互作用調節(jié)自我更新，說明與CD133+，CD24-和ALDH的激活相關［46］。與正常肝組織相比，TM4SF5在HCC中呈高表達，明顯促進腫瘤的侵襲、轉移、黏附和復發(fā)［51］。同樣，CD44在預后不良HCC中過表達［52］，若CD44與TM4SF5N-糖基化的胞外域結合，導致EMT，細胞異常多層生長和化療耐藥等［53］，TM4SF5/CD44對自我更新非常必要，如球形生長和癌細胞分化等，從而促進腫瘤的起始和血液中循環(huán)，同時，二者結合可通過原癌基因蛋白酪氨酸激酶Src（c-Src）、STAT3、轉錄因子Twist、Bmi1通路調節(jié)HCC即TM4SF5/CD44/ c-Src/STAT3/Twist1/Bmi1途徑實現(xiàn)自我更新［54］，因此，靶向TM4SF5或TM4SF5與CD44結合、表達和激活的任一環(huán)節(jié)都可抑制TM4SF5/CD44介導的自我更新或TIC的起始或血液中循環(huán)轉移。此外，抗TM4SF5多克隆抗體在體內外實驗中均能抑制HCC的侵襲和轉移，提示TM4SF5可能成為潛在的治療靶點［55］。

3 肝癌干細胞作為潛在治療靶點

多激酶抑制劑索拉非尼（sorafenib）是第一個獲得美國FDA批準和用于治療晚期或無法手術HCC僅有的一線靶向藥物。HCC盡管可進行如切除、肝移植和消融等有效的治療，但預后面臨著復發(fā)和轉移的巨大風險，此時的治療效果微乎其微，因此靶向CSC顯得迫切，目前許多研究找到靶向肝CSC自我更新通路的治療方法。

在信號傳導方面，有研究發(fā)現(xiàn)蔓荊子黃素能通過下調β-聯(lián)蛋白阻斷Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路而抑制CSC的自我更新能力，第一次證明蔓荊子黃素有根除CSC能力，因此Wnt/β聯(lián)蛋白有可能成為蔓荊子黃素治療HCC的潛在靶標［56］。最近發(fā)現(xiàn)，利用STAT3的磷酸化誘導肝CSC自我更新的特點，N-磺?；?氨基聯(lián)苯可靶向STAT3和血管生成，不僅抑制STAT3磷酸化水平，還抑制微管蛋白的聚合［57］。同時，大量實驗數(shù)據證明，抑制STAT3的磷酸化能抑制腫瘤的生長，并增加化療藥物對HCC的敏感性［58］。在篩選藥物時發(fā)現(xiàn)，用于杜爾雷斯綜合征和精神分裂失常的藥物匹莫齊特（哌咪清，pimo?zide）能抑制STAT3依賴熒光素酶或IL-6誘導磷酸化的激活，為老藥新用進一步提供佐證，同時發(fā)現(xiàn)在HCC中還能逆轉因IL-6增加導致STAT3激活引起的CSC自我更新和轉移［34］。

對于NAONG的高表達，鬼臼苦素（picropodo?phyllin，PPP）和AEW541能有效抑制IGF-1刺激引起IGF-1R的表達，而NANOG可調節(jié)IGF-1R，而被PPP抑制的IGF-1R也能調節(jié)NANOG，同時IGF-1R調節(jié)信號通路的抑制能顯著的抑制NAONG的表達和自我更新，提示出一種新的靶向HCC的CSC治療方法［45］。HDAC3通過組蛋白乙?；瘏⑴c肝CSC的自我更新，而HDAC抑制劑能抑制NanogPos中肝CSC的增殖和自我更新呈劑量和時間依賴性，還可增加肝CSC對索拉非尼的敏感性［51］，同樣，ATOH8可顯著減少CD133細胞數(shù)量，抑制非CSC向CSC的轉化，也可與5-氟尿嘧啶、順鉑（順氯氨鉑）或聯(lián)合應用以增加HCC細胞的敏感性，也為臨床治療HCC提供一個新的化療方案。

在其他方面，抗ANXA3的單抗不僅在體內和HCC異種移植模型中能顯著抑制腫瘤的生長和CSC的自我更新，而且肝CSC的體積也隨CD133，CD24和EpCAM的下調而衰縮，并導致JNK通路的抑制，同時與順鉑聯(lián)合應用對HCC抑制將發(fā)揮協(xié)同作用［50］。而C8orf4基因在肝CSC中弱表達，NOTCH2信號卻在肝CSC中被高度致活，NOTCH2的活化水平與HCC患者的臨床病理分期以及預后相一致。然而C8orf4可通過對NOTCH2的抑制實現(xiàn)肝CSC自我更新的負向調節(jié)［59］。對C8orf4和NOTCH2信號檢測可提高臨床早期發(fā)現(xiàn)和HCC患者預后的監(jiān)測。因此，ANXA3可作為HCC診斷的一個新的生物標志物，與此同時，它也將作為比較有潛力的治療靶點，通過抑制癌細胞分化所供應細胞亞群CSC的補給，以及與化療藥物的聯(lián)合應用為根除腫瘤細胞內細胞亞群提供了可能。

4 展望

HCC早期切除和肝移植預后的復發(fā)、轉移和化療耐藥，包括晚期肝癌缺乏有效治療仍然是臨床的一大難題，而這很大程度歸咎于肝CSC的存在，因此闡明肝CSC維持自我更新的信號傳導通路對掌握其生物特性非常重要。根據大量研究資料共同表明，靶向惡性腫瘤的CSC將是非常有發(fā)展?jié)摿Φ闹委煵呗裕寻袠宿D向具有干細胞自我更新特性的癌細胞亞群，將為肝癌及其他腫瘤的成功治療提供有力指向［60］。

目前不斷發(fā)現(xiàn)的肝CSC自我更新的信號轉導通路，如Wnt/β聯(lián)蛋白，STAT3，NANOG，Sonic Hedgehog，TGF-β，AKT和NOTCH等，雖篩選到了針對肝CSC的分子靶標，但面對HCC浩瀚的分子生物學特性以及與整個機體調節(jié)系統(tǒng)的盤根錯節(jié)，顯然目前對HCC中CSC的研究只不過是冰山一角。因此，更好地發(fā)現(xiàn)調控肝CSC自我更新的關鍵部分和分子機制對控制或根除癌癥將是革命性的進步。同時，需要對目前關于肝CSC自我更新分子機制的研究成果進行整合，如STAT3的激活會通過上調NANOG表達增強CD24+肝CSC的自我更新［38］，并探索建立集各條自我更新通路相互交織中的成熟的數(shù)學模型，以期篩選出具有對肝CSC敏感和耐受性好的潛在靶向藥物。

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Progress in self-renewal signal pathways of liver cancer stem cells and potential targets for therapy

XU He-lei1，WU Chun-qi2，DONG Yan-sheng2，LI Man1，XIE Li-hua1，WANG Quan-jun2，WANG Xi-sha1
（1.School of Pharmacy，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures，National Beijing Center for Drug Safety Evaluation and Research，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

There is emerging evidence from clinical studies that the existence of liver cancer stem cells（CSCs）or tumor initiating cells is responsible for the high recurrence rates of tumor，generation of metastasis，and resistance to therapeutic regimens after therapy.Here，the characteristics of liver CSCs，clinical manifestation，molecular signaling Wnt/β-catenin，signal transducers and activators of transcription 3，NANOG，annexin A3/c-Jun N-terminal kinase，and chapter four-transmembrane 4 L six family member 5/CD44in liver CSC self-renewal were briefly reviewed.In addition，potential targets for drug therapy were analyzed，providing some reference for drug discovery that selectively target liver CSC self-renewal signals.

hepatocellular carcinoma；liver neoplasms；stem cells；signal transduction

s：WANG Quan-jun，Tel：（010）66931631，E-mail：wangquanjunbeijing@163.com；WANG Xi-sha，Tel：（010）66931631，E-mail：serann1122@gmail.com

R963

A

1000-3002-（2016）09-0967-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.09.010

Foundation item：The project supported by National Science and Technology Major Project of China（2013ZX09302303）；National Science and Technology Major Project of China（2012ZX09301-001-008）；and Programs of Beijing Municipal Science＆Technology Commission（Z131100006513010）

2016-03-30 接受日期：2016-08-16）

（本文編輯：喬 虹）

國家科技重大專項（2013ZX09302303）；國家科技重大專項（2012ZX09301-001-008）；北京市科委基金項目（Z131100006513010）

許赫雷，男，碩士研究生，主要從事藥物毒理學研究。

王全軍，E-mail：wangquanjunbeijing@163.com，Tel：（010）66931631；王茜莎，E-mail：serann1122@gmail.com，Tel：（010）66931631