張 靜，張文超，錢子君，高蓓莉，項(xiàng) 軼上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院呼吸科，上海 200020

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血管正?；岣吣[瘤治療療效

張 靜，張文超，錢子君，高蓓莉，項(xiàng) 軼
上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院呼吸科，上海 200020

［摘要］抗血管生成治療作為腫瘤靶向治療方式已得到臨床廣泛應(yīng)用?？寡苌芍委熣T導(dǎo)的血管正?；?yīng)機(jī)制，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)和功能異常的新生血管，改善腫瘤微環(huán)境的組織間隙高壓、低氧和酸中毒，提高放化療及免疫治療的療效。

［關(guān)鍵詞］抗血管生成治療；血管正?；惶岣?；腫瘤治療

Correspondence to: XIANG Yi E-mail: xiangyiht@163.com

實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴新血管的形成。和正常血管不同，腫瘤新生血管表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能上的異常，形成以組織間隙高壓、低氧和酸中毒為特征的腫瘤微環(huán)境，從而影響放化療及免疫治療的療效?？寡苌芍委煈?yīng)用于臨床已有10余年。大量的研究結(jié)果顯示，血管生成抑制劑可使腫瘤現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)退化、抑制新血管生成，其中最重要的機(jī)制之一是誘導(dǎo)血管正?；?］。本文我們將回顧復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)對(duì)抗血管生成治療誘導(dǎo)腫瘤血管正?；M(jìn)而提高腫瘤治療進(jìn)行綜述。

1 異常的新生血管影響腫瘤治療療效

實(shí)體腫瘤通過新生血管為其生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)和途徑。腫瘤新生血管迂曲、易滲漏，血管間交錯(cuò)隨機(jī)連接，周細(xì)胞連接松散或缺失，基底膜厚度不一。結(jié)構(gòu)和功能的異常導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部血流灌注不均衡。低灌注區(qū)血容量不足，不能獲得足夠的氧，局部產(chǎn)生的酸性代謝產(chǎn)物無法及時(shí)清除，而產(chǎn)生低氧和細(xì)胞外酸中毒。新生血管易滲漏引起組織間隙壓（interstitial fluid pressure，IFP)升高，最終形成以IFP升高、低氧和酸中毒為特征的腫瘤微環(huán)境［2］。

放化療抵抗是腫瘤治療失敗的最主要原因，其中腫瘤微環(huán)境的異常與放化療抵抗密切相關(guān)［3］。首先，腫瘤內(nèi)部低氧是腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療藥物產(chǎn)生抵抗的首要誘因［4］。低氧時(shí)，腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的低氧誘導(dǎo)因子-1a等不能正常降解而作為轉(zhuǎn)錄基因，上調(diào)與細(xì)胞生長、血管生成相關(guān)基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞侵襲性更強(qiáng)，產(chǎn)生化療抵抗。其次，放療依賴腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生的氧自由基對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，而低氧可減少氧自由基的產(chǎn)生從而影響放療療效［5-6］。再者，腫瘤內(nèi)部灌注的不均衡阻礙了隨血液輸送的藥物及免疫效應(yīng)細(xì)胞抵達(dá)低灌注區(qū)。

2 抗血管生成治療誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?/h2>

2.1 抗血管生成治療的提出

鑒于新血管生成是促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性事件。隨著血管內(nèi)皮抑素的發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)olkman［7］正式提出抗血管生成治療并推廣。迄今，已有數(shù)十種血管生成抑制劑獲得美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)可并得到臨床應(yīng)用。根據(jù)血管生成抑制劑作用于腫瘤血管生成階段的不同，可分為直接血管抑制劑及間接血管抑制劑。所謂直接血管抑制劑是通過直接抑制促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）起作用。而間接血管抑制劑則通過作用于促血管生成因子上游的原癌基因，調(diào)控促血管生成因子的水平而抑制血管生成。臨床上常用的直接血管抑制劑有貝伐珠單抗和恩度。間接血管抑制劑有易瑞沙、特羅凱、索拉非尼、帕唑帕尼和AZD9291，主要通過抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶活化而抑制血管生成［1］。

貝伐珠單抗是首個(gè)在國內(nèi)得到廣泛應(yīng)用的血管生成抑制劑。腫瘤微環(huán)境分泌大量促血管生成因子，其中，VEGF起著重要作用。貝伐珠單抗通過拮抗VEGF與其受體結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成。有臨床試驗(yàn)表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療安全性良好，國內(nèi)現(xiàn)已獲批用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌［8-9］。

2.2 血管正?；捌浞肿訖C(jī)制

抗血管生成治療最初基于的原理是使腫瘤現(xiàn)有血管系統(tǒng)退化、抑制新血管形成。早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)良好地驗(yàn)證了這一原理。研究人員在接受抗血管生成抑制劑治療的荷瘤小鼠中發(fā)現(xiàn)血管密度的減少及對(duì)腫瘤生長的抑制。然而，貝伐珠單抗單藥應(yīng)用的臨床試驗(yàn)并未明顯提高患者的生存期且藥物有效性一般。但將貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用卻取得了良好的治療效果，病人的無疾病進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS)及總生存期（overall survival，OS)均明顯提高?；熕幬镆揽垦鬏斔偷侥[瘤內(nèi)部，抗血管生成抑制劑與化療藥物聯(lián)合，改善了化療藥物灌注狀況，這說明抗血管生成抑制劑對(duì)腫瘤血管可能存在其他的調(diào)控機(jī)制。2001年Jain［10］提出合理地使用血管生成抑制劑可誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)和功能異常的腫瘤血管正?；?，使化療藥物和氧更有效地運(yùn)輸?shù)侥[瘤內(nèi)部，從而提高放療及化療敏感性。他在大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用血管生成抑制劑驗(yàn)證了血管正?；@一設(shè)想。為了排除動(dòng)物模型和人體的差異性，有研究人員在貝伐珠單抗治療的臨床腎癌患者中也證實(shí)拮抗VEGF可誘導(dǎo)血管正?；?］。自Jain提出血管正?；募僭O(shè)以來，已有100多項(xiàng)研究使用直接或間接的血管生成抑制劑，在不同類型的腫瘤中證明了血管正?；@一設(shè)想［11-12］。

目前調(diào)控腫瘤血管正?；姆肿雍图?xì)胞機(jī)制尚未明了，現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤病理性血管形成是促血管生成因子和抑血管生成因子失平衡的過程，糾正這一平衡失調(diào)可能達(dá)到血管正?；哪康摹Ｒ呀?jīng)得到證實(shí)的血管正?；瘷C(jī)制之一是阻斷VEGF信號(hào)通路，通過抑制VEGF可以暫時(shí)性地恢復(fù)促血管和抑血管信號(hào)通路的平衡。隨著對(duì)血管正?；瘷C(jī)制研究的開展，越來越多的血管因子和基因被證實(shí)在腫瘤異常血管的發(fā)生及血管正?；^程中起關(guān)鍵作用。最新研究顯示，血管緊張素-1(angiotensin-1，Ang-1)和血管緊張素-2(angiotensin-2，Ang-2)與血管穩(wěn)定性有關(guān)，過表達(dá)Ang-1可以增加血管的穩(wěn)定性，抑制Ang-2可以改善血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，從而誘導(dǎo)腫瘤血管正常化［13］。另外，R-Ras作為Ras家族中一種小分子的GTP酶，與血管的完整性及功能密切相關(guān)。在小鼠中敲除R-Ras可以嚴(yán)重影響腫瘤血管成熟，而過表達(dá)R-Ras不僅可以改善血管結(jié)構(gòu)及血液灌注，還可通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接與周細(xì)胞覆蓋率來阻斷血漿滲漏。這些基因的發(fā)現(xiàn)為更深入地了解血管正?；^程及腫瘤治療提供了重要參考［14］。

3 血管正?；膽?yīng)用及前景

3.1 血管正常化提高腫瘤治療療效

正?；哪[瘤血管表現(xiàn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密，周細(xì)胞覆蓋率增加，滲漏減少，血管分支減少，基底膜相對(duì)正常。腫瘤血管正?；部梢允鼓[瘤微環(huán)境正常化。首先，功能同質(zhì)性的血管密度的增加以及血管更有序地排列可以減少腫瘤內(nèi)不同區(qū)域血流的異質(zhì)性。再者，鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞連接和有周細(xì)胞覆蓋的血管比例的增加以及周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間更緊密地連接可以減少血管滲透性，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)IFP的降低［15］。傳統(tǒng)腫瘤治療的療效依賴于腫瘤微環(huán)境。血管生成抑制劑可通過誘導(dǎo)血管正?；纳颇[瘤微環(huán)境從而增加滲透到腫瘤的藥物量并提高腫瘤組織含氧量，提高化療或放療療效。由于腫瘤侵襲性強(qiáng)且腫瘤細(xì)胞對(duì)單一治療容易產(chǎn)生耐藥，聯(lián)合治療已成為遏制腫瘤的必然趨勢(shì)。眾多的臨床試驗(yàn)顯示，抗血管生成治療與化療和(或)放療相結(jié)合，可以顯著提高抗腫瘤治療療效［16-18］；而且最新的研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療聯(lián)合化療可改善卵巢癌患者的PFS及轉(zhuǎn)移性晚期子宮頸癌患者的OS［19-20］。

免疫治療是目前腫瘤治療的新熱點(diǎn)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI)在誘導(dǎo)血管正常化的同時(shí)，還可提高免疫細(xì)胞的浸潤，減少抑制性T細(xì)胞及骨髓來源的抑制細(xì)胞［21］。Rolny等［22］研究發(fā)現(xiàn)，富組氨酸糖蛋白（histidinerich glycoprotein，HRG)可以誘導(dǎo)血管正?；⑼ㄟ^腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化提高抗腫瘤免疫功能。HRG可以誘導(dǎo)周細(xì)胞覆蓋率的增加，內(nèi)皮細(xì)胞間的連接屏障更加緊密，從而促進(jìn)血管正?；⒏纳颇[瘤組織灌注及含氧量。和血管正?；淖兿喾氖牵篐RG的過表達(dá)不僅增加了抗原遞呈樹突狀細(xì)胞，細(xì)胞毒性的NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的腫瘤浸潤，也增強(qiáng)抗原遞呈和腫瘤細(xì)胞溶菌作用，從而抑制腫瘤的生長［22-23］。諸多的試驗(yàn)反復(fù)證實(shí)了血管生成抑制劑在誘導(dǎo)血管正?；耐瑫r(shí)可以調(diào)節(jié)患者的抗腫瘤免疫功能［24-26］，因此有理由相信血管生成抑制劑誘導(dǎo)的血管正常化聯(lián)合免疫療法可能會(huì)為未來腫瘤治療開拓新途徑。

某些良性病變也伴有血管結(jié)構(gòu)或功能的異常，且通過使用血管生成抑制劑誘導(dǎo)血管正?；苓_(dá)到治療目的，如在銀屑病的動(dòng)物模型上通過抑制VEGF可以減少血管迂曲。另外，通過阻斷胎盤生長因子可以減少激光損傷誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管的密度和通透性，使其結(jié)構(gòu)重塑［27］。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種可用于治療濕性老年性視網(wǎng)膜黃斑性病變的血管生成抑制劑。

3.2 多靶點(diǎn)血管生成抑制劑成為趨勢(shì)

腫瘤中促血管生成因子的產(chǎn)生可能受癌基因、低氧、代謝和炎性反應(yīng)通路共同驅(qū)動(dòng)，針對(duì)單一靶點(diǎn)的治療不足以完全抑制新血管的生成，而且長期應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致耐藥及代償機(jī)制的出現(xiàn)。例如近期一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者抗VEGF治療后出現(xiàn)高水平的Ang-2。于是研究人員在U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過表達(dá)Ang-2，結(jié)果顯示，Ang-2可引起異常血管密度增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋減少，與抗VEGF結(jié)合時(shí)，過表達(dá)Ang-2可以阻斷抗VEGF治療引起的血管正?；?yīng)。而在移植瘤模型中同時(shí)阻斷Ang-2和VEGF可加強(qiáng)血管正?；?yīng)［28-29］。

一項(xiàng)涵蓋20個(gè)Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，多靶點(diǎn)抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑（multi-targeted antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors，MATKIs)治療晚期非小細(xì)胞肺癌對(duì)于以往接受過化療的患者，MATKIs聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組的客觀緩解率顯著優(yōu)于對(duì)照組(無MATKI)并延長了患者的PFS［30］?，F(xiàn)階段臨床上應(yīng)用較多的血管生成抑制劑多針對(duì)單一靶點(diǎn)，未來多靶點(diǎn)的血管生成抑制劑將成為研發(fā)趨勢(shì)。

3.3 應(yīng)用的局限性

抗血管生成治療是腫瘤治療的重要手段，血管正常化也逐漸成為研究熱點(diǎn)。雖然抗血管生成治療在基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)越性，但其臨床應(yīng)用卻存在一定限制。

首先，抗血管生成治療對(duì)腫瘤的作用備受爭議。少數(shù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤可以適應(yīng)抗血管生成療法并產(chǎn)生耐受，停藥后可引起反彈而使腫瘤變得更有侵襲性。耐藥是目前抗血管治療發(fā)展受限的主要原因，可能是腫瘤血管減少后，激活了血管旁路途徑如HIF通路，補(bǔ)充了血管生成的能力，形成了新的失平衡狀態(tài)，因此抗血管治療的同時(shí)也應(yīng)關(guān)注如何抑制血管旁路［31］。

其次，不少學(xué)者提出血管正?；嬖谝欢ǖ臅r(shí)間窗。在這個(gè)時(shí)間窗內(nèi)，血管達(dá)到最佳的“正常化”狀態(tài)，腫瘤組織的含氧量和化療藥物的輸送最大化地提高，腫瘤細(xì)胞更易受到化療藥物的攻擊，對(duì)放療也更加敏感［10］。但支持血管正常化存在時(shí)間窗的證據(jù)甚少，是否存在血管正?；瘯r(shí)間窗尚待確定。不同的抗血管藥物誘導(dǎo)同一或不同的實(shí)體腫瘤血管正?；瘯r(shí)間是否一致，掌握這一時(shí)間窗有利于腫瘤的個(gè)體化治療及臨床醫(yī)師制定出最優(yōu)化的聯(lián)合治療方案。

再者，由于無法在治療過程中及時(shí)獲得患者腫瘤組織活檢以掌握血管正常化程度，在血管正常化應(yīng)用于臨床前，需要找到更精密的影像學(xué)及循環(huán)依據(jù)來實(shí)時(shí)了解治療過程中血管正?；某潭?，過度使用血管生成抑制劑不僅會(huì)加速耐藥的出現(xiàn)，而且可能會(huì)增加出血、高血壓等風(fēng)險(xiǎn)，因此如何合理有效地達(dá)到血管正?；难芯咳孕璐笠?guī)模開展。

［參 考 文 獻(xiàn)］

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Tumor vascular normalization improves cancer treatment efficacy

ZHANG Jing， ZHANG Wenchao，QIAN Zijun， GAO Beili， XIANG Yi （Department of Pulmonary Medicine， Rui Jin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200020， China）

［Key words］Anti-angiogenesis therapy； Vascular normalization； Improvement； Cancer treatment

［Abstract］Therapeutic strategies targeting tumor angiogenesis have been approved for cancer therapy.Vasculature normalization induced by anti-angiogenic drugs can restore abnormal tumor vessels， and improve the tumor microenvironment characterized by hypoxia， extracellular acidosis， and high interstitial fluid pressure， improve the cancer treatment results by chemoradiotherapy and immunotherapy.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.02.012

中圖分類號(hào)：R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639(2016)02-0188-05

通信作者：項(xiàng)軼 E-mail：xiangyiht@163.com

收稿日期：（2015-08-04 修回日期：2015-12-29）